DVT患者长期抗凝治疗

长期抗凝治疗提高DVT患者的临床获益

苏州大学附属第二医院李晓强一，DVT为何需要长期抗凝治疗二，传统标准抗凝：存在的问题三，新型口服抗凝（NOACs）:开启抗凝新时代

一，DVT为何需要长期抗凝治疗？度过急性期后DVT为何仍需抗凝治疗？中国DVT指南2012：

DVT不同分期患者特点不同2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）李玉林，等.病理学.第七版.2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南急性期（发病14天以内）亚急性期（发病15~30天）慢性期（发病＞30天）早期（急性期和亚急性期合称早期）血栓新鲜、易蔓延、易脱落形成肺栓塞单纯抗凝不能有效清除血栓、降低PTS发生率慢性期易复发DVT相关并发症，如血栓后综合征治疗重点急性期治疗：清除血栓、防止血栓的蔓延、预防PE发生慢性期治疗：预防VTE复发和治疗PTS不同时期DVT治疗要点1，发病机制：

DVT危险因素长期存在，易导致VTE复发循环瘀滞：髂静脉狭窄瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肥胖或妊娠造成的静脉闭塞血管壁损伤：心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症高凝状态：恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗易栓症2，临床复发率：

度过急性期后，VTE复发率仍较高SpencerFA,etal.ArchInternMed.2008;168(4):425-30.Thefirstultrasonographicassessment,performed3monthsaftertheinitialevent,yieldednormalresultsin61patients(19.5%).Thecumulativeincidenceofnormalultrasonographicresultswas38.8%at6months,58.1%at12months,69.3%at24months,and73.8%at36months.基于人群的研究，纳入新英格兰的1691例急性VTE患者，随访至少1-3年对其中1142例单纯DVT患者的数据进行分析VTE复发率(%)2，临床复发率：

3个月抗凝治疗后，VTE长期累积复发和死亡率仍高前瞻性队列研究：入选355例首发的DVT，经3个月UFH或LMWH桥接VKA治疗观察VTE复发，PTS和死亡发生情况，随访时间8年17.5%24.6%30.3%累积复发率(%)年PrandoniP,etal.AnnInternMed.1996;125(1):1-7VTE长期死亡率随访时间2，临床复发率：亚洲数据

5个月抗凝治疗后，VTE复发率仍高基于人群研究，台湾国民健康保险数据库5347例，2001-02年，VTE，平均抗凝5.2个月，统计VTE自然病程的复发率VTE总体复发率：5.1%/人年ThecrudeincidenceofVTEwas15.9per100000person-years,anditsrecurrenceratewas5.1%perperson-year.During11566person-yearsoffollow-up,thecumulativeratesofVTErecurrenceat6,12,24,36and47monthswere6.7%,9.4%,12.4%,13.9%,and14.4%,respectively.VTE累积复发率随访时间LeeC-H,etal.JThrombHaemost2010;8:1515–23研究支持延长治疗支持短期治疗Levine1995Schulman1995Schulman1997Kearon1999Agnelli2001Pinede2001Agnelli2003Kearon2004Total荟萃分析：纳入8项随机对照研究，2,994例患者，比较华法林长期治疗与短期治疗的疗效：长期抗凝较短期抗凝显著降低VTE复发风险PetoORand95%CIsHuttenB,PrinsM.CochraneDatabaseSystRev2006;1:CD0013673，循证证据：荟萃分析

证实：长期抗凝治疗的临床获益4，指南推荐：

中国DVT指南推荐长期抗凝治疗，以预防血栓复发DVT患者需长期行抗凝等治疗以防止血栓蔓延和（或）血栓复发2012年中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）4，指南推荐：

ACCP9指南推荐行长期抗凝治疗，以预防血栓复发疾病ACCP9推荐内容推荐级别首发发作的无原因近端DVT或PE，出血风险低危或中危Over3months2B无原因的VTE二次发作，出血风险低危Over3months1BVTE肿瘤患者Over3months1B2B（出血风险高危）KearonC,etal.Chest2012;141;e419S-e494S二，传统标准抗凝：存在的问题

治疗窗窄1长期监测和复杂的剂量调整2与多种食物、药物相互作用3疗效不可预测患者依从性差有些地区不具备INR监测条件4无法监测INR，无法长期使用疗效易受影响，出血风险高（一）华法林：自身局限性，限制其长期应用（二）华法林治疗时：INR达标情况及其影响

1，出院时：INR不达标率高达61.8%StevenB，etal.AdvTher(2010)27(9):623-633.INR值出院时不同INR值的患者率（%）回顾性分析：美国国家综合医疗信息服务管理数据库：

03、1-07、9，8380例VTE住院患者华法林治疗的INR达标情况。结果：仅38.1%的患者INR达标，61.8%出院时INR未达标2，随访期间：仅4.8%的患者INR持续达标StevenB，etal.AdvTher(2010)27(9):623-633.患者率（%）回顾性分析：美国国家综合医疗信息服务管理数据库：

03、1-07、9，8380例VTE住院患者华法林治疗的INR达标情况。随访期间：仅4.8%的患者所有INR检测值均达标（INR2-3），34.2%至少1次INR检测值>3，70%的患者至少有1次INR检测值<23，华法林：INR不达标，显著增加血栓或出血风险WittDM,etal.JThrombHaemost.2010;8(4):744-9.事件发生率(%)P=0.022P=0.026回顾性、纵向队列研究：3088例华法林治疗患者，观察12个月，每8周至少测1次INR533例INR控制稳定（所有INR检测均达标），2555例不稳定（至少一次未达标）比较：INR稳定与不稳定：出血、血栓的发生率不同4，华法林治疗依从性：影响其预防VTE复发疗效StevenB，etal.AdvTher(2010)27(9):623-633.患者率（%）3个月内中断华法林治疗*VTE复发风险增加45%*与≥3个月中断华法林治疗相比(HR=1.45,P=0.0003)回顾性分析：美国国家综合医疗信息服务管理数据库：

03、1-07、9，8380例VTE住院患者华法林治疗的INR达标情况。观察随访1年：坚持治疗的比率和VTE复发风险增加45%华法林中断治疗率高达63.4%三，新型口服抗凝药（NOACs）

开启抗凝新时代

1，NOACs特点：口服、单靶点、直接抑制DeCaterinaR,etal.JAmCollCardiol.2012;59(16):1413-25.利伐沙班阿哌沙班依度沙班达比加群XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原1，NOACs特点：

与传统抗凝药物相比，使用简便NOACs传统抗凝药物利伐沙班阿哌沙班依度沙班达比加群华法林普通肝素低分子肝素全程单药抗凝##无需桥接治疗##无需常规监测凝血指标无需调整剂量*长期治疗1天1次##不诱发HIT食物/药物相互作用少*无需根据性别、年龄、体重、轻度肝肾功能不全调整剂量#临床中仅限于少数特殊患者长期采用肝素类药物1天1次注射治疗张海英等，药物不良反应杂志2007年4月，Vol9,No.2CYP酶抑制剂：大环内酯类抗生素、胺碘酮、甲硝唑等；CYP酶诱导剂：苯巴比妥、卡马西平、利福平等阿司匹林和磺胺类药物，及塞来昔布、罗非昔布等增强：葡萄柚、芒果、鱼油等；减弱：富含VitK的食物（如菠菜），鳄梨、豆奶等广谱抗生素，如头孢哌酮、氯霉素等1，NOACs特点：与华法林相比，NOACs的药物食物相互作用较少华法林2，新型口服抗凝药物治疗VTEⅢ期临床研究达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究名称RECOVERRECOVERIIEINSTEINDVTEINSTEINPEAMPLIFYHOKUSAIVTE入选人数254425683449483353958230给药方案肝素桥接单药单药肝素桥接长期治疗用药方案一日两次一日一次一日两次一日一次(一次服用两片）EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;369(9):799-808.TheHokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013Aug31.[Epubaheadofprint]SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009Dec10;361(24):2342-52.FiessingerJN,etal.JAMA.2005;293(6):681-9.（1）NOACs疗效：不劣于传统治疗SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009;361(24):2342-52.SchulmanS,etal.PresentedatAmericanSocietyofHematologyConference;2011.Abstract205.SchulmanS,etal.NEnglJMed2013;368:709-18.EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.EINSTEIN-PEInvestigators.NEnglJMed2012;366:1287-97.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;368(8):699-708.AgnelliG,etal.NEnglJMed2013;369:799-808.Hokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(15):1406-15达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究主要疗效终点(vs

VKA)研究主要疗效终点(vsLMWH/VKA)研究主要疗效终点(vsLMWH/VKA)研究主要疗效终点(vs

VKA)III期RE-COVER非劣效P<0.001EINSTEINDVT非劣效P<0.001AMPLIFY非劣效P<0.001HOKUSAI-VTE非劣效P<0.001RE-COVERⅡ非劣效P<0.0001EINSTEINPE非劣效P=0.003EINSTEINDVT/PE汇总分析非劣效P<0.0001（2）NOACs出血风险：相当或显著降低SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009;361(24):2342-52.SchulmanS,etal.PresentedatAmericanSocietyofHematologyConference;2011.Abstract205.SchulmanS,etal.NEnglJMed2013;368:709-18.EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.EINSTEIN-PEInvestigators.NEnglJMed2012;366:1287-97.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;368(8):699-708.AgnelliG,etal.NEnglJMed2013;369:799-808.Hokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(15):1406-15达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究大出血(vs

VKA)研究大出血(vsLMWH/VKA)研究大出血(vsLMWH/VKA)研究大出血(vs

VKA)III期RE-COVER相当HR=0.82(0.45,1.48)EINSTEINDVT相当HR=0.65(0.33,1.30)AMPLIFY显著降低HR=0.31(0.17,0.55)HOKUSAI-VTE相当HR=0.84(0.59,1.21)RE-COV