ESS6T2DM合并NAFLD-聚焦NAFLD防治,辅助糖尿病管理

T2DM合并NAFLD——聚焦NAFLD防治，辅助糖尿病管理*来自非人体研究NAFLD：常见慢性肝病，与糖尿病关系密切NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，也是我国越来越严重的慢性肝病问题1。NAFLD患者T2DM或空腹血糖损害的发生率高达18~33%2T2DM患者的NAFLD发生率更是高达49~62%2NAFLD：非酒精性脂肪性肝病，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、及相关肝硬化和肝细胞癌。1.中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.胃肠病学.2010;15(11):676-80.2.SmithBW,

etal.Nonalcoholicfattyliverdiseaseanddiabetesmellitus:pathogenesisandtreatment.NatRevEndocrinol.2011;7(8):456-65.成人NAFLD患病率达20%-33%1NAFLD影响T2DM的血糖控制，并参与其主要并发症(CVD、CKD)的疾病进展，降糖同时需关注NAFLD治疗FruciB,etal.NonalcoholicFattyLiver:APossibleNewTargetforType2DiabetesPreventionandTreatment.IntJMolSci.2013;14(11):22933-66.脂肪组织功能紊乱

↑游离脂肪酸

↑炎症因子↓脂联素肝脂肪蓄积（NAFLD）

↑TG

↑氧化应激

↑LDL↓HDLCVDCKDT2DM↑胰岛素抵抗↓胰岛素清除↓胰岛素信号转导NAFLD进展NAFLD患者肝脏的胰岛素抵抗增加NAFLD患者肝胰岛素抵抗增加，胰岛素抑制内源性葡萄糖生成的能力下降空腹肝脏胰岛素抵抗指数*P<0.01†P<0.05胰岛素抑制内源性葡萄糖生成能力Ortiz-LopezC,etal.Prevalenceofprediabetesanddiabetesandmetabolicprofileofpatientswithnonalcoholicfattyliverdisease(NAFLD).DiabetesCare.2012;35(4):873-8研究纳入118例NAFLD患者，及20例非NAFLD对照，评估糖尿病前期及T2DM在NAFLD患者中的流行及NAFLD对代谢的影响。DM合并NAFLD存在较大血糖波动，增加临床风险与非NAFLD人群比较，NAFLD患者存在较大血糖波动。血糖波动会导致心、脑、肝、肾等重要靶器官损害。血糖及波动(mmol/L)非NAFLD组(n=25)NAFLD组(n=23)P值平均血糖值5.555.91最大血糖值7.288.43<0.05标准差0.610.88<0.05平均血糖波动幅度1.452.17<0.01两组的平均血糖无显著性差异，但合并NAFLD组患者的最大血糖值显著高于非NAFLD组。标准差和平均血糖波动幅度是评估血糖波动的主要参数，合并NAFLD组该两项参数均显著高于非NAFLD组。秦春梅等.男性非酒精性脂肪性肝病患者血糖波动研究.中华内分泌代谢杂志.2011;27(9):736-738.NAFLD影响T2DM患者脂质代谢T2DM合并NAFLD较单纯性T2DM患者脂质代谢紊乱更为显著P=0.001P=0.0012型糖尿病(T2DM)TargherG,etal.Non-alcoholicfattyliverdiseaseisindependentlyassociatedwithanincreasedprevalenceofchronickidneydiseaseandproliferative/laser-treatedretinopathyintype2diabeticpatients.Diabetologia.2008;51(3):444-50.研究纳入2103例T2DM患者，无合并心血管疾病及病毒性肝炎，NAFLD诊断采取病史、血生化及肝脏超声，评估NAFLD与慢性肾病和视网膜病相关性。合并NAFLD加重T2DM患者体内炎症反应及氧化应激水平IL-6/hs-CRP：炎症标记物；8-iso-PGF2α：评价体内脂质过氧化的敏感生物学标志研究纳入158例T2DM患者，合并NAFLD组76例，单纯糖尿病组82例，了解T2DM合并NAFLD患者体内炎症反应、氧化应激水平及其与颈动脉内膜中层厚度的相关性。邱宇珍等.2型糖尿病并非酒精性脂肪性肝病患者炎症反应及氧化应激水平与动脉硬化的关系.临床内科杂志.2013;30(2):89-91.血清IL-6/8-iso-PFG2α(pg/L)Hs-CRP(mg/L)****P<0.01(8-异前列腺素F2α)(高敏C反应蛋白)NAFLD与T2DM患者AVS（主动脉瓣硬化）发生风险增加相关T2DM患者AVS发生风险增加与NAFLD相关，且经多因素校正后仍呈强相关BonapaceS,etal.NonalcoholicFattyLiverDiseaseIsAssociatedwithAorticValveSclerosisinPatientswithType2DiabetesMellitus.PLoSOne.2014;9(2):e88371.研究纳入180例2型糖尿病患者，采用肝脏超声及超声心动图分别检测患者合并NAFLD及AVS情况，分析2型糖尿病患者中NAFLD与AVS的相关性。2型糖尿病患者NAFLD作为AVS预测因子的回归分析（校正后*）：OR3.04；95%CI

1.3-7.3；P=0.01*对年龄、性别、糖尿病病程及治疗、HbA1c、估计GFR、BMI、吸烟、饮酒、高血压及血脂异常等因素进行校正。3.04倍NAFLD增加CVD、CKD患病风险ArmstrongMJ,etal.ExtrahepaticComplicationsofNonalcoholicFattyLiverDisease.Hepatology.2014;59(3):1174-97.积累的大量研究证实：NAFLD患者发生CVD的风险比非NAFLD患者更高，且NASH及进展性肝纤维化患者比单纯性脂肪肝患者CVD死亡风险更大。NAFLD（尤其活检确诊的NASH）患者CKD患病率可高达20-50%。超声确诊的NAFLD患者经调整后发生CKD的风险是非NAFLD患者的1.5-2倍。此外，NAFLD还可能与结直肠癌、甲状腺功能减退、骨质疏松症等发生相关。合并NAFLD增加T2DM患者长期血糖控制难度T2DM患者，合并NAFLD者HbA1c显著高于无NAFLD者，提示合并NAFLD导致长期血糖控制不佳P=0.0012型糖尿病(T2DM)HbA1c达标值：7.0研究纳入2103例T2DM患者，无合并心血管疾病及病毒性肝炎，NAFLD诊断采取病史、血生化及肝脏超声，评估NAFLD与慢性肾病和视网膜病相关性。TargherG,etal.Non-alcoholicfattyliverdiseaseisindependentlyassociatedwithanincreasedprevalenceofchronickidneydiseaseandproliferative/laser-treatedretinopathyintype2diabeticpatients.Diabetologia.2008;51(3):444-50.肝脏脂肪含量与胰岛素日使用量强相关肝脏脂肪含量与胰岛素日剂量强相关，肝脏脂肪含量越高，胰岛素日使用量越大RyysyL,etal.Hepaticfatcontentandinsulinactiononfreefattyacidsandglucosemetabolismratherthaninsulinabsorptionareassociatedwithinsulinrequirementsduringinsulintherapyintype2diabeticpatients.Diabetes.

2000;49(5):749-58.r：相关系数，r=0.6-0.8提示强相关研究纳入20例T2DM患者，行胰岛素和二甲双胍联合治疗，血糖控制及胰岛素剂量稳定，评估胰岛素使用量个体变异的相关因素。积极防治NAFLD将可能有益于延缓IR综合征及其相关疾病的发生“我们有理由相信，NAFLD不但与胰岛素抵抗综合征伴随，也是胰岛素抵抗的早期标志。如果把NAFLD的防治意义提高到预防胰岛素抵抗的早期形成的高度，定会把胰岛素抵抗综合征及其相关疾病推迟很多年！“——杨文英中华医学会糖尿病学分会荣誉主任委员中日友好医院内分泌科杨文英.非酒精性脂肪肝是胰岛素抵抗的早期标志.中华内科杂志.2007;46(3):177-8.因此，T2DM合并NAFLD患者，无论基于疾病风险还是治疗获益考虑均应重视NAFLD的治疗NAFLD保肝抗炎治疗指征肝组织病理学确诊为NASH者临床特征、实验室改变和影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者采用其他药物有诱发肝损伤可能，以致基础治疗方案实施受到影响，或基础治疗过程中血清转氨酶增高者合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.胃肠病学.2010;15(11):676-80.PPC修复肝细胞膜损伤，改善代谢，糖尿病合并脂肪肝患者护肝治疗的理想之选PPC（多烯磷脂酰胆碱）化学结构与内源性卵磷脂相似，卵磷脂是构成细胞膜/细胞器膜的重要组成部分帮助修复肝细胞结构与功能补充丢失磷脂修复细胞膜促进膜修复，增加膜流动性增强膜相关代谢功能减轻或正常化过氧化反应调节脂质代谢，降低或改善脂肪浸润、肝细胞坏死改善免疫功能等PPC的作用机制GundermannKJ,etal.Activityofessentialphospholipids(EPL)fromsoybeaninliverdiseases.PharmacolRep.2011;63(3):643-59.PPC不仅可以保护胰岛β细胞免于细胞毒性损伤，还具有维护胰岛素合成与分泌的作用56只雄性大鼠，随机分为实验组和对照组，第一组PPC(200mg/kg/天)喂养7天后给予链脲霉素(60mg/kg)，第二组注射链脲霉素但未给予PPC，发展为糖尿病，第三组为空白对照，未给予链脲霉素及PPC，三组大鼠给予正常饮食。3周后手术取胰腺和血样进行相关检测，分析PPC对链脲霉素诱导的胰腺β细胞损伤的保护作用，及维持胰岛素合成和分泌作用。LeeSH,etal.Cytoprotectiveeffectsofpolyenoylphosphatidylcholine(PPC)onbeta-cellsduringdiabeticinductionbystreptozotocin.JHistochemCytochem.2003;51(8):1005-15.通过胰腺组织切片进行测算，*P＜0.05血样取自大鼠空腹3h后，*P＜0.05β细胞面积/胰腺组织面积（%）血浆胰岛素水平（ng/ml）胰岛素mRNA表达（占正常对照%）通过Northern印迹检测后进行密度分析，*P＜0.05(n=5)(n=7)(n=6)多烯磷脂酰胆碱(PPC)显著改善T2DM合并NASH患者B超检查结果，更多临床获益治疗6个月后，66.4%(101/152)PPC干预组患者肝脏B超结果显著改善(p=0.02)治疗＞7年后，81.6%(93/114)PPC干预组患者肝脏B超结果显著改善治疗＞7年后，86.0%(98/114)PPC干预组患者糖尿病得到更有效控制SasE,etal.Beneficialinfluenceofpolyunsaturatedphosphatidylcholineenhancesfunctionalliverconditionandliverstructureinpatientswithnonalcoholicsteatohepatitis.resultsofprolongedrandomizedblindedprospectiveclinicalstudy长期(1998年-2012年)、前瞻性、随机、盲法临床研究，纳入糖尿病合并NASH患者215例，所有患者均给予基础治疗(饮食和运动)

+药物治疗(二甲双胍,1000mg/d)，干预组额外补充多烯磷脂酰胆碱1368mg/d，长期随访(>7年)的患者,每年至少进行2次肝功能及腹部B超检查，评估多烯磷脂酰胆碱的疗效。易善复：植物提取，60年临床经验验证经典护肝品牌易善复由大豆中提取的磷脂精制而成，拥有独特的纯化专利技术易善复所有临床研究中，患者耐受良好易善复欧洲上市60年，中国上市20年，疗效显著精选大豆,植物提取独特纯化专利原研制造,优质保证欧洲60年/中国20年GundermannKJ,etal.Activityofessentialphospholipids(EPL)fromsoybeaninliverdiseases.PharmacolRep.2011;63(3):643-59.多烯磷脂酰胆碱：NAFLD相关权威指南推荐1.中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.胃肠病学.2010;15(11):676-80.2.中华医学会内分泌学分会肝病与代谢学组.非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识.中华内分泌代谢杂志.2010;26(7):531-534.3.中华医学会感染病学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会肝脏炎症及其防治专家共识中国实用内科杂志2014;34(2):152-162..2014保肝药物：建议根据疾病活动度、病程等，选用多烯磷脂酰胆碱等1-2种中西药进行保肝治疗（Ⅱ）疗程：通常需达6-12个月以上（Ⅲ）2014易善复用法用量12岁以上儿童、青少年和成年人：开始时每日3次，每次两粒（456毫克）。每日服用量最大不能超过6粒（1368毫克）。一段时间后，剂量可减至每日3次，每次1粒（228毫克）。除非医生处方特别指出，应按以上剂量方案服用多烯磷脂酰胆碱胶囊。请遵照该说明书，否则不能获得多烯磷脂酰胆碱胶囊的全部疗效。需随餐服用，用足够量的液体整粒吞服，不要咀嚼。如必须长期服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，请遵照医生的指导。医保用药易善复说明书（修订日期：2013年07月19日）易善复不良反应、禁忌及药物相互作用不良反应：禁忌：药物相互作用：易善复说明书（修订日期：2013年07月19日）在大剂量服用时偶尔会出现胃肠道紊乱，例如胃部不适的主诉、软便和腹泻。（在极罕见的情况下，可能会出现过敏反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒等（发生率未知））已知对大豆制剂、磷脂酰胆碱过敏和/或对本品中任何成分过敏的患者禁用。本品与抗凝剂药物之间的相互作用尚无法排除。因此，需要对抗凝剂药物的剂量进行调整。（建议患者在同时应用这两种药物时向医生进行咨询。如果正在服用其它药物，服用本药前请咨询医师或药师。）总结NAFLD作为T2DM常见合并症可增加患者血糖控制难度，NAFLD增加CVD、CKD患病风险，对于合并NAFLD的T2DM患者需重视肝病治疗1-2多烯磷脂酰胆碱修复肝细胞膜损伤，改善代谢，是糖尿病合并脂肪肝患者护肝治疗的理想选择3多烯磷脂酰胆碱用于T2DM合并脂肪肝患者长期临床干预，更多临床获益，NAFLD相关权威指南推荐4-7ArmstrongMJ,etal.ExtrahepaticComplicationsofNonalcoholicFattyLiverDisease.Hepatology.2014;59(3):1174-97.TargherG,etal.Non-a