难治性急性白血病中西医诊治2009

难治性急性白血病中西医诊治北京中医药大学东直门医院肿瘤血液科李冬云2023/2/11李冬云：主任医师,博士生导师1981年入北京中医药大学中医系中医专业1987年留在东直门医院血液内科工作至今北京中医药大学中西医结合临床专业硕士、博士学位曾在协和医院血液科进修曾在日本东京工作2023/2/12问题什么是白血病？如何诊断白血病？如何治疗白血病？什么是难治性急性白血病？2023/2/13重点内容白血病的定义及特征诊断难治性白血病的要点急性白血病治疗的基本方法难治性白血病中西医治疗的新观念2023/2/14历史的回顾1845年Bennete

和Virchow

报告白血病1865年Lissauer用含砷剂的Fowler液治疗CML1932年美国人Forker在北京协和医院建立血液病实验室1948年Farber首次用MTX治疗儿童ALL1970年后逐步建立现代白血病学2023/2/15现代白血病学实验白血病学及病毒病因学白血病细胞遗传学白血病分子生物学（凋亡和多药耐药）白血病动物实验学（动物模型和细胞系)白血病病理学微小残留白血病细胞研究造血干细胞移植生物免疫靶向治疗2023/2/16细胞图造血干细胞定向干细胞成熟细胞2023/2/172023/2/182023/2/192023/2/110白血病的定义

白血病是一组造血系统的恶性肿瘤造血干细胞及祖细胞的恶变导致某一细胞系列失去进一步分化成熟的能力，恶性增殖,不能分化为成熟和具有正常功能的细胞浸润各种组织和器官，造成相应的损害贫血，感染，出血，脏器功能损害2023/2/111病因及发病机理

化学因素：苯，染发剂，烷化剂等放射因素：病毒因素：HTLV，EBV，HP遗传因素：家族易感，染色体异常，基因变异2023/2/112流行病学发病率：3～4/10万人。占肿瘤的5%在儿童及35岁以下的人群中占首位

小于10岁者，以ALL为主

20～40岁，以AML居多，ALL次之大于40岁者，以AML和CML为主我国以AL最多，AML多于ALL2023/2/113发病率及死亡率全世界白血病年发病例数40万人左右，占各种恶性肿瘤发病率的第六位中国年发病人数大约12万人，居中国恶性肿瘤发病率的第八位我国每年新增白血病患者达4万人死亡率70％2023/2/114急性白血病（AL）的诊断依据临床表现发热贫血出血器官浸润实验室检查常规外周血镜下分类骨髓——

形态学

细胞化学免疫分型核型分析基因检测2023/2/115AL时的外周血涂片检查简单、易行，十分重要，需仔细观察2023/2/116关键在骨髓！骨髓细胞形态学：增生程度；瑞氏染色2023/2/1172023/2/1182023/2/119AL时的骨髓细胞化学检查

过氧化酶染色（POX）脂酶染色（非特异性酯酶NSE，特异性酯酶SCE）

PAS染色（多糖类）可鉴别80%～90%病例的细胞来源2023/2/1202023/2/1212023/2/1222023/2/1232023/2/124免疫分型用途：（1）确定白血病细胞系列来源（证实形态学结果）（2）某些亚型的诊断（M3、杂合型）（3）残留细胞的监测一般不做肿瘤的诊断依据2023/2/125B-PreALL2023/2/126免疫表型造血祖细胞：CD34,HLA-DR,TdT+,CD45

B细胞：CD19,CD20,CD22,CD79aT细胞:CD2,CD3,CD5,CD7粒细胞：CD13,CD33,CD15,CD117,cMPO单核细胞：CD14,CD11b红细胞：CD71巨核细胞：CD41,CD612023/2/127核型分析即：染色体检查发现特征性或非特异性染色体改变用于诊断、监测病情变化、判断预后以及发病机理的研究

操作复杂、费时2023/2/128基因检测FISH—探测已知的融合基因可在分裂间期细胞进行

PCR—分子生物学方法，较FISH

敏感2023/2/1292023/2/130各种检测肿瘤细胞方法的比较方法敏感性形态学10-1

－10-2核型分析10-1

－10-2FISH10-2基因重排10-2－10-3流式细胞术10-3巢式PCR10-52023/2/131急性白血病（AL）起病急，自然病程少于6个月，骨髓中原始细胞在30％以上（FAB分型）根据细胞形态学可分为:

急性淋巴细胞白血病（ALL）急性髓细胞白血病(AML）2023/2/132急性淋巴细胞白血病（ALL）根据细胞形态学和临床预后的不同，将ALL分为三个亚型

L1型：以小淋巴细胞为主

L2型：细胞大小有明显异质性

L3型：大细胞与临床预后关系密切，L1型的预后较L2型好，L3型难获缓解，预后差2023/2/133急性髓性白血病（AML）

分为7个亚型

M1：（急性粒细胞白血病未分化型）

M2：（急性粒细胞白血病部分分化型）

M3：（急性早幼粒细胞白血病）

M4：（急性粒单核细胞白血病）

M5：（急性单核细胞白血病）

M6：（红白血病）

M7：（急性巨核细胞白血病）2023/2/134急性白血病的诊断标准FAB分类：以形态学为基础，基本符合目前需要WHO分类：在FAB基础上，作出两项重大修改：（1）原始细胞≥20%

（2）有特殊遗传学标记物的类型单独归类2023/2/135WHO分型(MICM分型)

细胞形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)、分子生物学(molecularbiology）2023/2/136急性白血病分型3大类：1.急性髓细胞白血病（AML）2.急性淋巴细胞白血病（ALL）3.急性白血病系列不明2023/2/137AML：4类19个亚型

有重现性遗传学异常AML：①伴有t(8;21)；②伴有inv(16)；③APL伴有t(15;17)和变异型；④伴有11q23(MLL)异常伴多系病态造血AML：①既往有MDS；②既往无MDS治疗相关性AML和MDS：①烷化剂相关的；②拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关的不另作分类的AML：①AML微分化型；②AML未成熟型；③AML成熟型；④急性粒单核细胞白血病；⑤急性单核细胞白血病；⑥急性红白血病；⑦急性巨核细胞白血病；⑧急性嗜碱粒细胞白血病；⑨急性全髓增生症伴骨髓纤维化；⑩髓系肉瘤2023/2/138ALL：3类

前体B细胞急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤前体T细胞急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤Burkitt淋巴瘤/白血病（累及PB和BM者为ALL；累及淋巴结和结外组织皮肤、软组织、骨为淋巴瘤）

2-5岁儿童ALL预后好，＜1岁＞9岁预后差2023/2/139急性白血病系列不明1.急性未分化白血病（AUL）2.急性双系列白血病（两群细胞分别表达）3.急性双表型白血病（两群细胞同时表达）

分化幼稚，预后差2023/2/140（一）发热和感染约半数以上患者以发热起病，当体温＞38.5℃时常常是由感染引起。感染是AL最常见的死亡原因之一。在初诊发热的AML，感染占50%～70%据国外494例AL1894次发热分析，明确为感染者占64%，不明原因者35%，非感染性仅占1%

2023/2/141AL发生感染的机制中性粒细胞数量减少和功能缺陷免疫缺陷皮肤粘膜屏障的破坏院内感染

感染以口腔、肺部、肛周常见2023/2/142感染特点早期为G＋球菌中期G－杆菌多见：占感染死亡的75％真菌常为终末期感染AL发生病毒感染时，病情常较凶险巨细胞病毒（CMV）常见于AL缓解期2023/2/143

（二）出血

约1/3以上患者起病时伴出血倾向在未并发DIC者，出血发生率约67%～75%，死于出血占38%～44%并发DIC的患者，几乎全部有出血，其中死于DIC者占20%～25%

2023/2/144出血的机理

血小板减少：占95%血管壁损伤凝血障碍抗凝物质增多

2023/2/145（三）贫血

约2/3AL患者在确诊AL时有中度贫血，某些AL在发病前数月甚至数年可先出现难治性贫血2023/2/146贫血发生的机理AL的白血病克隆抑制/反应性降低无效性红细胞生成溶血其它2023/2/147

（四）淋巴结和肝脾肿大

50％ALL诊断时有淋巴结肿大60%～80%T-ALL有纵隔淋巴结肿大在AML中以Ｍ4及Ｍ5多见临床上肝脾肿大以ALL最为显著，少数AML也可有轻至中度肝脾肿大巨脾主要见于慢粒急变、毛细胞白血病及幼淋巴细胞白血病等2023/2/148

（五）神经系统

中枢神经系统白血病CNL以蛛网膜及硬脑膜的浸润最高，其次为脑实质、脉络丛及颅神经，可发生在活动期或缓解期脑脊液检查可见压力增高、细胞数增多，蛋白增多，糖降低。可检出白血病细胞白细胞瘀滞导致小血管阻塞及出血性梗塞，类脑血管意外；患者有头痛、轻瘫，迅速进入昏迷，常致死亡2023/2/149

（六）口腔及皮肤

白血病细胞浸润口腔粘膜可引起齿龈肿胀或巨舌,常继发感染、出血、口干燥症AL可首发于皮肤皮肤感染多表现为蜂窝织炎，最常见于面部;病毒性皮炎常发生在化疗中或后绿色瘤和原粒细胞肉瘤可发生在皮肤和乳腺2023/2/150（七）心脏和呼吸系统

肺部表现可由感染、浸润及白细胞郁滞等引起肺门和纵隔淋巴结肿大发生率为27%和36%；ALL可出现渗出性胸膜炎及血性胸水，并可与结核等并存高白细胞可导致呼吸窘迫综合征，病死率高心肌及心包浸润，尸检报告可达35%，多见于ALL；有临床症状者仅5%，可表现为心肌炎、心律紊乱、心衰，偶有心包炎表现

2023/2/151

（八）骨和关节

骨痛及胸骨下端压痛常见，尤以ALL多见。初诊时有骨、关节症状者ALL占11%，AML占2%。慢粒急变常有显著骨痛

骨痛可由于：①白血病细胞影响骨膜；②不明原因的骨梗塞；③高尿酸血症致痛风发作；④溶骨性粒细胞肉瘤等造成骨骼病变可通过Ｘ线摄片、骨扫描等检查而诊断

2023/2/152（九）性腺

性腺浸润占4％～27%，约25％ALL初诊时即有睾丸白血病病变睾丸可无症状，常呈双侧或单侧弥漫性肿大，质硬，不透光，可经局部穿刺或活检证实。卵巢白血病症少见。阴茎异常勃起偶见于AL患者，可能和海绵体内白血病细胞栓塞有关

2023/2/153

（十）其它

25%患者在确诊白血病时胃肠道已有白血病浸润，但临床表现少见白血病肾脏浸润率可达52%。还可浸润甲状腺、胰腺、下丘脑和垂体后叶，且可并发糖尿、低血糖或尿崩症等。低血糖系外周血大量白血病细胞“窃取”血糖所致2023/2/154

AL的生化代谢紊乱

高尿酸血症是AL最常见的代谢紊乱。大量尿酸由尿中排泄，可导致严重肾病，甚至急性肾功能衰竭电解质紊乱变化多端，无一定规律性

2023/2/155预后因素1.遗传学因素低危组：CR率80-90%；5-DFS50-70%中危组:70-80%；20-40%高危组：40-60%；5-20%2．年龄（60岁）3．初诊时白细胞数（5万）4．有无MDS/MPD前驱血液病史5．是否与治疗相关2023/2/156急性白血病的治疗概况儿童优于成人ALL优于AML成人AMLCR:60％～80%。5年DFS:15%成人ALLCR:80％～85%。5年DFS:30％～40%Allo-SCT4年生存率60%Auto-SCT4年生存率50%2023/2/157AL治疗策略目的：缓解并治愈手段：化疗及综合治疗原则：规范与个体化2023/2/158急性白血病治疗手段联合化疗诱导分化治疗造血干细胞移植免疫治疗基因治疗靶向治疗2023/2/159AL进展1.对初诊患者进行危险度评估和预后分组2.监测微小残留病（MRD）3.靶向治疗4.免疫治疗；单抗、疫苗、免疫细胞治疗等5.加强和改进支持治疗6.多药耐药（MDR）逆转剂的研究和应用2023/2/160治疗效应三要素与药物代谢的相关性WBC计数疾病宿主基因型MICM代谢酶表型治疗种族年龄性别代谢酶表型基因型化疗方案剂量/强度早期治疗反应代谢酶变异MDRMRDCDA/DCKRFCDHFRASase2023/2/161化疗的实施2023/2/162AML治疗策略：NCCN

1．诱导治疗阶段：标准7＋3，Ara-C100mg/m2

＋蒽环类（IDA:8-10mg/m2；MTZ：8mg/m2；DNR:35-45mg/m2）2．缓解后治疗阶段：＜60岁：HDAra-C3g/m2,q12h,d1-3；4程停用（短而强）＞60岁：MDAra-C1-1.5g/m2/d,4-6次（t(8;21)和inv16是HDAC的最大受益者；APL：ATRA±蒽环类，CR后维持1年）2023/2/163AML治疗进展1.细胞毒药物2.靶向治疗：基因靶向；分子靶向；发病机制靶向抗CD33单抗Mylotarg（GO）：≥60岁，第一次复发，不适用标准细胞毒治疗的AML法尼酰基转移酶抑制剂（FTI）：RAS基因突变；FLT3抑制剂（酪氨酸激酶）：针对甲基化：针对bcl-2：凋亡2023/2/164难治性AL标准经常规化疗2疗程未达CR获CR后6个月内复发持续CR6个月后复发，用一个标准化疗再诱导无效（耐药复发）在维持治疗中复发2次以上复发2023/2/165符合AL诊断标准和如下6项中的任何1项①经标准化疗2个疗程未获CR②临床CR后正规强化、巩固治疗中复发③由慢粒急变或由MDS转化的AL④杂合(混合)AL或兼≥2个异常抗原表达，经标准化疗1个疗程未CR⑤初诊时外周血WBC>100.0×109/L⑥多药耐药蛋白表达阳性（Pgp、MRP、LRP的3项指标中1项阳性率>5%）2023/2/166○30％左右属难治白血病类型○40%～60%患者CR或骨髓移植后复发而难治

难治性急性白血病2023/2/167在AML中只有M0、M6、M7

3个亚型可以通过免疫表型确诊FAB分型中M4、M5、M7

免疫分型中

CD13CD14

CD19

CD34，CR率低高表达者难治性白血病免疫学特征2023/2/168

结构异常：染色体的易位、缺失、倒置、重复和插入等数目异常：超二倍体、亚单倍体、有单一染色体改变的非整倍体及嵌合体等难治性白血病细胞遗传学特征染色体异常2023/2/169ALL：超二倍体、t（9;22）、t（4;11）和del（6q）；其次是t（8;14）、t（1;19）和del（9p）AML：常见+8、t（8;21）、t（15;17）和inv（16）；其次是del（5q）、-7和11q23预后差：CR率40%～50%，5年生存率小于10%，平均总生存时间小于半年难治性白血病分子生物学特征2023/2/170多药耐药（MDR）与难治性白血病

MDR阳性组CR率仅为21.05%MDR阴性组CR率达66.67%白血病多药耐药（MDR）是指白血病细胞在接触一种抗肿瘤药物产生耐药性后，对未接触过的、结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药物也具有交叉耐药性2023/2/171

难治？敏感白血病细胞耐药白血病细胞化疗药物原发耐药继发耐药临床疗效降低耐药白血病细胞对抗癌药物敏感性降低2023/2/172蛋白质异常导致MDR：P糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白（LRP）酶改变导致MDR—磷酸激酶C（PKC）、DNA拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）、谷胱甘肽（GSH)、谷胱甘肽S转移酶（GST）、DNA聚合酶、过氧化物酶(MPO)等

激素受体量和亲和力改变，甾体受体蛋白减少与细胞凋亡有关。NF-KB、bcl-2、p53、c-fos等基因耐药白血病细胞2023/2/173耐药白血病细胞敏感白血病细胞化疗药物通过不同途径作用于耐药白血病细胞

钙离子通道阻滞剂钙调蛋白拮抗剂

免疫调节剂环孢Ａ特异性单克隆抗体抗疟及心律失常药类固醇类激素类药抗雌激素类型药物抗生素类如红霉素提高临床疗效各种酶类抑制制剂蒽环类及长春新碱细胞诱导分化制剂促进细胞凋亡药物表面活性制剂等等2023/2/174难治性AL存在的问题？

难治主要原因多药耐药（MDR）提高疗效关键克服AL细胞MDRAL耐药逆转剂临床应用受到限制关键解决措施积极寻找有效药物2023/2/175延缓耐药发生大剂量联合化疗短期集中化疗逆转耐药：异搏定和环孢菌素A个体化给药药敏感试验药代动力学测定

2023/2/176难治性AL治疗展望化疗SCT生物免疫治疗中医中药2023/2/177反复轮换化疗方案加大抗癌药物用量用多药耐药逆转剂难治性急性白血病治疗对策

反复轮换化疗方案加大抗癌药物用量用多药耐药逆转剂难治性急性白血病2023/2/178

免疫治疗

可在联合化疗的同时应用白细胞介素-2或白细胞介素-3以提高缓解率，降低缓解后再复发2023/2/179化疗策略的转变增加剂量强度NorCR,norcure更新方案组合联合保护剂个体化给药2023/2/180使用非交叉耐药的化疗方案阿糖胞苷为主方案：大剂量单用或加用二线药物（可加米托蒽醌、足叶乙甙、阿克拉霉素、氟达拉宾、左旋门冬酰胺酶、拓扑替康等）非Ara-C方案：VP16＋MTZ（或蒽环、AMSA、

CBP、2-CAA、5-AZA）。CR率20%-50%，中位生存期4-9个月。造血生长因子和化疗药物序贯应用（FLAG方案）2023/2/181化疗保护剂G-CSF/GM-CSFEPO/IL-11/TPO美斯钠5-HT3受体拮抗剂氨磷汀Amifostine双磷酸盐/伊班磷酸右丙亚胺甲酰四氢叶酸钙2023/2/182生物免疫治疗通过各种方法调动机体自身的免疫反应以清除白血病细胞细胞因子单克隆抗体:CD33Mab，CD20Mab同位素标记抗体疫苗过继性细胞免疫治疗：DC/CIK2023/2/183

靶向治疗

酪氨酸激酶（TK）抑制剂CD33单抗CD52单抗分化与凋亡调节因子2023/2/184造血干细胞移植(HSCT)

即造血干细胞归巢和动员造血干细胞（HSC）：自我更新；多向分化潜能2023/2/185HSCT分类根据来源不同分：1.骨髓移植（BMT）2.外周血干细胞移植（PBSCT）3.脐血干细胞移植（CBT）根据供者不同分：1.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）2.自体造血干细胞移植（auto-HSCT）2023/2/186外周血干细胞移植(PBSCT)

由于干细胞采集方便，移植后造血重建快等优点得到广泛应用并大有取代骨髓移植的趋势。2023/2/187异基因造血干细胞移植有血缘：HLA相合同胞

HLA不合亲属非血缘：HLA相合

HLA不合受者选择：适应症；移植时机；年龄供者选择：HLA相合同胞；非血缘URD；半相合非血缘脐带血

是否可行；是否及时；是否易得；结合患者病情移植方式选择：BMT；PBSCT；CBT2023/2/188一些看法非血缘供者资料库：美国（NMDP）；台湾慈济（317,720）

；中华骨髓库（百万人份入库）患者年轻；疾病在非进展期；HLA配型相合效好；应该在诊断1年内完成CML：CP期＜1年好；AP、BP首选HSCTMDS：中高危年轻患者尽早行HLA相合同胞供髓的HSCTPh+ALL：缓解期短，复发率高，CR后尽快移植2023/2/189供者选择的顺序：1.HLA完全相合的同胞供者男性患者尽量不选择女性供者2.5/6位点相合有血缘关系供者3.HLA完全相合无血缘关系供者4.4/6位点相合有血缘关系供者5.4/6位点相合无关脐血（细胞数＞3×107/kg）6.3/6位点相合有血缘关系供者2023/2/190自体造血干细胞移植

（auto-HSCT）

将预先冻存的自体造血干细胞移植至经大剂量化疗和或放疗后的受者，从而使其重建造血和免疫系统的过程超常剂量；最大限度地杀灭体内肿瘤细胞和异常细胞2023/2/191特点：1.不受供者干细胞来源的限制2.患者年龄放宽至65岁3.移植过程中并发症和移植相关死亡率低4.移植后生活质量影响小缺点：1.缺乏移植物抗肿瘤（GVT）作用，原发病的复发率高2.造血干细胞需冷冻保存，相应的保存条件2023/2/192分自体外周血造血干细胞移植及自体骨髓移植PBSCT优点：1.造血重建快，中性粒细胞和血小板减少的时间短，从而减少住院时间2.采集方便，病人易于接受3.对于既往接受局部放疗或骨质破坏、浸润等，不能采集骨髓者可采外周血4.可能会减少肿瘤细胞的污染2023/2/193首选自体移植1.NHL；HD；MM2.首选异基因，缺少HLA配型供者；年龄高危等。AML、ALL、CML、MDS3.自身免疫病；部分实体瘤2023/2/194基本步骤：1.病例选择2.干细胞动员、采集和冻存（-80℃冰箱或液氮）3.预处理4.造血干细胞回输(中心静脉，快速复苏、回输）5.并发症的预防和处理6.移植后治疗（生物治疗IL-2；IFN）2023/2/195动员：使干细胞暂时从骨髓向循环池漂移，以利于采集（化疗和细胞因子）正常CD34+细胞只占外周血有核细胞的0.06%，采集足够量需循环40～150L，持续9小时；动员后，采集1-2次，每次10～12L，3-4小时即可，CD34+细胞数量为2×106/kg在PBSCT中将HSC从骨髓中动员至外周血是PBSCT的第一步。因此HSC归巢和动员特性是影响HSCT效果的重要因素2023/2/196影响动员因素：既往接受过对干细胞损害的药物：(马法兰，氮芥，铂类和福达拉宾)疾病状态年龄既往放疗史动员方案不适宜或细胞因子剂量低2023/2/197移植时机：最主要的是获得最小瘤负荷和机体各重要脏器包括造血系统功能完整性之间的平衡

预处理目的：清除体内的肿瘤细胞或异常细胞；清空骨髓腔，为造血干细胞归巢提供空间2023/2/198归巢可移植的HSC由静脉移植经外周循环进入受体后必须在骨髓内准确地识别和定位并与造血微环境相结合，进行增殖、分化，才能发挥重建宿主造血和免疫功能，这一过程称为归巢2023/2/199GVHD

移植物抗宿主病aGVHD：100天内；皮肤、胃肠道、肝脏cGVHD：累及更为广泛自身免疫疾病2023/2/1100

HSCT进展1.干细胞来源多元化：已告别供者来源困难的时代2.预处理技术的个性化：特异性免疫耐受形成；非清髓（细胞毒↓免疫抑制剂↑）3.并发症处理技术的提高：感染和GVHD：药物；去T

给患者建议一个最适的治疗方案，使之不至于失去移植机会。≤65～70岁2023/2/1101CML：4个1第一个被认识的白血病：1845年描述特异的细胞遗传学标志：Ph染色体（60年代）t(9;22)(q23;q11)分子发病基础：BCR/ABL（90年代）P210bcr-abl基因产物靶向治疗：信号传导阻滞剂（90年代）2023/2/1102CML诊断：

骨髓Ph染色体或BCR/ABL＋

是诊断必要条件中位存活：CP:3-4年

AP:1年±BP:＜6月2023/2/1103CML分期CP：AP：1.原始细胞在外周血或BM10%～19%2.外周血中嗜碱细胞≥20%3.与治疗无关的持续性PLT减少或增高

4.与治疗无关的脾增大

5.遗传学示克隆演变BP：1.外周血或BM中原始细胞≥20%2.髓外浸润

3.骨髓活检示原始细胞聚集或成簇2023/2/1104疗效标准：完全血液学缓解：CHR完全遗传学缓解：CCyR：Ph+为0主要遗传学缓解：MCyR：Ph+≤35%主要分子缓解：巢式PCR转-；实时定量PCR下降3-4个对数级或02023/2/1105CML治疗甲磺酸伊马替尼：2003CML治疗指南为CP首选药物。持续应用，持续受益，延长疗程，分子学反应持续增加，有治愈CML的潜在可能。各期有效；起效快；口服方便，安全，副作用小，生活质量高干扰素：CP期用；白细胞过高时暂时不用(＜2万),皮下注射好，6月未达CHR，12月未达CCY则停药。＋Ara-C25mg/d,iH,15d/月×3月异基因骨髓移植是当今唯一能治愈CML的方法。＜30岁AP/BP一旦CR即行2023/2/1106骨髓增生异常综合征MDSMDS是一种起源于恶性造血干/祖细胞异质性明显的克隆性疾病，临床上以单系或多系血细胞减少为表现，晚期多进展为造血功能衰竭或转为白血病发病机制：造血细胞/基因/免疫异常50%有染色体异常（数目异常；易位）：-5，-7，-17，-Y,+8,+21有血小板增多的MDS（异常3q26）2023/2/1107低危MDS阶梯治疗一线：1.雄激素＋小剂量ATRA（10mg/d）×3月2.pred：1mg/kg/d二线：1.CsA2.EPO3.反应停三线：1.CsA＋EPO2.CsA＋pred3.单抗2023/2/1108中高危MDS治疗单药物化疗－细胞毒1．5－氮杂胞嘧啶:75mg/m2/d×7d/28d一疗程,iH2．5－氮杂脱氧嘧啶:45mg/m2/d×3d/6W一疗程,iH3．马法兰:2mg/d×3-4W,休1-2W；羟基脲:0.5-1g/d4．小剂量Ara-C:10-15mg/d×10-14d,休1-2W；HHr:0.5-1mg/d,连用1-2W；Acla；VP165．拓扑替康:1.25-2.5mg/m26．氟达拉宾:25mg/m2/d,3-5天联合化疗：AL用量1/3或1/4骨髓移植：理论上是治愈MDS的唯一办法≤30岁，异基因，3年DFS40%,复发18%＜65岁，自体，CR1后做，2年DFS39%，复发64%2023/2/1109MDS治疗进展免疫抑制治疗：①ATG/ALG②CsA:3－5mg/kg/d，分二次口服。一般200mg/d开始×1月，加至300mg/d，至少用3个月判效。用药2W后测浓度。肾毒，齿龈增生；毛发增多③强的松

1mg/kg/d×1－2月，渐减量。（免疫相关MDS）细胞因子：反应低下，EPO：小剂量无效，1万～2万/d，iH2023/2/1110MDS靶向治疗：针对MDS发病中原癌基因激活，抑癌基因失活，DNA修复转录异常，增殖分化信号传导异常，骨髓微环境改变，异常凋亡增加等，在分子水平干预①抗血管生成：反应停：100－400mg/d，3月以上，1/3有效②单抗2023/2/1111治疗相关性白血病TRL

与化放疗有关，如烷化剂，VP16等拓扑异构酶II抑制剂相关白血病的特点为染色体平衡易位和较短潜伏期（2-4年）烷化剂相关白血病常见5或7号染色体及其抑癌基因的缺失，潜伏期较长（4-6年）多发生在治疗后4～7年约25%的患者表现为MDSTRL多为AML2023/2/1112我国对化疗的贡献三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱全反式维甲酸ATRT三氧化二砷As2O3羟基喜树碱靛玉红及异靛甲2023/2/1113急性早幼粒细胞白血病（APL）的靶向治疗是我国上海及哈尔滨对人类的重要贡献。瑞金医院王振义在第45届（ASH）上作了题为“急性白血病诱导分化与凋亡的治疗”报告全世界以ATRA和ATO治疗APL获得了惊人的疗效，已应用超过1万例，CR率高达92%，5年存活率已达84%。APL已成为惟一可用化疗治愈的白血病2023/2/1114

—改善临床症状，提高生活质量

—增加化疗敏感性，提高临床缓解率

—降低化疗毒性，减轻脏器损害程度

中医药辅助治疗2023/2/1115中医辨证施治

根据急性白血病发生、发展以及在实施常规化疗过程中的不同临床表现，可分三期、八症、二十证候进行辨证施治三期：化疗前期：4症化疗期：2症化疗后期：2症2023/2/1116

三期之化疗前期化疗前期贫血发热出血骨髓浸润2023/2/1117化疗前期－贫血症：贫血是急性白血病临床主要表现，依据急性白血病类型及其病程主要有以下三种证候：气血两虚；气阴两虚；阴阳两虚2023/2/1118化疗前期－贫血－气血两虚证候

[证候]

气短懒言，语言低微、倦怠自汗、面色萎黄、舌体胖大，舌质淡、脉虚弱[方药]

八珍汤加减炙黄芪30g，党参15g，茯苓30g，白术10g炙甘草6g，当归10g，熟地10g，丹参10g赤白芍各10g，川芎10g2023/2/1119化疗前期－贫血－气阴两虚证候

[证候]

气短懒言，倦怠自汗，五心烦热，口干咽燥、舌淡红少苔，脉细数[方药]

四君子汤合六味地黄汤加减党参30g，白术10g，茯苓30g，山萸肉10g，熟地10g，泽泻10g，丹皮6g，炙甘草6g车前子6g(包煎)2023/2/1120化疗前期－贫血－阴阳两虚证候

[证候]

五心烦热，口干舌燥，潮热盗汗，或同时见有畏寒胶冷，面色无华，舌淡舌体胖大，脉细数或细弱[方药]

左归丸或右归丸加减熟地20g，山药1Og，山萸肉10g，枸杞子10g，仙茅10g，仙灵脾10g，菟丝子20g，龟版胶(烊化)10g，鹿角胶(烊化)10g2023/2/1121化疗前期－发热症：临床常见以下三证：

阴虚内热；外感风热；邪毒外发

2023/2/1122化疗前期－发热－阴虚内热证候

[证候]

五心烦热，咽干舌燥，潮热盗汗，午后颧红，舌淡红少苔，脉象细数[方药]

青蒿鳖甲汤加味青蒿30g，鳖甲15g，知母10g，细生地10g丹皮10g，地骨皮10g，生甘草6g2023/2/1123化疗前期－发热－外感风热证候

[证候]

发热，微恶风寒或恶热，口干欲饮，汗出，小便黄，舌淡红苔黄，脉数或细数[方药]

银翘散加减银花10g，连翘20g，荆芥穗6g，淡豆豉6g，桔梗6g，竹叶6g，牛蒡子10g，芦根20g，生甘草6g，薄荷6g〔后下〕2023/2/1124化疗前期－发热－邪毒外发证候

[证候]

发热，口干欲饮，并见疖肿，疮疡，大便干燥，小便黄赤。舌淡红，苔薄黄，脉数[方药]

黄连解毒汤加减银花10g，连翘10g，黄芩10g，黄连6g，公英30g，地丁20g，生地榆30g，生甘草6g2023/2/1125化疗前期－出血：出血可分为下述三型治疗：

气不摄血；血热妄行；瘀血出血

2023/2/1126化疗前期－出血－气不摄血证候

[证候]

神疲懒言，倦怠乏力，自汗，舌体胖大，脉虚无力。出血常反复发作，时轻时重，多见机体下半部，以便血、尿血、下肢紫癜、月经过多为主，血色淡暗或淡稀[方药]

归脾汤加减黄芪10g，党参20g，茯苓3Og，白术10g，龙眼肉10g，当归10g，柴胡3g，升麻3g，仙鹤草10g，侧柏叶10g，血余炭6g，炙甘草6g2023/2/1127化疗前期－出血－血热妄行证候

[证候]身热或五心烦热，口干欲饮或不欲饮，舌红少苔或苔黄，脉数或细数。以机体上半部出血为主，常见鼻衄、齿衄、咳血、吐血及上肢出血等。血色鲜红，血量气多且不易止[方药]犀角地黄汤加味犀角(水牛角代)30g，鲜生地2Og，赤芍10g，丹皮10g，灵磁石20g〔先煎〕，白茅根30g，大小蓟各10g，旱莲草10g，黄芩炭6g2023/2/1128化疗前期－出血－瘀血出血证候

[证候]

身有瘀斑、瘀点、身痛或关节肿胀或徵积、舌暗有瘀斑、瘀点，脉涩或细弱。全身各部位均可见出血，严重者出血骤起，出血量大，极易引起死亡。血色暗紫，挟有血块[方药]

桃红四物汤加味桃仁10g，红花10g，当归10g，生地10g，川芎10g，赤芍10g，鸡血藤30g，藕节10g，三七粉3g(冲)2023/2/1129化疗前期－髓外浸润：由于白血病细胞恶性增生，而表现髓外浸润症状，常有肝、脾、淋巴结肿大及骨痛，临床根据其浸润部位及表现不同进行辨证施治

血瘀内阻；痰瘀互阻2023/2/1130化疗前期－髓外浸润

－血瘀内阻证候

[证候]

瘀斑瘀点，胁下徵块，扪之坚硬或见骨痛等，舌暗苔薄，脉细或涩[方药]

血府逐瘀汤当归10g，生地10g，桃仁10g，红花6g，枳壳10g，赤芍10g，柴胡10g，川芎10g，牛膝10g，三棱10g，地鳖虫6g，甘草6g2023/2/1131化疗前期－髓外浸润

－痰瘀互阻证候

[证候]

临床除有血瘀症状外，还有痰核或关节肿痛等。舌暗苔薄，脉弦滑[方药]

桃红四物汤合涤痰汤加减桃仁10g，红花6g，当归10g，川芎10g，生地10g，赤芍10g，菖蒲10g，半夏10g，枳实10g，胆星10g，陈皮10g，天竺黄10g甘草6g2023/2/1132

三期之化疗期化疗期胃肠道不良反应肝功能损害2023/2/1133化疗期－胃肠道不良反应

根据临床不同证候表现，可按下述辨证施治

脾胃虚弱；胃气不降；肝郁脾虚2023/2/1134化疗期－胃肠道不适

－脾胃虚弱证候

[证候]

面色萎黄，四肢无力，纳差，食后或午后腹胀，大便溏稀，舌淡红苔薄，脉细弱[方药]

香砂六君子汤加味党参10g，白术10g，茯苓20g，生姜3片，大枣4枚，木香3g，陈皮10g，半夏10g，砂仁3g〔后下〕，炙甘草6g2023/2/1135化疗期－胃肠道不适

－胃气不降证候

[证候]

为素有胃疾，化疗时诱发，见有嗳气噎嗝，纳少，严重者食入即吐，舌淡红苔薄，脉细弱[方药]

旋复代赭汤加减党参10g，旋复花10g(包)，代赭石10g，生姜6g，半夏10g，大枣10枚，竹茹6g，甘草6g2023/2/1136化疗期－胃肠道不适

－肝郁脾虚证候

[证候]

胸胁痞满，少腹胀痛，便溏或泄泻，舌淡薄，脉细弦[方药]

加味逍遥散化裁醋柴胡10g，香附10g，郁金10g，当归10g，白术10g，白芍10g，茯苓20g，薄荷3g，生姜6g，甘草6g2023/2/1137化疗期－肝功能损害

由于某些化疗药物长期大剂量应用，会造成肝细胞破坏出现肝功能异常，轻者仅见胁痛、纳差、腹胀；重者则出现黄疽，辨证论治如下：

湿热内蕴；寒湿内停2023/2/1138化疗期－肝功能损害

－湿热内蕴证候(阳黄)

[证候]

面色黄如橘色，纳差，恶心，呕吐，胁胀痛，大便溏稀，小便黄，舌淡红苔黄腻，脉细数[方药]

茵陈蒿汤合小柴胡汤加减茵陈30g，栀子1Og，大黄6g，柴胡10g，黄芩1Og，党参10g，半夏10g，生姜6g，生甘草6g2023/2/1139化疗期－肝功能损害

－寒湿内停证候(阴黄)

[证候]

面色为土色，纳差腹胀，胃脘痞闷，大便不调，舌淡苔水滑，脉弦滑[方药]

茵陈五苓散加味茵陈30g，桂枝10g，白术10g，猪茯苓各15g，泽泻10g，车前子(包)10g

2023/2/1140

三期之化疗后期化疗后期骨髓抑制肾功能损害2023/2/1141化疗后期－骨髓抑制肝肾阴虚；脾肾阳虚2023/2/1142化疗后期－骨髓抑制

－肝肾阴虚证候

[证候]

五心烦热，潮热盗汗，口干舌燥，两目干涩，腰酸腿软，或见遗精，舌淡红少苔，脉细弱[方药]

左归丸加减熟地10g，山药10g，山萸肉10g，菟丝子3Og牛膝10g，丹参10g，枸杞子10g，女贞子10g旱莲草10g，鹿角胶10g(烊化)，阿胶10g(烊化)2023/2/1143化疗后期－骨髓抑制

－脾肾阳虚证候

[证候]

畏寒肢冷，面目虚浮，或见面色恍白，纳差腹胀，大便溏稀，或见腰酸腿软，阳萎早泄，舌淡苔水滑，脉沉弱[方药]

右归丸加减熟地10g，山药10g，山萸肉10g，枸杞子10g，杜仲10g，鸡血藤3Og，菟丝子30g，附片6g肉桂6g，当归10g，丹参20g，鹿角胶10g(烊化)2023/2/1144化疗后期－肾功能损害肾阳不足；脾肾阳衰2023/2/1145化疗后期－肾功能损害

－肾阳不足证候

[证候]

面色无华，畏寒肢冷，倦怠乏力，周身浮肿，腰以下为甚，腹胀、腰酸腿软，尿少便溏或多尿，舌淡，苔水滑，脉细弱[方药]

济生肾气丸