急性白血病的诊断分型形态班

急性白血病的诊断分型形态班白血病(Leukemia)：是造血干细胞克隆性疾病，是一组高度异质性的恶性血液病，其特点是白血病细胞异常增生、分化成熟障碍，并伴有凋亡减少。白血病的定义

是一组造血干细胞的恶性克隆性疾病正常造血功能受到抑制增殖失调,分化阻滞在不同的发育阶段在造血组织中大量增生,并浸润其他器官和组织白血病按细胞成熟程度及类型分类(主要类型)急性淋巴细胞白血病

（acutelymphoblasticleukemia，ALL）

急性髓系白血病

（acutemyelogenous/myelocyticleukemia，AML）急性非淋巴细胞白血病

（acutenonlymphoblasticleukemia,ANLL)慢性粒细胞白血病

（chronicmyeloidleukemia，CML）慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphoblaticleukemia，CLL）我国各类白血病的发病率为2.76/10万人。急性淋巴细胞白血病(ALL)为0.69/10万慢性淋巴细胞白血病(CLL)为0.05/10万急性髓系白血病(AML)为1.85/10万慢性粒细胞白血病(CML)为0.36/10万少见类型急性白血病系列不清的急性白血病肥大细胞白血病(MCL)……白血病(尤其是急性白血病)的诊断是以临床为前提，形态学为基础，结合免疫学、细胞遗传学和分子学检查(MICM)的综合性分型诊断方法。诊断命名主要包括FAB和WHO分型。1.临床特点2.形态学诊断：

(1)血象—“白血性白血病”、“非白血性白血病”

(2)骨髓象—是诊断的主要依据；

(3)细胞化学染色；(4)超微结构3.免疫学检查4.遗传学及分子学检查ArberDA.Blood.2016;19MAY;127(20):2391-405The2016revisiontotheWorldHealthOrganizationclassificationofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia(prepublishedonlineApril11,2016)第一部分髓系肿瘤和急性白血病的诊断分型WHO2016

背景2008年出版的4th蓝皮书已过去8年，相关领域进展较大。部分肿瘤4th的蓝皮书还没有出版，无法出版正式的5th蓝皮书。本次WHO分类依然遵循三个原则：(1)充分考虑疾病诊断所需的多种信息：临床特征、形态学、免疫表型、遗传学资料等。

(2)诊断分型必需由尽可能多的专家达成共识。

(3)尽管病理学家在分类产生的过程中负首要责任(主导)，但是为保证该分类在临床实践和科研活动中的实用性、接受度，临床医生、遗传学家的加入至关重要。Myeloproliferativeneoplasms(MPN)MastocytosisMyeloid/lymphoidneoplasmswitheosinophiliaandrearrangementofPDGFRA,PDGFRB,orFGFR1,orwithPCM1-JAK2Myelodysplastic/myeloproliferativeneoplasms(MDS/MPN)Myelodysplasticsyndromes(MDS)MyeloidneoplasmswithgermlinepredispositionAcutemyeloidleukemia(AML)andrelatedneoplasmsBlasticplasmacytoiddendriticcellneoplasmAcuteleukemiasofambiguouslineageB-lymphoblasticleukemia/lymphomaT-lymphoblasticleukemia/lymphomaProvisionalentity:

Naturalkiller(NK)celllymphoblasticleukemia/lymphomaMyeloidneoplasmsandacuteleukemia—2016一.ClassificationofMyeloidNeoplasmswithGermlinePredisposition尽管绝大多数MDS或急性白血病患者是散发性疾病(sporadicdiseases)，但的确有部分患者与种系突变(germlinemutations)相关，是家族性的。2016版WHO分类的一个主要改变就是增加了具有遗传易感性的髓系肿瘤部分，包括有遗传易感性突变背景的MDS、MDS/MPN和急性白血病。诊断时应考虑到特殊的遗传缺陷或易感综合征。种(胚)系遗传学异常不禁局限于MDS或急性白血病患者本身，必要时应对家族成员进行这些异常的筛查。Myeloidneoplasmswithgermlinepredispositionwithoutapre-existingdisorderororgandysfunctionAMLwithgermlineCEBPAmutationMyeloidneoplasmswithgermlineDDX41mutation*Myeloidneoplasmswithgermlinepredispositionandpre-existingplateletdisordersMyeloidneoplasmswithgermlineRUNX1mutation*MyeloidneoplasmswithgermlineANKRD26mutation*MyeloidneoplasmswithgermlineETV6mutation*MyeloidneoplasmswithgermlinepredispositionandotherorgandysfunctionMyeloidneoplasmswithgermlineGATA2mutationMyeloidneoplasmsassociatedwithBMbonemarrowfailuresyndromesMyeloidneoplasmsassociatedwithtelomerebiologydisordersJuvenilemyelomonocyticleukemiaassociatedwithneurofibromatosis,NoonansyndromeorNoonansyndrome-likedisordersMyeloidneoplasmsassociatedwithDownsyndrome*Familialclusteringofmyelodysplasticsyndromes(MDSs)andacutemyeloidleukemia(AML)canbecausedbyinheritedfactors.Onefamilieswith2ormorebiologicalrelativeswithMDS/AML.ForpatientspresentingwithanapparentprimaryMDSatanagesignificantlyoutsidetheexpectedagerange—looselydefinedasyoungerthan50years—itisprudenttoscrutinizethehistoryforsignssuggestiveofanunderlyingpredispositionsyndromeWhen,Why,andHowtoSuspectandEvaluateforanMDS/AMLPredispositionSyndrome?Genomicanalysisofgermlineandsomaticvariantsinfamilialmyelodysplasia/acutemyeloidleukemiaChurpekJE.Blood.2015;126(22):2484-249059individualsfrom17familieswith2ormorebiologicalrelativeswithMDS/AMLforvariantsin12geneswithestablishedrolesinpredispositiontoMDS/AML,andidentifiedapathogenicgermlinevariantin5families(29%).SomaticvariantsinfamilialMDS/AMLvsdenovoAML.二.急性髓系白血病的诊断分型急性髓系白血病的诊断分型

FAB分型WHO分型

1976年1985年1985年2001版(原始细胞20%)

M1-6

M7M02008版

2016版

幼稚细胞比例30%遗传学特征

(一)骨髓形态学分类(FAB)

原、幼红细胞≥50%ANC原、幼红细胞<50%ANC原始细胞≥30%原始细胞<30%原始细胞<30%原始细胞≥30%NECNECNECAML-M6MDSAML,M0–M5,M7

急性髓系白血病诊断步骤NEC(非红系)计数是指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有有核红细胞的骨髓有核细胞计数。ANC-全部有核细胞(二)AML的WHO2001分型2001年3月里昂会议上，国际血液学及血液病理学专家推出一个造血和淋巴组织肿瘤WHO新分型方案，该分型将FAB分型与MICM分型技术结合。

WHO2001分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞下限从30%降为20%；当证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞<20%，也应诊断为AML。I.AML伴有重现性细胞遗传学异常

AML伴有t(8;21)(q22;q22).AML1(CBFα)/ETO

APL[AML伴有t(15;17)(q22;q11-12)及其变体.PML/RARα]AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞[inv(16)(p13;q22)或

t(16;16)(p13;q11).CBFβ/MYH11X]AML伴有11q23(MLL)异常II.AML伴有多系增生异常此前有MDS

此前无MDSIII.AML和MDS，治疗相关性烷化剂相关性表鬼臼脂素相关性（有些可能是淋巴细胞性）其他IV.AML不另做分类（沿用FAB标准）

M0M1M2M4M5M6M7

急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化V.系列不清的急性白血病(三)2008WHO关于AML和相关的前体肿瘤分类伴重现性细胞遗传学异常的AMLAML伴t(8;21)(q22;q22);RNUX1-RNUX1T1AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11

APL伴t(15;17)(q22;q12)；PML-RARAAML伴t(9;11)(p22;q23)；MLLT3-MLLAML伴t(6;9)(p23;q34)；DEK-NUP214AML伴inv(3)(q21q26.2)或t(3;3)(q21;q26.2)；RPN1-EVI1AML(原始巨核细胞)伴t(1;22)(p13;q13)；RBM15-MKL1AML伴NPM1突变(建议分类)AML伴CEBPA突变(建议分类)伴骨髓增生异常改变的AML治疗相关性髓系肿瘤AML，不另做分类型(NOS，或非特指型。沿用FAB标准)AML微分化型

AML不成熟型

AML成熟型急性粒单核细胞白血病急性原始单核细胞和单核细胞白血病急性红白血病纯红血病(M6b)红白血病(红系/髓系)

急性原始巨核细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴骨髓纤维化急性红白血病根据有无原始细胞显著增多而分为M6a(红白血病，即FAB分型中的M6)和M6b(纯红血病)两类。

M6a骨髓中有核红细胞比例≥50%，且原始细胞(原粒/单核)≥20%(NEC)；

M6b为有核红细胞恶性增殖性疾病，红系比例80%(形态像未分化的细胞或原红细胞)，且无原始粒细胞显著增多。AML-M7：要求骨髓原始细胞20%，其中50%的原始细胞为巨核系。髓系肉瘤Down综合征相关的髓系增殖性疾病一过性髓系造血异常

Down综合征相关的髓系白血病原始浆细胞样树突细胞肿瘤

系列不清的急性白血病单独分类，没有归入AML。AML，不另做分类型(NOS，或非特指型)AML微分化型-M0（占AML的不到5%）白血病细胞形态上难以确认为AML或ALL，POX、SBB和CE染色阴性(原始细胞阳性率<3%)，AE和NBE染色阴性或弱阴性，与单核细胞不同。电镜下可见原始细胞胞浆内的小颗粒、内质网内胞浆、高尔基体或核膜上MPO染色阳性。免疫表型：多数表达CD13、CD34、CD38、CD117和HLA-DR，不表达粒-单核细胞成熟相关抗原CD11b、CD14、CD15、CD64和CD65。60%的患者CD33阳性。B和T细胞特异标志cCD22、cCD79a、cCD3均阴性。AML不成熟型-M1：约占AML的5-10%。

骨髓原始细胞显著增多(≥90%，NEC)，MPO或SBB阳性率≥3%，胞浆内可有细小颗粒或Auer小体。主要跟ALL鉴别，尤其是当无颗粒和MPO阳性率低时。

免疫表型：至少表达一种粒系相关抗原CD13、CD33、CD117。约70%的患者表达CD34和HLA-DR。通常不表达粒细胞成熟标志CD15和CD65，及单核细胞成熟标志CD14和CD64。部分病例CD11b阳性。B和T细胞特异标志cCD22、cCD79a、cCD3均阴性。CD7阳性者约为30%，CD2、CD4和CD19阳性者在10-20%之间。

AML成熟型-M2：约占AML的10%。骨髓(或外周血)原始细胞≥20%，早幼粒以下阶段粒细胞≥10%，常可见不同程度增生异常；单核细胞＜20%。原始细胞可有或无嗜天青颗粒，Auer小体易见。不成熟嗜酸粒细胞常增多，但形态和细胞化学染色有异于inv(16)-AML。有时也可见嗜碱粒细胞、肥大细胞增多。原始细胞比例较低时应注意与MDS-RAEB鉴别，比例较高时应与M1(急性粒细胞白血病不成熟型)鉴别，伴单核细胞增多时应与急性粒-单核细胞白血病鉴别。急性粒单核细胞白血病-M4：约占AML的5-10%。

骨髓中原始细胞比例≥20%；原始、幼稚粒细胞和单核细胞增生，粒系和单核系细胞比例均≥20%(包括各阶段细胞)，有别于AML不成熟型和成熟型。外周血WBC可增高，可有单核细胞增多(常≥5×109/L)。细胞化学染色时原始细胞MPO≥3%；单核细胞的AE染色一般阳性，部分患者可弱阳性或阴性；形态似单核细胞而AE染色阴性不能除外诊断；AE和CE双染色时可见双阳性细胞。急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病—M5a和M5b

约占AML的不到5%。

基本要求是骨髓中原始、幼稚、成熟单核细胞之和80%，粒系比例低于20%。M5a以原始单核细胞为主(≥80%)；M5b中则以幼稚单核细胞为主。绝大多数患者的原始和幼稚单核细胞AE染色强阳性。但近10-20%的M5a患者AE染色阴性或弱阳性，需靠免疫表型加以确定。MPO染色在原始单核细胞为阴性，在幼稚单核细胞一般为弥散的阳性。

急性红白血病(红系/粒-单核系和纯红系白血病)-M6

约占AML的不到5%。根据有无原始细胞显著增多而分为M6a(红白血病，即FAB分型中的M6)和M6b(纯红血病)两类。

M6a骨髓中有核红细胞比例≥50%，且原始细胞(原粒/单核)≥20%(NEC)；

M6b为有核红细胞恶性增殖性疾病，红系比例80%，且无原始粒细胞显著增多。

M6a主要见于成人；M6b极罕见，可见于任何年龄阶段。AML-M6bAML-M6a急性巨核细胞白血病-M7

要求骨髓原始细胞20%，其中50%的原始细胞为巨核系。约占AML的3-5%。原始巨核细胞胞体积较大，核圆或稍不规则，呈锯齿状，染色质细网状，有1-3个核仁；胞浆嗜碱性，常无颗粒，可有明显空泡或假伪足；一些患者以小原始细胞为主，核浆比高，类似于淋巴；同一患者中可见大、小原始细胞。原始细胞偶呈小簇分布。外周血中可见小巨核细胞、原始巨核细胞碎片及发育异常的大血小板和少颗粒中性粒细胞。小巨核细胞有1-2个圆型核，染色质较致密，胞浆成熟，不属原始细胞。

某些患者因广泛骨髓纤维化而“干抽”，这时应通过骨髓病理切片来计数原始细胞百分数。骨髓纤维化是本型患者的特点之一，但并不见于所有患者。原始巨核细胞SBB或POX染色阴性，PAS、ACP和AE可为阳性；电镜显示核膜和内质网的PPO(血小板过氧化物酶)阳性，但MPO仍为阴性。

免疫表型：原始巨核细胞特异性表达CD41(血小板糖蛋白IIb/IIIa，GPIIb/IIIa)和/或CD61(GPIIIa)。与膜表面的相比，流式细胞仪检测胞浆CD41和CD61更敏感、特异。较成熟标记CD42(GPIb)的阳性率低。CD13和CD33可阳性，但CD34、CD45和HLA-DR常阴性(尤其是儿童患者)。CD36阳性，具有特征性。可异常表达CD7，但TdT及其它淋巴细胞系标志阴性。急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化是一类罕见的AML类型，主要见于成人。可为原发性，也可继发于烷化剂或放疗后。

骨髓穿刺不易成功。骨髓病理显示髓系增生活跃以上，红系、粒系和巨核系均有不同程度增生；包括原始细胞在内的不成熟粒细胞散布于骨髓切片，较晚期阶段有核红细胞成簇分布可较明显；大量巨核细胞异常增殖，大小不一，且发育异常：核常不分叶，染色质松散；胞浆嗜酸性，可使PAS反应更为明显；VIII因子相关抗原和CD61可为阳性。骨髓纤维化程度不一，网状纤维显著增生，而胶原纤维增生较少见。(四).急性髓系白血病和相关肿瘤的分类

——WHO2016AcutemyeloidleukemiawithrecurrentgeneticabnormalitiesAcutemyeloidleukemiawithmyelodysplasia-relatedchangesTherapy-relatedmyeloidneoplasmsAcutemyeloidleukemia,NOSMyeloidsarcomaMyeloidproliferationsrelatedtoDownsyndrome原始浆细胞样树突细胞肿瘤AcutemyeloidleukemiawithrecurrentgeneticabnormalitiesAMLwitht(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1AMLwithinv(16)(p13.1q22)ort(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11APLwithPML-RARAAMLwitht(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2AAMLwitht(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUP214AMLwithinv(3)(q21.3q26.2)ort(3;3)(q21.3;q26.2);GATA2,MECOMAML(megakaryoblastic)witht(1;22)(p13.3;q13.3);RBM15-MKL1Provisionalentity:AMLwithBCR-ABL1AMLwithmutatedNPM1AMLwithbiallelicmutationsofCEBPAProvisionalentity:AMLwithmutatedRUNX1Acutemyeloidleukemia,NOS(1)AMLwithminimaldifferentiation(2)AMLwithoutmaturation(3)AMLwithmaturation(4)Acutemyelomonocyticleukemia(5)Acutemonoblastic/monocyticleukemia(6)Pureerythroidleukemia(8)Acutemegakaryoblasticleukemia(9)Acutebasophilicleukemia(10)AcutepanmyelosiswithmyelofibrosisMyeloidproliferationsrelatedtoDownsyndrome(1)Transientabnormalmyelopoiesis(2)MyeloidleukemiaassociatedwithDownsyndrome1.Acutemyeloidleukemiawithmyelodysplasia-relatedchanges——沿用WHO2008的名称前期有MDS病史，进展为AML。有骨髓增生异常相关细胞遗传学异常。髓系两系或两系以上的细胞中有≥50%的细胞存在发育异常。如果存在NPM1或CEBPa双等位基因突变，即使多系发育异常不再诊断为AML伴MDS相关改变。del(9q)不作为诊断这一类型的依据：常与NPM1和CEBPa突变有关。骨髓或周血原始细胞≥20%前期未接受治疗。MDS样细胞遗传学异常Complexkaryotype(3ormoreabnormalities)Unbalancedabnormalities-7/del(7q)del(5q)/t(5q)i(17q)/t(17p)-13/del(13q)del(11q)del(12p)/t(12p)idic(X)(q13)Balancedabnormalitiest(11;16)(q23.3;p13.3)t(3;21)(q26.2;q22.1)t(1;3)(p36.3;q21.2)t(2;11)(p21;q23.3)t(5;12)(q32;p13.2)t(5;7)(q32;q11.2)t(5;17)(q32;p13.2)t(5;10)(q32;q21.2)t(3;5)(q25.3;q35.1)2.Therapy-relatedmyeloidneoplasms细胞毒药物治疗后发生的髓系肿瘤(t-MN)。进一步分为t-MDS和t-AML。(没有谈到烷化剂和拓扑异构酶抑制剂的问题，没有提放疗的问题)。明确诊断的过程中应体现相关的细胞遗传学异常。许多患者有肿瘤易感基因的种系突变，这些患者应仔细询问家族史。3.Acutemyeloidleukemia,NOSAML-M6的命运？骨髓有核细胞中红系前体细胞50%时的可能诊断(2008WHO)BM红系周血/骨髓诊断前体细胞比例50%周血或骨髓有核细胞中AML伴多系病态造血原始细胞20%(AML-MRC)不成熟红系前体细胞原始细胞少见纯红血病80%

50%周血和骨髓有核细胞中急性红/髓白血病原始细胞20%(红白血病)(骨髓非红系20%)50%周血和骨髓有核细胞中MDS原始细胞20%(骨髓非红系20%)BM有核红BM或PB原始细胞%(有核细胞)前期治疗重现性遗传学异常满足AML-MRC标准4th版诊断更新诊断≥50%NAYNANA治疗相关髓系肿瘤治疗相关髓系肿瘤≥50%≥20%NYNAAML伴重现性遗传学异常AML伴重现性遗传学异常≥50%≥20%NNYAML伴骨髓增生异常改变AML伴骨髓增生异常改变≥50%≥20%NNNAML，NOS(红/髓类型)AML，NOS(非红类型)≥50%<20%，但≥20%(NEC)NNNAAML，NOS(红/髓类型)MDS(不再非红系计算)≥50%<20%，<20%(NEC)NNNAMDSMDS≥80%，≥30%(原红)<20%NNNAAML，NOS(纯红血病)AML，NOS(纯红血病)骨髓有核细胞中红系前体细胞50%时的可能诊断(2016WHO)

2016WHO标准分组

MDS(n=70)AML(n=31)P

年龄39.8(11-70)33.3(15-75)

0.044

WBC(x109/L)3.21(0.61-44.83)3.9(1.21-62.9)0.189

血红蛋白(g/L)73.6(36-147)75.3(53-119)0.713

诱导治疗

CR,n(%)35(57.4%)12(44.4%)

PR,n(%)5(8.2%)1(3.7%)

染色体核型6330

正常46(73%)23(76.7%)

复杂,n(%)7(11.1%)3(10%)

单体,n(%)3(4.8%)2(6.7%)

预后分组

良好,n(%)6(9.1%)3(10%)

中等,n(%)53(80.3%)24(80%)

不良,n(%)7(10.6%)3(10%)血研所资料

MDSAMLP

OS,中位(月)39.1923.430.668

3年OS53.1%43.3%

3年DFS71.4%47.8%

非移植组，n4619

OS，中位(月)22.93140.647

1年OS60.8%60%

1年DFS75.4%66.5%

移植组，n187

1年OS87.8%85.7%

1年DFS86.5%83.3%

3年OS87.8%68.6%

3年DFS86.5%62.5%4.AcutemyeloidleukemiawithrecurrentgeneticabnormalitiesAPL名称的变化建议分类的转正、更新遗传学研究进展与疾病分类？APLwithPML-RARA:

因为PML-RARA融合基因可以见于t(15;17)(q24.1;q21.2)以外的复杂染色体核型、隐匿型异常(正常核型)患者，本次命名强调了融合基因的地位，称为APL伴PML-RARA。Provisionalentity:AMLwithBCR-ABL1

(1)这类患者可以从TKI治疗中获益。

(2)应注意鉴别BCR/ABL1阳性的AML和CML急髓变。IGH、TCR、IKZF1和/或CDKN2A缺失有助于原发疾病的诊断。

(3)主要发生于AML-NOS、CBF白血病和AML伴MDS相关改变的患者。NeuendorffNA.AnnHematol(2016)95:1211–1221AMLwithmutatedRUNX1

(1)伴RUNX1突变的原发AML,一般无MDS相关的细胞遗传学异常者。

(2)与其他AML的生物学特点不同，预后较差。RUNX1mutationsinacutemyeloidleukemiaareassociatedwithdistinctclinico-pathologicandgeneticfeaturesGaidzikVI(AMLSG).Leukemia(2016),1–9GaidzikVI.JClinOncol。2011,29:1364-1372.RUNX1mutRNUX1wtGenomicClassificationandPrognosisinAcuteMyeloidLeukemiaGerman–AustrianAMLStudyGroup:AML-HD98AAML-HD98BAMLSG-07-04

(1540casesAML)Cancerdevelopsfromsomaticallyacquireddrivermutations,whichaccountforthemyriadbiologicandclinicalcomplexitiesofthedisease.Aclassificationofcancersthatisbasedoncausalityislikelytobedurable,reproducible,andclinicallyrelevant.PapaemmanuilE.NEnglJMed2016;374:2209-21McKerrellT.Blood.2016;128(1):e1-e9Developmentandvalidationofacomprehensivegenomicdiagnostictoolformyeloidmalignancies血液肿瘤的诊断依赖多学科的结合，涉及形态学、流式、细胞遗传学、分子遗传学等。Karyogene——是一种靶向芯片测序/分析平台的整合，可以通过单个实验发现核苷酸替代、插入/缺失、染色体易位、拷贝数变异、接合子变化。

LindsleyCR.Blood.2015;125(9):1367-1376AcutemyeloidleukemiaontogenyisdefinedbydistinctsomaticmutationsAMLSecondaryAML(s-AML)(前期髓系肿瘤史)治疗相关性AML(t-AML)(前期放化疗史)DenovoAML(无肯定的暴露史)433例s-AML和t-AML82种基因捕获测序(基因分类)TP53突变Denovo-type/pan-AML突变：NPM1突变MLL/11q23重排CBF重排secondary-type突变：SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、BCOR、STAG2三.急性淋巴细胞白血病的诊断分型

(前体淋巴细胞白血病/淋巴瘤)ALLEpidemiologyWorldwideincidence:1-4.75per100,000Medianageatdiagnosis:11yBimodalincidencedistribution1.5per100,000overall4-5per100,000atages2-4y1per100,000afterage50yLifetimerisk:0.11%(1in870)Mostcommonchildhoodmalignancy(25%oftotal)20-34y:10%35-44y:6%45-54y:6%≥55years:15%AgedistributionatALLdiagnosisCancerStatFacts:AcuteLymphocyticLeukemia.Availableat:http://seer.cancer.go;CortesJEetal.Cancer.1995;76:2392-2417;FaderlSetal.Cancer.2003;98:1337-1354;RedaelliAetal.EurJCancerCare.2005;14:53-62;<20y:64%实验室和其他检查血常规：约60%的患者起病时血红蛋白低于100g/L。WBC高低不一，高WBC(100x109/L)患者可达10%以上，90%的患者外周血可见原始细胞。血小板计数常减少。骨髓：

多数增生明显活跃或极度活跃，骨髓分类计数以原始淋巴细胞为主。根据FAB标准，按细胞形态可分为L1、L2、L3。

细胞化学染色：

过氧化物酶、苏丹黑B、非特异性酯酶染色一般为阴性；糖原染色(过碘酸-碱性复红染色)70%以上为阳性(阳性物质呈块状或粗颗粒状)；约70%的T-ALL患者酸性磷酸酶染色阳性。急性淋巴细胞白血病的诊断分型

FAB分型EGILWHO分型NCCN

(2012)

1976年1995/19982001版

L1-3

T/B、My+ALL

2008版原始细胞≥20%

2016版

幼稚细胞比例30%遗传学特征

ALL形态学(FAB分型)

FAB协作组于1976年用Romanowsky染色观察血片及骨髓涂片，根据细胞大小、核浆比例、核仁大小及数量、细胞浆嗜碱程度等，辅以细胞化学染色对ALL各亚型细胞特征归纳如下表。

ALL各亚型细胞形态学特征

项目L1L2L3

细胞大小小细胞为主大细胞为主大细胞为主，

大小较一致

核染色质较粗细而分散或粗而浓呈细点状

结构较一致集，结构较不一致均匀一致

核形规则，偶有不规则，常见凹陷较规则

凹陷或折叠或折叠

核仁小而不清楚清楚，一个或多个明显，一个

或多个，

少或无泡沫状

胞浆少不定，常较多较多

胞浆嗜碱性轻或中度不定，有些细胞深染深蓝色

胞浆空泡

不定

不定

常明显，

呈蜂窝状

ALL的免疫学分型

根据免疫表型特点将ALL分成若干亚型，以精确了解白血病细胞的分化发育阶段，有助于临床分型、鉴别诊断、判断预后、指导治疗及微量残留白血病细胞的检测。急性淋巴细胞白血病的免疫学分型

(EGIL，1995)(1998年修改)

1．B系ALL(CD19+和/或CD79a+和/或CD22+，至少两个阳性)

早期前B-ALL(B-I)无其它B细胞分化抗原表达

普通型ALL(B-II)CD10+

前B-ALL(B-III)胞浆IgM+

成熟B-ALL(B-IV)胞浆或膜或+2．T系ALL(胞浆/膜CD3+)

早期前T-ALL(T-I)CD7+

前T-ALL(T-II)CD2+和/或CD5+

和/或CD8+

皮质T-ALL(T-III)CD1a+

成熟T-ALL(T-IV)膜CD3+，CD1a-

/+T-ALL(A组)抗TCR/+

/+T-ALL(B组)抗TCR/+

(/+T-ALL、/+T-ALL：是T-ALL中根据膜表面T细胞受体-TCR的表达情况进行的分组。)3．伴髓系抗原表达的ALL(My+ALL)表达1或2个髓系标记，但又不满足杂合性急性白血病的诊断标准。ALL(前体淋巴细胞肿瘤)的WHO

分型200120082016

WHO(2001)关于淋巴系统恶性肿瘤的分类有较大变化，急性淋巴细胞白血病仅分为

(1)前体B-原始淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤(前体B-ALL/B-LBL)和

(2)前体T-原始淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤(前体T-ALL/T-LBL)。

将ALL-L3命名为Burkitt淋巴瘤/白血病归入成熟B细胞肿瘤。

认为急性淋巴细胞白血病和前体淋巴细胞肿瘤是同一疾病的两种不同临床表现，骨髓中幼稚细胞25%时诊断急性淋巴细胞白血病，幼稚细胞25%时诊为原始淋巴细胞淋巴瘤。(一)WHO2001前体淋巴细胞肿瘤分类1.前体B-ALL/B-LBL

(1)免疫表型：

TdT、HLA-DR、CD19、cytCD79a阳性，多数表达CD10、CD24；CD20、CD22多有不同程度的表达，CD45常阴性。

伴t(4;11)(q21;q23)的ALL患者CD10和CD24阴性。髓系抗原CD13、CD33可以阳性，但该阳性不能排除前体B-ALL的诊断。前体B-ALL根据细胞发育又分为三个阶段：

(A)早期:早期前体B-ALL：CD19、cytCD79a、cytCD22、核TdT阳性。

(B)中期:common-ALL：CD10阳性。

(C)最成熟的前体B细胞分化阶段:

前体B-ALL(pre-B-ALL)：胞浆链(cyt-)阳性。膜表面免疫球蛋白一般阴性(阳性不能除外前体B-ALL的诊断)。2.前体T-ALL/T-LBL

(1)免疫表型

TdT阳性，绝大多数患者CD7和cytCD3(系列特异性标记)阳性；CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8不同程度表达。CD4和CD8可同时表达，CD10可以阳性，部分患者CD79a阳性。

T细胞受体(TCR)克隆性重排阳性，但不是系列特异性的标记。髓系相关抗原CD13、CD33、CD117的表达并不除外前体T-ALL/LBL的诊断。根据抗原表达数量和出现的先后顺序，前体T-ALL/LBL又可按T细胞的胸腺内分化划分为几个阶段：cytCD3、CD2、CD7表达最早；

其次为CD5、CD1a；

再次为膜CD3表达。(二)WHO2008前体淋巴细胞肿瘤分类前体B淋巴细胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分类)伴重现性细胞遗传学异常的前体B淋巴细胞白血病/淋巴瘤前体T淋巴细胞白血病/淋巴瘤

前体淋巴细胞-淋巴母细胞，白血病/淋巴瘤——急性淋巴细胞白血病伴重现性细胞遗传学异常的前体B细胞白血病/淋巴瘤

(1)伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1的前体B细胞白血病/淋巴瘤

(2)伴t(v;11q23);MLL重排的前体B细胞白血病/淋巴瘤

(3)伴t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)的前体B细胞白血病/淋巴瘤

(4)伴超二倍体的前体B细胞白血病/淋巴瘤

(5)伴亚二倍体的前体B细胞白血病/淋巴瘤

(6)伴t(5;14)(q31;q32);IL-3-IGH的前体B细胞白血病/淋巴瘤

(7)伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)的前体B细胞白血病/淋巴瘤前体B细胞白血病/淋巴瘤(WHO2008)原始细胞常表达B细胞的标记：

CD19、CyCD79a、CyCD22(均非特异的表达)。CD10、sCD22、CD24、PAX5、TdT多为阳性；CD20、CD34变化较大。B-ALL按成熟阶段分为

pro-B-ALL(早期前体B-ALL)：CD19、CyCD79a、CyCD22、核TdT阳性。

Common-B-ALL(中期)：CD10阳性。

pre-B-ALL(最成熟的前体B-ALL)：胞浆链阳性。注：sIg阳性不能除外B-ALL/LBL前体T细胞白血病/淋巴瘤(WHO2008)根据抗原表达可以划分为不同的阶段：

(1)pro-T：cCD3+、CD7+、CD2-、CD1a-、CD34+/-。

(2)pre-T：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34+/-(3)corticalT：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a+、CD34-(4)medullaryT:cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34-、sCD3+

注：(1)pro-T和pre-T阶段CD4、CD8双阴性，皮质T阶段双阳性，髓质T阶段其中之一阳。(Pro-T:CD2和CD5均阴性；pre-T：CD2或CD5阳性)(2)常有克隆性TCR重排，约20％的病例出现IGH基因重排。(三)WHO2016前体淋巴细胞肿瘤分类(急性淋巴细胞白血病)(一)原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

1.原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤(NOS，非特指型)

2．伴重现性遗传学异常的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

伴t(9;22)(q34.1;q11.2)；BCR-ABL1的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

伴t(v;11q23.3)；KMT2A重排的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

伴t(12;21)(p13.2;q22.1);ETV6-RUNX1的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

伴超二倍体的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

伴亚二倍体的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

伴t(5;14)(q31.1;q32.3)，IL3-IGH的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

伴t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

3.建议分类：BCR-ABL1样原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

伴iAMP21的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

(二)原始T淋巴细胞白血病/淋巴瘤

根据抗原表达可以划分为不同的阶段：pro-T、pre-T、皮质-T、髓质-T。

Provisionalentity:早期T前体淋巴细胞白血病(ETP)

ETP-ALL的特点CD7阳性，CD1a和CD8阴性。CD2、cCD3阳性，CD4可以阳性。(非诊断必需)CD5一般阴性，或阳性率<75%髓系/干细胞抗原CD34、CD117、HLADR、CD13、CD33、CD11b或CD65一个或多个阳性。常伴有髓系相关基因突变：FLT3、NRAS/KRAS、

DNMT3A,、IDH1、IDH2等。而T-ALL常见的突变，如NOTCH1、CDKN1/2不常见。ETP-ALL：儿童T-ALL的10-15%，成人T-ALL的10-30%。血研所：占成人T-ALL的30%(20/67)，3/20FLT3-ITD阳性(2009年以后)。B-ALLwithintrachromosomalamplificationofchromosome21(iAMP21).第21染色体部分扩增(采用RUNX1探针，FISH方法可发现5个或5个以上的基因拷贝(或分裂中期细胞的一条染色体上有≥3拷贝)。儿童ALL的2%，成人少见。低白细胞计数预后差，建议强化疗。BCR-ABL1-likeALL和BCR/ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱。共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。还包括EPOR(EPO受体)截短重排、激活等少见情况。CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及ABL1(伙伴基因并非BCR)、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成30余种伴侣基因。IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。Ph样ALL、IKZF1和Ph样ALL的关系Ph样ALL中IKZF1改变(缺失或点突变)发生率明显高于非Ph样——68%(166/244)vs.16%(204/1241)有激酶融合异常的Ph样ALL中IKZF1异常的发生率高于序列突变的患者：78%(140/180)VS33%(14/33)伴IKZF1异常的Ph样ALL预后更差(与无IKZF1异常的患者比较)。约半数Ph样ALL存在CRLF2异常——IGH/CRLF2(易位)或P2RY8/CRLF2CRLF2重排的患者近半数同时伴有Janus激酶基因的激活突变(JAK1或JAK2)，导致JAK-STAT信号通路激活。最近转录组合全基因组测序：不伴CRLF2重排的Ph样ALL常发现其他激活细胞因子和酪氨酸激酶信号的遗传学改变。目前该类患者尚无统一的定义(不同的研究中所分析的基因谱不同)。RobertsKG.NEnglJMed2014;371:1005-15.RobertKG.JClinOncol,2014,32:3012-3020.ALL的细胞遗传学与分子生物学

60-70%的ALL患者起病时有染色体核型改变。二倍体或近二倍体(假二倍体)非常普遍。约40%以上的儿童ALL和16%-23%的成人ALL白血病细胞为多倍体细胞(50个以上染色体)。少数患者为低二倍体(染色体缺失易发生在第7、20号染色体)。近单倍体的相对少见。①低超二倍体（4750条）；②高超二倍体（>50条）；③亚二倍体（<46条）；④假二倍体（数目正常但伴有结构异常）；⑤近三倍体；⑥近四倍体；NCCN建议的细胞遗传学危险度分组预后良好组—(1)超二倍体(51-65条染色体和/或DNA指数1.16；其中4、10、17三体预后最好)。t(12;21)(p13;q22)或TEL-AML1预后不良组—

低二倍体(44条染色体和/或DNA指数0.81)t(v;11q323)或MLL重排、

t(9;22)(q34;q11.2)或BCR-ABL

复杂染色体异常(5种染色体异常)DNA指数是一组细胞DNA平均含量与正常细胞相比较

的数值。正常二倍体细胞的DNA指数是1。高于或低于1表示组织

中DNA含量异常,常称为DNA非整倍体儿童ALL遗传学研究成人ALL基因组研究MoormanAV.JClinOncol,2012:30l,3100(UKALLXII/ECOG2993)B-ALL患者新的重现性分子学改变及和预后的关系基因遗传学改变频率预后IKZF1缺失或序列突变80%的Ph+ALL差

15%的儿童B-ALLPAX5缺失，突变或易位30%的成人和儿童ALL无关CDKN2A/B缺失30%的成人和儿童ALLPh+ALL预后差CRLF2过表达或F232C突变约16%的儿童和成人预后差

B-ALLJAK1/2序列突变10%的高危BCR/ABL差样ALLCREBBP缺失和突变19%的复发B-ALL激素耐药iAMP21染色体内扩增约2%的大龄儿童预后差TP53缺失和突变12.4%的B-ALL预后差CurrHematolMaligRep,2012,7:133基因改变频率预后

NOTCH1突变50%的T-ALL儿童预后好

FBXW7缺失或突变20%的T-ALL儿童预后好

PTEN缺失或突变6-8%的T-ALL预后差

CDKN2A/B缺失30-70%的T-ALL成人、儿童均差

CDKN1A缺失或突变12%的T-ALL不详

PHF6缺失或突变16%的儿童T-ALLOS缩短

38%的成人T-ALL

WT1易码突变13%的儿童T-ALL无关

12%成人T-ALL

LEF1局部缺失或突变15%儿童T-ALLOS好

PTPN2缺失6%的T-ALL

FLT3ITD4%的成人T-ALL无关

3%儿童T-ALL

JAK1突变18%成人T-ALLDFS、OS差T-ALL患者新的重现性遗传学改变及和预后的关系微小残留病的监测ALL整个治疗期间应强调微小残留病(MRD)的监测，并根据MRD监测结果进行治疗调整。早期——诱导治疗期间(第14天)和/或结束时(第28天左右)；缓解后定期监测，应保证治疗第16、22周左右的残留病监测。Ph阳性ALL疾病反复时应注意进行ABL激酶突变的分析。微小残留病的监测方法经典的MRD检测技术：(A)IG-TCR的定量PCR检测(DNA水平)；(B)4-6色的流式MRD检测；(C)融合基因转录本的实时定量PCR(如BCR/ABL)。新的高通量MRD检测技术：(A)基于EuroFlow的8色的二代流式MRD检测；(B)IG-TCR的高通量测序。ALL治疗反应的定义(NCCN2012-2016)完全缓解(CR)：

(1)外周血无原始细胞，无髓外白血病；

(2)三系造血恢复，骨髓原始细胞5%；

(3)中性粒细胞绝对计数(ANC)1.0x109/L；

(4)血小板计数100x109/L；

(5)4周内无复发。(一)血液学治疗反应CR伴血细胞不完全恢复(CRi)：血小板计数100x109/L或ANC1.0x109/L。其他应满足CR的标准。难治性疾病：诱导治疗结束未能取得CR。疾病进展(PD)：外周血或骨髓原