慢淋治疗格局的改变

ASH2020:慢淋治疗格局的改变ASH内容2CLL的一线治疗：无化疗方案？无化疗一线方案后复发CLL的治疗维奈克拉后复发的CLL的治疗一线化学免疫治疗后复发难治CLL的策略'®CLL的一线治疗：无化疗方案？JacquelineClaudiaBarrientos,MD,MSNorthwellHealthCancerInstituteZuckerSchoolofMedicineatHofstra/Northwell2018版CLL国际工作组治疗指征4预后评价分期：Rai和Binet系统风险分层：基于分子和基因组研究与较差的预后相关del17p复杂核型（≥3到5个异常）IGHV无突变状态TP535化疗

CLL8：氟达拉滨是65岁至70岁以下患者的标准治疗方案

FCR治疗的患者PFS有所改善有M-IGHV者PFS最长，部分无法检测到微小残留病(uMRD）CLL10：BR在65岁以上的患者与FCR的PFS相当FCR：小于65岁获益；严重中粒减少和感染在65岁以上更明显BR：65岁以上适合接受强化CIT的患者的标准治疗CLL11：基于Chl的组合治疗方案PFS较短，只能用于不耐受强化CIT的患者苯丁酸氮芥(Chl)单一疗法苯丁酸氮芥-利妥昔单抗疗法：ChlR（65.9%）苯丁酸氮芥-obinutuzumab(ChlO)疗法：ORR为75.5%，中位PFS为29.2个月文献6CLL10:FCRvsBRCLL11:ChlvsChlOE1912Alliance伊布替尼一线治疗CLL，疗效明显优于传统CIT方案中位随访5年PFS:ibruvsClb70%vs12%OS：ibruvsClb83%vs68%Resonate2中位随访38月，预计2年PFS:IvsIRvsBR87%vs88%vs74%OS：IvsIRvsBR90%vs94%vs95%中位随访45月，预计3年PFS:IRvsFCR89%vs71%OS：IRvsFCR99%vs93%P＞0.65伊布替尼联合维奈克拉一线治疗CLL/SLL：CAPTIVATE研究PCYC-1142:多中心II期研究（NCT02910583），评估Ibr+Ven一线治疗CLL/SLL的uMRD。CSTam,etal.2020EHAAbstractS158关键终点：uMRD率（8色流式＜10-4），治疗反应，TLS风险，AE患者n=164：初治CLL/SLL具有符合iwCLL标准的需要治疗的活动性疾病年龄小于70岁ECOGPS为0-1伊布替尼导入期伊布替尼420mg/天，共计3个周期a伊布替尼组伊布替尼+维奈托克伊布替尼420mg/天+维奈托克剂量递增至400mg/天共计12个周期安慰剂组伊布替尼组伊布替尼+维奈托克组确认的uMRDb随机1:1分组（双盲）uMRD未达到c随机1:1分组（开放标签）MRD指导的随机分组a.1周期=28天；b.确认的uMRD：至少连续3个周期外周血MRD不可测（8色流式＜10-4），且外周血和骨髓均达到uMRD；c.MRD可检测到或uMRD未连续确认或外周血和骨髓未确认CAPITIVATE研究：3个周期的伊布替尼导入降低了TLS风险和住院需求由于在4个周期前终止治疗，4例患者无伊布替尼导入期后数据90%的基线TLS高风险患者，转为低中风险无患者从低中风险转为TLS高风险经过3周期伊布替尼导入治疗后，66%的患者(基线高TLS风险或中风险但CrCI＜80ml/min)不需住院治疗82%的患者在无住院情况下开始维奈托克的剂量起始递增治疗CAPITIVATE研究：uMRD比例逐步升高且疗效持续90%的患者完成了12个周期的联合治疗可评估人群中，外周血uMRD达75%，而骨髓uMRD达72%，两者在第16周期时高度一致（91%）；外周血uMRD比例随着联合治疗周期延长逐渐增加第15个月的PFS为98%BMMRD评估计划在12个周期的联合治疗结束后CAPITIVATE研究：不良事件多为1/2级，可耐受联合方案常见AE汇总特别关注AE汇总伊布替尼+维奈托克最常见的不良事件多为1/2级常见的3/4级不良事件包括粒细胞减少（35%），高血压（7%），血小板减少（5%）和腹泻（5%）8（5%）例患者因AE终止治疗3级房颤、主要出血、感染、发热性中性粒细胞减少及实验室TLS发生比例低，无4级发生无患者出现临床TLS，实验室TLS仅3例出现无致死性AE发生1例3级房颤患者既往有房颤史；b.1例患者在伊布替尼导入期报告2级视网膜出血；c.1例患者在联合期报告1级实验室TLSAEs，n（%）lbrutinibLead-In（3cycles）N=164lbrutinibVenetoclaxCombination（12cycles）N=159Overal（15cycles）N=164Grade3Grade4Grade3Grade4Grade3-4Atrialfibrillationa2（1）01（1）a03（2）Majorhemorrhageb001（1）01（1）infections4（2）010（6）014（9）Neutropenia4（2）7（4）27（17）26（16）58（35）Febrileneutropenia1（1）02（1）03（2）LaboratoryTLSc002（1）d02（1）d研究背景CLL14试验证实，与苯丁酸氮芥-obinutuzumab（ClbG）相比，固定疗程的venetoclax-obinutuzumab（VenG）可显著改善既往未经治疗的CLL伴其他合并症患者的无进展生存期（PFS）。本研究更新了CLL14试验随访的疗效和安全性数据，目前所有患者已停止治疗至少2年。研究设计CLL14研究：VenG治疗初治CLL：多中心随机Ⅲ期研究CLL14研究-疗效PFS（中位随访时间39.6月）中位PFSVen-Obi：未达到

CIb-Obi：35.6月3年PFSVen-Obi：81.9%

CIb-Obi：49.5%

HR0.31，95%CI[0.22-0.44]，p＜0.00013年OS分别为88.9%，88.0%

HR=1.03，95%CI[0.60-1.75]，p=0.921中位PFSVen-Obi不伴TP53缺失/突变：未达到

Ven-Obi伴TP53缺失/突变：未达到CIb-Obi不伴TP53缺失/突变：38月

CIb-Obi伴TP53缺失/突变：19.8月中位PFS

Ven-ObiIGHV突变：未达到

Ven-Obi

IGHV未突变：未达到

CIb-ObiIGHV突变：42.9月

CIb-ObiIGHV未突变：26.3月CLL14研究-MRD动力学变化（外周血ASO-PCR测定）随访至第18个月的uMRD率Ven-Obi：47.2%Clb-Obi：7.4%CLL14研究-Ven-Obi联合方案的安全性最常见的≥3级不良事件汇总继发性肿瘤Venetoclax-obinutuzumab（N=212）Chlorambucil-obinutuzumab（N=214）治疗中治疗后治疗中治疗后中性粒细胞减少51.9%4.0%47.2%1.9%血小板减少13.7%0.5%15.0%0.0%贫血7.5%1.5%6.1%0.5%发热性中性粒细胞减少4.2%1.0%3.3%0.5%输注相关反应9.0%0.0%9.8%0.5%肿瘤溶解综合征1.4%0.0%3.3%0.0%肿瘤1.4%6.4%1.4%1.9%Venetoclax-obinutuzumab（N=212）Chlorambucil-obinutuzumab（N=214）SPM患者数目，n36（17%）22（10%）非黑色素瘤皮肤癌17（47%）15（68%）黑色素瘤7（19%）3（14%）实体瘤

结肠腺癌

肺腺癌

膀胱癌

肝细胞癌

浸润性乳腺癌

胰腺转移癌

前列腺癌10（28）1（3%）2（6%）2（6%）0（0%）2（6%）0（0%）3（8%）3（14）1（5%）1（5%）0（0%）1（0%）0（0%）1（5%）0（0%）恶性血液病

急性髓系白血病

骨髓增生异常综合征

骨髓成熟障碍T细胞淋巴瘤3（8%）0（0%）1（3%）1（3%）1（3%）1（5%）1（5%）0（0%）0（0%）0（0%）FILO研究：含Ibr有限疗程方案一线治疗可使CLL深度缓解且疗效持久继续伊布替尼420mg/d单药治疗6个月伊布替尼单药治疗(420mg/日，C1d3开始，持续9月)GA101静滴1000mg，8剂(C1d1100mg，C1d2900mg，1000mgC1d8，C1d15，之后1000mg，d1，C2-6)2015年10月至2017年5月期间，135例患者于法国27个医疗中心入组所有患者均符合iwCLL初治标准MedicallyfitCLL患者、CIRS≤617p-/TP53突变患者除外

纳入标准主要终点：第16个月d1达到CR及骨髓MRD*＜0.01%的比例（ITT）CR且BMMRD*＜0.01%给予4周期FCG方案(FC40和250mg/m2口服d2-4/C；GA1011000mgd1/C）伊布替尼420mg/d口服6个月未达CR或BMMRD*≥0.01%Responseassessmentond1m9Part1:TreatmentinductionPart2:MRDdrivenstrategy研究设计第16个月后，每3个月进行一次临床疗效评估，外周血MRD每6个月进行一次评估，直至第40个月研究设计多中心、开放标签、单臂II期试验第16个月CR且BMMRD＜0.01%比例高达62%，达到其主要终点135ptsenrolledCR+BMMRD<0.01%(10pts)PRorcR+BMMRD≥0.01%(120pts)lbrutinib（10pts）FC+obinutuzumabandibrutinib（115pts）EvaluationD1M9（130pts)EvaluationD1M16（123pts）Medianage:62yBinetstageB:67%，stageC:26%N=10N=113ICLL-07FILO研究：PFS和OS（中位随访36.7个月）Progression-freesurvivalOverallsurvivalICLL-07FILO研究：长期随访外周血MRD变化两个治疗组的MRD变化不同IGHV状态的MRD变化研究背景尽管CLL患者经伊布替尼（I）和维奈托克（VE）等药物治疗后可以得到显著改善，但17p缺失和/或TP53突变（del(17p)/TP53mut）定义的高风险CLL患者的预后仍然较差。为了评估G，I，VE三药的联合方案，我们设计了GCLLSG的CLL2-GIVe试验，评估三药方案治疗一线del(17p)/TP53mutCLL患者的安全性和有效性研究方法CLL2-GIVE研究：一线治疗17P缺失/TP53突变前瞻多中心II期研究研究设计及入组标准II期试验，一线41例患者del(17p)和/或TP53突变足够的器官功能（CrCI>50ml/min）主要终点C15(D1)完全缓解率次要终点安全性MRD水平PFS,OS,EFS诱导巩固维持伊布替尼（C1-12，维持，直到C36）[如果C9和C12后观察到uMRD（<10-4）,并确认CR/CRi，C15后停药]28天一个周期筛查第3,6,9周期进行中期分期第12周期进行再分期第15周期或治疗结束进行最终再分期Obinutuzumab(C1-6)Venetoclax（C1（D22）/2-12）治疗结束MRDPB136912MRDPBMRDPB/BM1536MRDPBCLL2-GIVE研究：第15周期CR率达58.5%，达到主要终点CLL2-GIVE研究：中位随访18.6月，4例患者进展停药原因治疗中断进展的时间点进展类型#1方案规定（C15）-C30淋巴结4.1cm#2方案规定（C15）因中性粒细胞减少从C9到C15伊布替尼减量（280mg）C36淋巴结4.1cm#3方案规定（C15）-C36淋巴结3.8cm#4uMRD和PR后(C15)因关节痛停止伊布替尼和维奈托克治疗3个月C27淋巴细胞增多CLL2-GIVE研究：GIVe三药联合方案的安全性数据截至C15D1感染腹泻中性粒细胞减少IRR头痛恶心肌肉痉挛血小板减少关节痛皮疹房颤Infections:AEterm○3○4泌尿系统感染5脑曲霉病1附睾炎1发热性感染1诺如病毒胃肠炎1流感1腮腺炎1肺炎1呼吸道感染1金葡菌败血症1病毒性感染1CLL患者的治疗推荐24Novelagentsinthepipelineandcombinations•Ibrutinib+VenetoclaxAbstract123•Umbralisib+UblituximabAbstract543•Zanubrutinib+VenetoclaxAbstract1318•Acalabrutinib+Venetoclax+ObinutuzumabAbstract2216CLL一线治疗的新格局-2021NCCNCLL指南25无化疗一线方案后复发CLL的治疗维奈克拉治疗后复发CLL的治疗难治/复发CLL患者的治疗方案选择27年龄合并症CIRS评分患者预期可用药物/试验花费特殊合并症心脏疾病肾功能损伤合并用药（NOACs，抗血小板药物，强效CYP3A）宿主/环境治疗安全既往治疗疾病特征R/RCLL选择治疗方案时需要考虑的因素高风险细胞遗传学del(17p)/TP53突变复杂核型IGHV突变状态既往线数类型/数量对治疗的缓解和持续BTK，PLCγ2或BCL-2突变考虑原则一线所用药物：BTK，Ven停药原因：完成治疗计划，停药后复发疾病进展不能耐受的可能的选择：证据水平：随机对照，队列，回顾性研究目前常用的无化疗方案ObinutuzumabIbrutinibAcalabrutinibVenetoclaxBTKi治疗后难治/复发CLL患者的治疗方案推荐29一线BTKi±抗CD20mAb进展不耐受维奈克拉±利妥昔单抗根据iwCLL等待临床进展其他BTKi维奈克拉±利妥昔单抗维奈克拉±利妥昔单抗其他BTKiPI3K抑制剂±抗CD20单克隆抗体考虑细胞治疗BTK抑制剂不耐受BTK耐药替代BTK抑制剂基于Venetoclax的治疗PI3K抑制剂PI3K抑制剂（有限数据显示）基于Venetoclax的治疗临床研究：替代非共价BTKi■At5years,70%ofpatientstreatedwithibrWn.estimatedtobeprogression-freeandalive.…■■■03691215182124273033363942454851545760636669Month41%discontinuationrateat5years,mostcommonreasonAE,limiteddataonnexttherapiesTable2Durationoftreatmentwithfirst-lineibrutinibIbrutinibn=136Median(range)durationofibrutinibtreatment,months357.1(0.7-66.0)Treatmentduration,n(%)>3years99(73)>4years88(65)>5years37(27)Continuingibrutinibonstudy,n(%)79(58)Continuingoncommercialibrutinib,n(%)0(0)Discontinuedibrutinib,n(%)56(41)Adverseevent29(21)Progressivedisease8(6)Death8(6)Withdrawalbypatient7(5)Investigatordecision4(3)706050403020BTKi不耐受的发生率RESONATE临床试验进行了6年随访：16%因不良事件停用伊布替尼；回顾性研究显示有20%因不耐受而停药治疗选择阿卡替尼（第二代，高度特异性的BTKi）的疗效33例伊布替尼不耐受患者，ORR为76%，预计1年和2年PFS分别为83%和76%。阿卡替尼的总停药率为12%BTKi中非严重毒性的患者，改为其他BTKi可能会有治疗反应，并且毒性可能不会复发维奈克拉：BTKi相关毒性严重者是更合适的二线治疗PI3Ki治疗II期临床试验：PI3Kiumbralisib对BCRi不耐受者（44例伊布不耐受，7例为idelalisib不耐受）显示出最小重叠毒性（4例患者有重现毒性，1例需要剂量调整），中位PFS为23.5个月回顾性队列研究：伊布替尼停药后（不耐受或进展）应用idelalisib治疗，ORR为28%到46%31BTKi治疗后进展复发的选择:维奈克拉单药：2期临床试验中位已4疗程（范围1-15）ORR为65%1年PFS和OS分别预估为75和91%维奈克拉治疗333期MURANO研究：维奈克拉与利妥昔单抗联合ORR为92%3年PFS和OS分别为71%和88%U-MRD的深度反应与较好的PFS相关•Convenience(noinfusions,TLSmonitoring)•Longtermefficacydata•ProspectivedataforefficacyofVenattimeofibrutinibprogression•SeveralRCTwithposOSinfrontlineandr/rsettings•Time-limitedtherapy•Noknowncardiacorbleedingrisks•Lessconcernforlongtermadherence•Potentialforcost-savingsiftherapyisdurableBTKi治疗后进展复发的选择：阿卡替尼、PI3K抑制剂idelalisib和duvelisib联合利妥昔单抗

35FDA批准：idelalisib和duvelisib联合利妥昔单抗BTKi不耐受或耐药并停止使用维奈托克的患者群PI3Ki的ORR为47%，PFS中位数较短（6个月）基于目前有限的回顾性数据，缺乏前瞻性研究，以及假设的耐药性重叠机制，对BTKi和维奈托克双重耐药的患者，对PI3Ki的反应并不会持续较长时间BTKi和维奈托克治疗后的患者被认为是高风险的，建议细胞治疗（异基因干细胞移植或嵌合抗原受体T细胞治疗）或参与临床试验。AllogeneicstemcelltransplantationforchroniclymphocyticleukemiaintheeraofnovelagentsProgressionfreesurvivalfromAlloHCTNumberatrisk65463920126Numberatrisk1novelagent402+novelagents253027161217116310-----1novelagent--------2+novelagentsPFSstratifiedbynovelagentpriortoAlloHCTNumberatriskIbrutinib3323201284Venetoclax231814310Ibrutinib_________VenetoclaxNumberofnovelagentsandspecificnovelagentusedpriortoallogeneicHSCTdidnotimpactsurvivaloutcomes高风险患者进行移植48例CLL伊布替尼前接受2（1-9）疗程治疗，随后接受异基因干细胞移植12个月的PFS为60%，OS为72%。高风险患者进行细胞免疫治疗CAR-T3724例伊布替尼耐药的CLL接受CD19CAR-T细胞，ORR为71%，CR率为17%。TRANSCENDCLL004：16例接受CD19CAR-T治疗ORR为87%，CR率为47%，U-MRD为47%。伊布替尼可能会导致T细胞体外扩增和更高的ORRCAR-T临床试验（NCT03331198、NCT03960840、NCT03676504、NCT03085173）CD19CAR-T细胞CD19/CD20CAR-T细胞CD22，CD19/CD28CAR-T细胞或γδT细胞治疗HowmaycovalentBTKiaffectthesequencingalgorithminthefuture?19%TheNEWENGLANOJOURNAL0/MKDICINhORIGINALARTICLEResistanceMechanismsfortheBruton'sTyrosineKinaseInhibitorIbrutinibJenniferA.WoyachrM.D.,RichardR.Furman.Ta-MingLiu.M.S.,HaticeGulcinOzer.Ph.D.,MarcZapatka,Ph.DMAmyS.Ruppert,M.A.S.rLingXue,Ph.D.,DanielHsieh-HsinLi.Ph.D.,SusanneM.SteggcrdatPh.D..MatthiasVersele,Ph.D.,SandeepS.Dave,M.O.,JennyZhang,8.S.,AyseSelenYilmaz,M.S.>SamanthaM.Jaglowski.M.D.,M.P.H,,KristieA.6lumtM.D.,AriettaLozanskitM.S.,GerardLozanski,M.D.tDanelleF.James,M.D.,JacquelineC.Barrientos.M.D.,PeterLichter,Ph.D.,StephanStilgenbauer,M.D.,JosephJ.Buggy.Ph.D.,BettyY.Chang.Ph.D.,AmyJ.Johnson.Ph.D..andJohnC.Byrd,M.D.JournalofClinicalOncologyORIGINALREPOBtK，48isMediatedResistancetoIbrutinibinChronicLymphocyticLeukemialemtfrrA.

\奶奶Am/SRuppertI冲GuimAmyLehman,lamtsS.BlaMy,AriettaN澄

AHormiaWeiqiangZhoAloshuaCckrrum.DanidIona,LywAbrurn,AmferrGordon.RmManttLLitaLSmith.SanumthaMcWhorter.MdanieAnuTgyy"Dwmg,FanMargaretLucakWeffiongChase.硕tyA枷以laxphM・Ftym,KamiMaddacks,Kerry

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瀛g心Lcli^A.AndriusFarrukhIAwan.KnjnrA.Blum,MwhadR.GmrrtGermiLazanski,Amy/.hhmpntand]ohnGByrdB42.CLL:THERAPY,EXCLUDINGTRANSPLANTATION|NOVEMBER13,2Q19ResistancetoAcalabrutinibinCLLIsMediatedPrimarilyByB7KMutationsJonnHorWoy^ch.MO,YingMS,gK.ryRoQVf,SwmaA.MO.MichadR.Grvw.MD,A/WaUwEsk’TzyyJ“(Xxx>aUmesSBtechly.MD.GerwdLozarnkvMDrDanJones.MDPhD,JohnC.ByrdMDLYMPHOIDNEOPLASIAClonalevolutionleadingtoibrutinibresistanceinchroniclymphocyticleukemiainhyeE.Ahn「，・ChingizUndert)ayevr2tWAdamAlbrtar,3SarahE.M.Herman,2XinTian/IrinaMarie?DianeCArthur.®LauraWake,6StefaniaPrttaluga®ConstanceM.Yuan.6Maryal»ceStetler-Stevenson,6SusanSoto.2JanetValdez,2PiaNierman,2JenniferLotter,2UqiangXi.6MarkRaffeld,®MohammedFarooqui.2MaherAlbitar?andAdrianWiostne—'MedicalOncotogyService.NanonalCancerinstituteand?HemeiotogyBrancr.NationalHeart.Lung,andBloodinstrtute.NationalinsUtmofiotHMimBethesda.MO.^NeoGenomcsLaboratories,Irvine.CA,and'OfficeofBostalisticsResearch.NationalHaart,Lung,andB*oodInstitute,^Departmento<UboratcxvMedidne.OicalCenw.and^UboraioryofPathology.NaboraiCancerInstitute.Nationalinstitutes5Health.Bethecda.MDBTKi耐药机制非共价可逆BTKi：LOXO-305542LOXO-305,ANextGeneration,HighlySelective,Non-CovalentBTKInhibitorinPreviouslyTreatedCLL/SLL:ResultsfromthePhase1/2BRUINStudy*11efficacy-evaluableptsarenotincludedinthewaterfallplot,including1ptwhodiscontinuedpriortofirstresponseassessmentand10pts(4ptswithPR/PR-Land6ptswithSD)withincompletetumorlesion•ORR=57%•ORRdeepenedovertimeto77%amongptswithatleast6monthsoffollow-up•ORRnotinfluencedbythepresenceorabsenceofapretreatmentBTKC481mutation,reasonforpriorBTKidiscontinuation(progressionvsintolerance),orotherclassesofpriortherapyreceived(includingacovalentBTKandBCL2inhibitor).LOXO-305的I期临床试验：9例CLL患者，其中7例曾接受伊布替尼治疗，5例曾接受PI3Ki治疗所有CLL患者都有反应，包括1例BTKC481S突变患者。非共价可逆BTKi：ARQ531TimeonTreatment:PatientsDosedat>45mgQD(StartingorEscalatedDoses)5mg10mgI15mg■20mg■30mg■45mg■65mg■75mg►OnstudyPRTimePRobservedPiUDxLinesoftherapyPriorBTKinhibitor1Mutation1FL3NaiveNo5CLLAcalabrutinibYes8CLL3IbrutinibYes18CLL9IbrutinibYes19CLL>——-・6IbrutinibYes20FL2NaiveUnknown22CLL9Acalabrutinib他23CLL12IbrutinibYes25FL3NaiveNo27CLL3Acalabrutinib¥es28MCL4IbrutinibUnknown29CLL3IbrutinibYes30cu8IbrutinibYes32SLL--------4AcalabrutinibYes331CLL3AcalabrutinibYes34Richters4IbrutinibUnknown35CLL2Acalabrutinib¥es36CLL4IbrutinibYes38Hotava^M*UnknownNo39CLL4AcalabrutinibVtes40CLL3IbrutinibUnknown41RichtersF»vaMa恥IbrutinibNo0204060Weeksontherapy80100Preliminaryunmonitoreddataasof10May2019•Phase1study(34ptstreated)BestResponsesinBTKC481S-Mutated,High-riskR/RCLLEvaluablePatientsat65mgQD(n=9)25-50PRPR-75PRPR-100•BIKmutationunknownPt#3伊30»483340-323543c27Weeksontherapy12429392740382054---,・-------------------.・■♦.■IGHVunmutatedYesYesYesYesYesYesYesYesYesComplexkaryotypeYesYesNoYesYesNoNoNoYesPositivetodd17pcPositivelodell1qPreliminaryunmonitoreddataasof6Nov2019•8/9patientswithC481SBTKat65mgdoseachievedPRARQ531的I期临床研究结果:26个CLL患者中7例（27%）获得PR，其中85%的患者存在BTKC481S突变维奈克拉为基础的方案进展或复发后的治疗41CLL14结果2019年FDA将维奈克拉和obinutuzumab作为1年固定疗程方案用于CLL可检测到MRD（vsU-MRD）的患者缓解不持久，在CLL14试验中停药后的14例早期复发中，有6例患者检测到了TP53异常BTKi可能获得高反应率和持久缓解出现深度反应和/或延长无治疗间隔的患者可维奈托克再治疗随后的治疗策略可能包括PI3Ki，细胞免疫疗法，临床试验维奈克拉治疗后复发的原因BTKi或应用三种以上方案，或伴淋巴结肿大对维奈托克治疗反应差del(17q)、TP53突变、NOTCH1突变及无IGHV突变对维奈托克治疗反应差复杂核型对氟达拉滨耐药与应用维奈托克后出现疾病进展相关MRD也是患者疾病进展的重要预测因子在MURANO试验中，对应用维奈托克联合利妥昔单抗治疗24个月的患者进行了为期36个月的随访MRD+与无MRD的患者相比更易出现疾病进展可检测到MDR的CLL患者在结束治疗后尽管达到PR，但其18个月的PFS要差于uMRD的患者MRD状态可能是停止维奈托克治疗后评估疾病进展最好的预测因素。42维奈克拉耐药机制

BCL2与维奈托克结合位点的突变：导致维奈托克与BCL-2结合受阻BCL2Gly101Val突变ROR1和BCL2高表达，同时细胞也高表达肿瘤干细胞特性的相关基因克隆演变和基因不稳定性增加：全外显子测序未发现BCL2Gly101Val突变，但检测到疾病进展时获得性拷贝数突变和染色体数目异常（非整倍体）的发生率增加MCL-1过表达和氧化磷酸化程度增加：未检测到BCL2Gly101Val突变，表明代谢重编程可能参与维奈托克耐药性的产生抗凋亡蛋白MCL-1、BCL-xL上调BAX

突变伴有ASXL1,DNMT3A,TET2,U2AF1

、

ZRSR2突变43维奈克拉后再治疗44Ib期VEN+R：49例13例停止治疗（2例为CR但可检测到MRD，11例为U-MRD）。两个MRD+在24个月PD，对维奈托克再治疗均有反应。MURANO3期临床研究：194名患者中有39名接受了VEN+R治疗，其中22名PD需要再治疗，14例接受了维奈托克为基础的治疗（8例用维奈托克/利妥昔单抗治疗2年，3例用维奈托克单药治疗，2例维奈托克/利妥昔单抗持续治疗，1例用维奈托克/伊布替尼），ORR为55%。Table1:ResponsetosubsequentantbCLLtherapy8R(n>195)TreatmentAMNovelBTKiVenN123997215BOR*81.7%(76/93)84.4%(65/77)83.9%(47/56)80.0%(8/10)■—Median(range)treatmentduration15.9(0-S0.4)24.3(0-50.4)26.6(0-50.4)13.5(a2-30.7)Nremainingonthwpy・3L6%(35/93I44.2%(34/77)48.2X(27/56)i70.0%(7/10)V«nR(n・194)TreatmentANNovel8TKIV«nN99521832BOR-70.5*(31/44)79.4%(27/34)100%(14/14)72,2X(13/18)Median(range)tr«atm«ntduration(mor5.9(0.1-37.6)14.3(0.7-59.2)21.9(5.A59.2)|E(0J-37.6)|%remainingontherapy^43.1%(19/44)55.9%(19/34)71.4%(10/14)50.0%(9/18)3136VenetoclaxRe-TreatmentofChronicLymphocyticLeukemia(CLL)PatientsafteraPreviousVenetoclax-BasedRegimen•Multicenter,retrospectivecohortstudyofCLLpatientstreatedwithaVen-basedregimenandthenre-treatedwithVeninalaterlineoftherapy•25patients,2medianpriortherapies,12%treatmentnaive,60%withpriorBTKiexposure•ReasonforVen-1discontinuation:toxicity(28%),completionofplannedtherapy(24%),MD/patientpreference(24%),other(12%),alloHSCT(4%)andcost(4%)•88%ofpatientsdidnotreceivelineoftherapybetweenVenlandVen2•Ven2mostcommonlyinitiatedforCLLprogression(87.5%ofpatients,12.5%forMRD-positiverelapse)•Safety:Ven2TLSwasarareevent-4.5%,labonlyA.Responsetoinitialvenregimen(n=25)B.Responsetovenre-treatmentregimen(n=18)Venre-treatment:ORR72.2%(n=13of18patients,CR:4,PR:9,SD:4andPD:1)MediantimefromVen2toprogressionorlastfollowup:8mos(0.2-29mos);medianPFSnotyetreached维奈克拉后再治疗维奈克拉后接受BTKi治疗4674名接受了BTKi治疗（44名首次使用，10名不耐受，20名难治）

首次使用BTKi人群的ORR为84%，而曾使用BTKi患者的ORR为54%首次接受BTKi治疗的患者中位PFS为32个月23名维奈托克停药后PD（中位疗程4个，范围2-9个）接受BTKi治疗ORR为91%，预计PFS中位数为34个月，OS中位数为42个月BTKinhibitorsareeffectiveagainstvenetoclax-resistantCLL维奈托克后接受PI3K治疗

AfterVenetoclaxandBTKiPI3Kididnotresultindurableremissions新一代PI3Ki?•421ptsrandomizedtotheU2(n=210)orO+Chl(n=211).•181hadR/RCLL(mediannumberofpriortx=1)•Medianfollow-upof36.2mos•U2significantlyprolongedPFSvsO+Chl(median31.9mosvs17.9mos;HR0.546,P<0.0001)•Relapsed/refractorypatients(median19.5mosvs12.9mos;HR.601AmongR/R,twenty-six(6%)receivedprioribrutinib(14onU2,12onO+Chl),withanORRof57%observedforU2comparedto25%forO+Chlinthispopulation543UmbralisibPlusUblituximab(U2)IsSuperiortoObinutuzumabPlusChlorambucil(O+Chl)inPatientswithTreatmentNaTve(TN)andRelapsed/Refractory(R/R)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL):ResultsfromthePhase3Unity-CLLStudy0.1-0.0U2Obi+ChlMedian(95%Cl)HazardRatio(95%Cl)P-valueU231.9(28.2,35.8)0.546(0.413,0.720)0.000014Obin+Chl17.9(16.6,22.6)14730511121019318016014313111911110496522111851741571321108677696135036912151821242730333639424548TmiesinceRandomization(inontlis)Program:OralandPosterAbstractsType:OralSession:642.CLLTherapy,excludingTransplantationIIHematologyDiseaseTopics&Pathways:Biological,antibodies.Diseases.CLLLymphoma(any),Non-Biological,Therapies,CombinationMalignancies维奈托克为基础的方案进展或复发后疾病的治疗49一线化学免疫疗法后复发难治CLL应用的治疗策略CarolMorenoBTK抑制剂伊布替尼：Ib/II期研究(PCYC-1102)、RESONATE研究：可使各危险分层的患者均有获益。阿卡替尼：单药治疗在PFS方面明显获益；可作为不能耐受伊布替尼患者的治疗选择。泽布替尼：中位随访15个月总缓解率为84.6%，预估的12个月PFS和OS分别为92.9%和96%。9%的患者因泽布替尼药物不良反应停药。耐药原因：活性结合位点Cys481和磷脂酶C-γ2的获得性突变Leu528Trp和Cys481的联合突变51MutatedIGHV(n=M|Unmutat^dIGHV(n=9B)MedianPFS,nio48.449.7(95%Ci)(35.6-60.8)(4D.2-NE)Hazardratk)(95%Cl)1.208(0.741-1.971)0369121518212427303336394245485154MonthsMedianPFS....UnmutatedIGHV:49.7moMutatedIGHV:48.4mo910111213141516171819202122232425262728Wrthmutated1GHV;AcalabrutimbiWFVBRHR(95%Cl):0.30(0.12.0.76)WithimmutatcdIGHV;*calabrutinib;ldR/BRHR(95%Cl):028(0.18.0.43)—AcalatxirtimbwithunmutatedIGHV—IdR/BRwithunmutatedIGHVfAcalabrutmibwithmutatedIGHVIdR/BRwithmutatedIGHVMonthsMedianPFS—UmutatedIGHV:NR—.MutatedIGHV:NREfficacyofBCRiinUnmutatedIGHVIbrutinibAcalabrutinibD08O60402O1%awuo.ssa)」so』dEfficacyofBCRiindel(17p)/TP53mutAcalabrutinibIbrutinibIdelalisib+rituximabMonthsMonthsMedianPFS—del(17p)andTP53mut:NRNeitherdel(17p)norTP53

mut:NRMonthsMedianPFSMedianPFSdel(17p)andTP53mut:40.6m---del(17p)orTP53

mut:18.7mdel(17p)orTP53mut:40.7mNeitherdel(17p)norTP53

mut:Neitherdel(17p)norTP53mut:56.9m20.8mBTKi:TreatmentDiscontinuationIbrutinib12Acalabrutinib3Zanubrutinib4MediantimeRx82months22months15monthsDiscontinuationUpto78%27%Upto9%•Progression*38%10%■•Adverseevents23%16%9%*MechanismsofresistancetoBTKiinclude:-acquiredmutationsinBTKorphospholipaseC-y2non-BTKmutations(i.e.,CARD11,SF3B1*Woyachetal.JClinOncol2017;Woyachetal.Blood2019,abstract504;HandunnettiS,Blood2019,abstract170;Kanagal-Shamanna/?,Cancer2019.SeeWiestneretal.ASH2020,