临床药理学之临床药物代谢动力学

临床药物代谢动力学(药动学)Clinicalpharmacokinetics

临床药理学

概述药物的体内过程药代动力学基本原理给药方案设计的药动学基础临床药物代谢动力学(临床药动学)体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药动学的原理设计和完善给药方案。第1节概述重要意义预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药生物等效性、药物相互作用及浓度监测等设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案第2节药物的体内过程吸收Absorption分布Distribution代谢Metabolism排泄Elimination第2节药物的体内过程

游离型药物

结合型药物组织Bindingandstorage给药部位肝等Biotransformation靶器官SitesofactionAbsorptionDistribution代谢物MetabolismExcretion循环系统Distribution

pH药物

酸性环境碱性环境弱酸性药物不易解离易解离弱碱性药物易解离不易解离

体液pH对药物解离的影响体液pH对药物被动转运的影响体液pH弱酸性药物弱碱性药物

酸性解离（）解离（）扩散（）扩散（）吸收（）吸收（）排泄（）排泄（）碱性解离（）解离（）扩散（）扩散（）吸收（）吸收（） 排泄（）排泄（）少易多慢少易多慢多难少快多难少快1.口服给药2.舌下给药3.直肠给药一、吸收(Absorption)(一)消化道内吸收1.从皮肤黏膜吸收2.从注射部位吸收（肌内、皮下注射）3.从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收(二)消化道外吸收药物的体内过程首关效应(firstpasseffect)或首过消除(firstpasselimination)：某些药物通过肠壁及肝脏时被其中的酶代谢灭活，导致进入体循环的活性药量减少，这种现象称为首关效应或首过消除

影响因素2.细胞膜屏障（1）血脑屏障（2）胎盘屏障3.器官血流量和膜的通透性（3）其他生理屏障：血眼屏障、血-关节囊液屏障1.血浆蛋白结合率二、分布(Distribution)4.体液的pH和药物的解离度

注意对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率高的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应血浆蛋白过少或变质（慢性肾炎、肝硬化、尿毒症）时，容易发生药物中毒AChEP-4501.代谢方式Ⅰ相：氧化、还原、水解Ⅱ相：结合2.代谢酶（1）专一性酶（2）非专一性酶肝药酶（P-450）↑诱导↓抑制三、生物转化(Metabolism)肝药酶诱导剂：包括巴比妥类药物(如苯巴比妥)、苯妥英钠、卡马西平、利福平、保泰松等。肝药酶抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、西咪替丁等２.胆汁排泄

肝肠循环4.其他：乳腺、汗腺、呼吸、唾液、泪水１.肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收四、排泄(Excretion)3.肠道排泄第3节药动学的基本原理药动学房室模型消除速率过程药动力学参数及其意义群体药动学根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象进行划分。目前常用房室模型有1.开放性一室模型(openonecompartmentmodel)2.开放性二室模型(opentwocompartmentmodel)3.开放性多室模型(openmulti-compartmentmodel)

一、药动学房室模型外周室一室模型与二室模型比较一室模型二室模型体内D0ke中央室D0k12k21k10lgCtke/2.303****静注一室模型与二室模型的时量曲线的比较

一室模型二室模型Blgct消除相分布相-β/2.303A-α/2.303二、消除速率过程

药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。时-量曲线

时间Cmax潜伏期持续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)药物的消除动力学类型

药物体内过程转运转化主动转运被动转运Michaelis-Menten公式（酶反应动力学）Ficks定律零级动力学米-曼动力学一级动力学药物的消除动力学公式

1.一级动力学过程2.零级动力学过程3.米-曼速率一级速率(恒比消除)零级速率(恒量消除)单位时间内体内药物按恒定比例消除单位时间内体内药物按恒定的量消除t1/2恒定，与剂量无关t1/2不定C-t为指数衰减曲线，lgC-t为直线按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个t1/2在体内基本消除，达到稳态浓度C-t为直线增加剂量可超比例增加血药浓度。图1一级速率的时量曲线图2零级速率的时量曲线ll米-曼动力学两个限制速率的情形（一）

此时：C<<Km（一级动力学）

当药物浓度极小时:简化为米-曼动力学两个限制速率的情形（二）

此时：C>>Km（零级动力学）当体内药物浓度极大时简化为1图乙醇的消除与血浆药物浓度动态曲线的关系目前在临床药代动力学研究中最常采用的是房室模型分析。首先需要判断应当采取的模型。可先用半对数纸作图，如见药－时曲线为一条直线，说明可能是一室模型；而如果药—时曲线由不同斜率的几条线段组成，则表明可能是多室模型。三、药动学参数及其意义lgCtke/2.303****一室模型二室模型Blgct消除相分布相-β/2.303A-α/2.303三、药动学参数及其意义绝大多数药物在体内按一级速率消除三、药动学参数及其意义1.

半衰期(half-lifetime，t1/2)：即血浆消除半衰期，指血浆药物浓度下降时一半所需要的时间。(2)预计连续给药后达到稳态血浆药物浓度的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间(1)确定给药间隔时间2.表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积（单位为:L或L/kg)。Vd的意义：估计药物的分布范围反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算；

三、药动学参数及其意义Vd用于给药方案设计及调整

对于某一具体药物而言，Vd为已知常量，而治疗所需的有效浓度（C）也是清楚的，所以可以据此计算或调整所需治疗剂量。Vd用于给药方案设计及调整在另外某些情况下，需要增加药量(D)使目前血药浓度(C1

，此时药量为D1)提高到某一更加满意的血药浓度(C2，此时药量为D2)，需要追加药量(D)的计算过程为：3.曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)：由时-量曲线与坐标横轴围成的面积，它与药物吸收的总量成正比。

时间血药浓度(mg/L)三、药动学参数及其意义4.生物利用度(bioavailability，F)：指药物经血管外给药后能被吸收进入体循环的百分数。反映药物吸收的程度和速度。绝对生物利用度相对生物利用度三、药动学参数及其意义5.血浆清除率(plasmaclearance，CL)：肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。三、药动学参数及其意义6.稳态血药浓度(Css)

定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min三、药动学参数及其意义ctCss.maxCss.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2连续给药时的稳态浓度与稳态药量ct(css)max(css)minτττττMECMTC首剂给负荷剂量负荷剂量给药每次给药剂量不变，缩短给药间隔时间给药间隔时间不变，增加每次给药剂量ctt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2单位时间内用药总量不变，改变给药间隔时间四、群体药代动力学前提：从临床实际治疗环境及医学伦理学出发，在临床病人中特别是重病患者、儿童及老年病人中采用频繁取血、较严格的取样时间研究治疗药物的药代动力学往往非常困难。为了解决这一矛盾，引入了群体药动学的概念。概念所谓群体就是根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体。群体药动学就是应用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药代动力学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。

群体药动学的优点1.指导临床有针对性地采集并利用常规监测数据，更具实用价值。2.取样点少，适合临床开展，易为病人接受。3.定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应。群体药代动力学参数的估算对于制定特殊群体病人的用药剂量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药有重要意义。4.群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动－药效学(PK-PD)研究。

第4节给药方案设计的药动学基础

在临床药物治疗中，除根据病情选择恰当的治疗药物外，还必须依据该药的动力学特点，拟定合理的给药方案，即必须确定合理的给药剂量、给药途径和给药间隔，以使血药浓度维持在有效治疗水平范围内，既不因血药浓度过低达不到应有疗效，又不因血药浓度过高而产生不良反应。

单次给药的给药方案

少数药物如镇痛药、催眠药、支气管扩张药通常只需一次给药，通过单剂量给药，特别是单剂静脉注射所得的动力学参数能够反映该药药代动力学的特征，并成为拟定多次给药方案的基础。

单次快速静脉注射

一室模型药物单次快速静脉注射后，体内药量（X）及血药浓度（C）随时间（t）呈指数性衰减，其方程式为：

X=De－ktC=C0e－kt

=De－kt

/Vd

D为药物剂量，k为一级消除速率常数，Co为初始血药浓度，若上式中t以半衰期（t1/2）的倍数表示，令t=n·t1/2，则：

D=CVdeKt=CVdeknt1/2=CVd2n＝CVd2t/t1/2

上式可用于计算为保持药物作用的时间所需的剂量，以及给予一定剂量所能维持的作用时间。[例1]某催眠药半衰期为3小时，血药浓度为2g/ml时病人醒来，又知该药的表观分布容积Vd=4L·kg-1升，病人体重为50kg，若要求该病人催眠时间为9小时，问该药iv剂量如何确定？

解：由上式可知该病人醒来时体内药量为：

D=CVd2n=2÷100045029/3=3.2g使该病人睡眠时间达9小时的剂量应为3.2g若iv1.6及6.4g，则催眠时间应为6及12小时，因剂量加倍，作用时间只延长一个半衰期。

单次口服或肌内注射

一室药物单次口服或肌注给药的血药浓度-时间关系可用下式表示：

kaFD

C=

(e－kt－e－kat)

(ka－k)Vd

式中F为生物利用度，ka及k分别为吸收及消除速率常数。[例2]某药口服后有80%吸收，有效血药浓度为1g/ml，该药Vd=10升，吸收半衰期t1/2a=0.693小时，消除半衰期t1/2=6.93小时，如希望药效维持8小时，问给药剂量应为多少？解:Ka=0.693/0.693=1h－1

K=0.693/6.93=0.1h－1代入公式，则：

CVd(ka－k)110(1－0.1)D===25.056(mg)kaF(e－kt－e－kat)10.8(e－

0.18－e－18)

即该病人应服用25.056mg

静脉滴注给药

从滴注开始到滴注结束：

R0C=(1－e－kt)kVd滴注过程中，当t足够大，e－kt

0,上式简化为

R0CSS＝R0/VdKC=R0＝D/T=VdKCSS=C1CSSkVd

D＝VdKCSST

DL

＝VdCSS

＝

R0/KR0:滴注速度、DL：负荷剂量[例3]庆大霉素的有效血药浓度4-8mg/L，表观分布容积Vd为0.25L/g，t1/2为2.5h，如病人体重为50kg，试计算静脉滴注速率？解：若Css以4mg/L计算，则

R0=Css·k·Vd=40.25500.693/2.5=13.86mg/h

若Css以8mg/L计算，则

R0=80.25500.693/2.5=27.72(mg/h)

因而，庆大霉素滴注速率宜控制在

13.86~27.72mg/h。[例4]如在上例中使庆大霉素血药浓度迅速达到治疗水平4mg/L，试计算其负荷剂量？

已知：R0=13.86mg/h

又k=0.693/t1/2=0.693/2.5=0.277h-1

于是DL=R0/k=13.86/0.277=50(mg)

或DL=Css

·Vd=4×0.25×50=50(mg)

这就是说，首次静注庆大霉素50mg，并同时按13.86mg/h的速度恒速静脉滴注庆大霉素，便可使该病人的血浆庆大霉素浓度始终维持在4mg/L的有效水平上。

多剂量给药的给药方案

多数药物通常需多次给药始能产生所希望的有效血药浓度，达到理想的治疗效果，对于治疗指数大，有效血药浓度波动范围较大的药物，这是一种安全而方便的给药方式。一、多剂量给药的几个重要概念（一）“多剂量函数”概念已知单剂给药后，血药浓度-时间曲线可用下列多项指数式表征：

mC＝Aie－ki

t

i=1

上式中Ai为各指数项的系数，ki为各有关速度常数（如吸收，消除速度常数等），m为有关的隔室数。

m

1－e－nkiC＝

Ai·e－kit

i=1

1－e－ki

式中即为文献中所谓的“多剂量函数”应用“多剂量函数”这一概念可方便地计算出不同类型药物多剂量给药后的血药浓度，实际计算时只要将单剂量给药时的血药浓度-时间公式中的各指数项都乘上相应的“多剂量函数”即得

1－e－nki

1－e－ki

经推导，若按固定间隔时间给药，则n次给药后t时间的血药浓度可用下式表示若单室药物多剂量静注，则可改写为

1－e－nkC=C0·e－kt

1－e－k（t）若双室药物多次静注，则为

1－e－n1－enC=Ae－

＋Be－t1－

e－

1－e－余类推。[例5]某药为单室药物，其半衰期为3小时，表观分布容积Vd为7000ml，每次静注剂量为0.25g，注射间隔时间为6小时，试问第6次注射后1小时的血药浓度应为多少？解:C0=X0/Vd=0.25/7000＝35.7g·ml-1k=0.693/t1/2=0.693/3=0.231h-1n=6，t=1h，＝6h，代入方程式（17-8），则：

1－e－60.2316C=35.7e－0.2311

=37.78g/ml1－e－0.2316

由此可知，第6次注射后1小时，体内血药浓度为

37.8g/ml。

非线性动力学药物的给药方案

这类药物的动力学过程可用米氏方程式予以描述，即

－dCVm·CVm·Css=R=dtKm+CKm+Css

上式中符号：Vm为最大消除速率，当多次给药或静脉滴注达稳态时，给药速率（R）与消除速率（－dC/dt）相等，给药速率可理解为药量/时间，如mg/d，故方程式成立：

Vm·CssR=Km+Css,

因此，当病人的Vm和Km确定后，便很容易根据所预定的目标血药浓度由式计算出给药速率，即每日的给药剂量（mg/d）。非线性动力学药物给药方案设计的关键在于确定病人的Vm和Km，由于该类药物的动力学参数Vm和Km存在很大的个体间和个体内差异，因此，要确切计算某一患者的给药方案，应采用患者自身的Vm和Km值，测定Vm和Km值的方法有Eisenthal作图法和直接计算法。[例6]某一病人苯妥英钠的Vm=10.2mg/(kg·d)，Km=11.5g/ml，如欲达到稳态血药浓度15g/ml，试计算该病人每天的给药剂量解：由以上条件，得

Vm·Css

10.215R===5.77mg/(kg·d)Km+Css

11.5+15

即该病人每日给予苯妥英钠5.77mg/kg，即可达到期望的稳态血药浓度15g/ml。

思考题某催眠药半衰期为3小时，血药浓度为

2g/ml时病人醒来，又知该药的表观分布容积Vd=200升，若要求该病人催眠时间为6小时，问该药iv剂量如何确定？根据半衰期设计给药方案①半衰期小于6h的药物：治疗指数高的药物，增大维持量，延长给药间隔，例如PG。治疗指数低的药物，如肝素，最好静滴。②半衰期在6h～24h的药物：每1个半衰期给药1次。③半衰期大于24h的药物：每天给药1次。表药物半衰期与其在体内存留量及蓄积量的关系经过t1/2数一次静脉给药后体内存留量(%)

每隔一个

t1/2给药一次给药前存留量(%)给药后蓄积量(%)iv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝