2021子宫内膜异位症的诊治指南专家解读(下)

2021子宫内膜异位症的诊治指南专家解读（下）五、内异症的药物治疗内异症药物治疗的目标是缓解疼痛症状，改善生育能力，术后长期管理，延缓症状复发。目前可供选择的药物主要有非甾体类抗炎药、复方口服避孕药、高效孕激素、雄激素衍生物及GnRH-a共五大类。非甾体类抗炎药，可以抑制前列腺素的合成，直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。给药时机掌握良好有助于加强疗效,如月经来潮前24〜48h前给药,止痛效果明显增强。如果疼痛仍未缓解,或者效果不满意,应该予进一步的治疗。该类药物的不良反应主要为胃肠道反应，偶有肝肾功能异常。长期应用要警惕胃溃疡的可能。复方口服避孕药是治疗内异症相关疼痛的一线用药，疗效明确、安全性好、费用低，适合长期使用，控制轻〜中度痛经的疗效明显。观察性硏究显示，口服避孕药治疗内异症相关疼痛的疗效明确，可以明显提高患者痛经、性交痛、非经期疼痛、大便痛等的缓解率。对于年龄＜16岁的青少年内异症患者，口服避孕药也是安全和有效的，常与非甾体类抗炎药联合应用，以便更好地控制内异症相关疼痛。对青少年的身高、体质量及近期体脂百分比无明显影响。因此，对于青少年和暂时没有生育要求的育龄期年轻女性，复方口服避孕药是较为理想的药物治疗方式。孕三烯酮是合成的19-去甲睾酮衍生物，是1种抗孕激素的甾体激素，为临床治疗内异症的主要药物之一。其使用方式为口服，使用方便。一般疗程为6个月，疗效显著，作用稳定。孕三烯酮的不良反应主要表现为高雄激素症状，如多毛、座疮、脂溢性皮炎和嗓音变粗等，还有体质量增加、血脂异常、肝功能异常、不规则出血和情绪变化等，不利于患者的耐受及长期使用。GnRH-a为人工合成的十肽类化合物，其作用与天然的促性腺激素释放激素(GnRH)相似，因其与垂体GnRH受体的亲和力强，且对肽酶分解的感受性低，故其活性较天然的 GnRH高数十倍甚至数百倍，长期连续应用则垂体的 GnRH受体被耗尽，造成体内低雌激素状态，出现暂时性绝经。目前常用的 GnRH-a类药物有亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(tryptorelin)等。目前GnRH-a类药物不仅药品种类多样，剂型也多样,包括粉针剂、双腔预充式、皮下埋植剂等,针剂是每28天应用1针。因此在选用不同药品时应考虑给药、保存及患者的接受程度。

GnRH-a对治疗内异症的近期疗效已经得到公认，被认为是内异症药物治疗的“金标准”药物。GnRH-a可以有效缓解疼痛，特别是中〜重度疼痛，也可以用于延缓术后疼痛及囊肿的复发。同时， GnRH-a的预处理可以使接受IVF治疗的内异症不孕患者受益。GnRH-a的主要不良反应为低雌激素引起的围绝经期症状及骨质疏松症状。GnRH-a可使机体处于低雌激素状态，产生绝经期症状，如：潮热、阴道干燥、性欲缺乏、情绪不稳定、睡眠障碍。长期应用可导致骨密度下降，应用6个月以上，因为低雌激素水平，可致平均骨量丢失达4%〜6%。2015年指南中对于GnRH-a的不良反应依然提出了反向添加方案，新增了联合调节概念及方案，并指明了两个方案不同的侧重点。长期使用GnRH-a依然推荐反向添加方案以维持疗效，降低潜在的不良反应；联合调节则用于在不改变雌激素水平的前提下，有效改善绝经症状。地诺孕素是新一代的孕激素制剂，可直接抑制子宫内膜间质细胞增殖，减少芳香酶、环氧化酶2及前列腺素的合成，从而抑制内异症病灶的发生发展，抑制疼痛。地屈孕酮与孕酮结构相似，具有单纯孕激素活性，无雌激素、雄激素或盐皮质激素活性，在青春期痛经、有生育要求及围绝经期患者的疼痛治疗方面具有独特的优势，对肝脏功能影响小，是内异症长期药物治疗的新选择。另外，也有一些有前景的新药，包括芳香酶、促性腺激素释放激素拮抗剂、抗血拮抗剂、抗血内异症作为1种育龄期妇女的疾病，其生物学特性决定了临床症状的迁延性和反复性，因此，保守性的药物治疗对于缓解内异症的症状，术后长期管理，预防或减少复发具有十分重要的作用。截至目前，关于内异症的药物治疗仍有很多临床存在的问题未得到答案，例如如何延长药物使用的期限，以便达到对内异症患者长期甚至终生管理的目标；各种药物联合或序贯使用的策略以及长期使用的不良反应和监测等，都有待高质量的临床硏究提供证据。治疗方案力求个体化、阶梯化，并充分考虑药物的不良反应。随着内异症发病根源的揭示，“源头治疗”可能会成为调节卵巢功能、限制异位内膜生长、抑制疾病复发和减少药物不良反应的重要策略。内异症复发指手术和（或）药物治疗症状缓解后，临床症状再次出现，且恢复至治疗前水平或加重，或者再次出现异位病灶。手术或药物可以有效改善内异症相关的疼痛，促进生育，而手术的彻底性是降低术后复发的重要因素，因此，在不损伤正常器官的前提下应尽可能清除病灶。但是内异症术后2年的复发率仍然高达21.5%，术后5年的复发率为40%〜50%，复发和再次手术均可能弓I起患者疼痛的加剧和生育能力下降。内异症复发的高危因素有：年轻；(2)既往有内异症药物或手术治疗史；(3)单侧或双侧卵巢子宫内膜异位囊肿；分期重；DIE;(6)保守性手术；术后未予药物巩固治疗；术后应用促排卵治疗；(9)合并子宫腺肌病。内异症治疗必须考虑复发的各种高危因素,所以，对内异症的初次治疗就显得尤为重要。手术要彻底；为了巩固手术治疗的效果，减少术后疼痛及病灶的复发，预防内异症复发的主要手段仍然是术后用药，常用的药物有口服避孕药、口服孕激素、GnRH-a类药物和左炔诺孕酮宫内缓释系统等。预防痛经复发的治疗：首选药物治疗,如仍无效,必要时应考虑手术。多选用的药物有非甾体抗炎药和性激素类药物。一线用药方案：口服避孕药,3个月，若有效，可继续使用；二线用药方案：GnRH-a、孕激素以及中医中药。也可选择左炔诺孕酮宫内缓释系统，优点是不良反应小，尤其是可用于对口服避孕药有禁忌或者不耐受的患者。预防病灶复发的治疗：怀疑存在残留病灶，建议术后选择 GnRH-a治疗3〜6个月；若年龄较大且无生育需求，可选择左炔诺孕酮宫内缓释系统，若 将来希望生育；可暂时选择口服避孕药治疗。还有更多的硏究显示，口服避孕药至少1年以上，甚至口服药物至有生育意愿时， 尤其是连续服用口服避孕药可显著降低内异症的术后复发率。 但是停药后药物的保护作用立刻消失。DIE随访至术后2年，复发率约为10%,目前的治疗仍然为手术联合药物治疗为主。 GnRH-a是目前公认的治疗内异症最有效的药物，使用6个月降低疾病复发率优于使用 3个月，配合反向添加治疗GnRH-a可以较安全地延长用药3〜5年甚至更长时间。反向添加治疗让患者有更好的生命质量，可以更好地缓解低雌激素症状和骨量丢失。 GnRH-a也可用于16岁以上的青少年患者。但由于可引起骨质丢失，对于尚未达到骨密度峰值的青少年患者，应用此药对骨质的沉积有一定的影响，因此建议，对年龄＜16岁的青少年内异症患者，选用连续或周期性口服避孕药作为药物治疗的一线方案。内异症是一种慢性病，要重视内异症的“伴随顽疾”，术后容易复发，患者需长期管理,更要重视内异症复发的预防。(―)瘢痕内异症盆腔外内异症最为常见的部位为腹部皮肤切□处， 尤其是剖宫产术后发生的腹壁切□内异症。有文献报道，剖宫产切□内异症的发生率可达1%，剖宫产至诊断腹壁切□内异症的时间间隔数月至数年不等。腹壁切□内异症的典型临床表现：腹壁切□处或周围肿块，且多数肿块有与月经相伴的轻度周期性胀痛，少部分患者则无临床症状。超声检查为低回声不均质回声结构，内部散在强回声，边界不规则，通常毛刺状，侵入周围组织，有宽度和连续性不定的强回声环。血清CA125常在正常范围。临床诊断主要依据：经腹妇产科手术史(剖宫产术史、卵巢囊肿剔除术史)；瘢痕部位结节、疼痛症状与月经周期相关；辅助诊断方法包括超声、MRI、CT检查等，确诊需要组织病理学检查结果。腹壁切□内异症病灶常发生在腹壁前筋膜及肌肉，手术为主要的治疗方法，病灶切除后如有范围较大的腹壁筋膜缺损，需张力线或加用腹壁补片缝合。手术切净病灶，术后不需要辅助药物治疗。(二)胸腔内异症胸腔内异症具体可分为胸膜内异症(pleuralendometriosis)和肺内异症(pulmonaryendometriosis)，其临床症状通常与月经周期同步。最常见的症状为胸痛，可发生于90%的患者中，约1/3的患者会发生呼吸困难，也可发生气胸或血胸。局限于膈的内异症可伴同侧胸部、肩部、上肢和颈部疼痛。支气管或肺实质子宫内膜疾病的患者通常会出现咯血。诊断方面，对于经期前后出现反复胸痛、气胸或咯血的育龄期妇女，应高度怀疑胸腔内异症。早期诊断可及时进行特异性治疗，并减少并发症。胸腔内异症通常在临床上诊断，胸部 CT平扫可协助诊断，表现为边界清晰或不清的的肺部小结节，或伴出血的毛玻璃样渗出。若在非月经期进行检查，胸部 CT结果可能为阴性。对于月经性咯血的患者，也可使用支气管动脉造影来诊断肺实质性内异症。此外，胸腔镜检查正越来越多地被用于胸腔内异症的诊断。为提高诊断率，应在月经期进行胸腔镜检查。血清 CA125水平可能升高。治疗方面，对于病情不稳定者，应先按血胸、气胸或咯血患者的紧急处理方法进行处理。对于病情稳定的患者，应以药物治疗为主，当药物治疗失败或患者不能耐受时，可考虑手术治疗。对于有生育要求者应建议积极尝试妊娠。一般建议应用 GnRH-a3〜6个月观察疗效，如果有效可继续用其他药物(如口服避孕药、孕激素、达那唑等）维持治疗，达到抑制异位子宫内膜的作用。药物治疗气胸和血胸停药后的复发率仍高于50%。对于药物治疗失败者，必要时进行手术治疗。为区别原发于卵巢的、与内异症无关的卵巢上皮性癌（卵巢癌），有学者将内异症恶变称为内异症相关的卵巢癌（EAOC）。EAOC以卵巢上皮性肿瘤多见，而上皮性肿瘤中又以卵巢透明细胞癌及子宫内膜样癌为主。EAOC的诊断目前仍沿用1925年Sampson建立、并由Scott在1953年补充的组织学诊断标准。由于诊断标准要求严格，目前认为内异症恶变的发生率在 1.3%〜1.9%,在原发性不孕妇女中增至2.7%。总体恶变率估计为0.7%〜1.5%，但真实的发生率有可能要高得多。硏究提示，年龄与子宫内膜异位囊肿恶变的风险呈正相关，而卵巢子宫内膜异位囊肿发病时的年龄越小，其恶变发生率越高；内异症病程越长，恶变概率越高，已有报道，恶变患者的内异症平均病程超过 8年；高水平的雌激素、特别是伴有肥胖是内异症恶变的高危因素；绝经后及根治性手术后单一雌激素替代治疗也是残留的异位内膜恶变的高危因素。 内异症恶变最常累及的部位是卵巢(81.9%)，这可能与内异症最常见于卵巢有关。临床上，在处理内异症患者时，应注意发现这些高危因素，同时应警惕可能已经出现的恶变临床征象。对这一类患者，即使已经临近绝经，也应积极处理。EAOC通常属I型癌的范畴，治疗原则与普通卵巢癌相同，预后一般好于同期别的卵巢癌。九、子宫腺肌病在国外，子宫腺肌病早已从内异症中划出作为一种独立的疾病。国内许多专家认为，子宫腺肌病虽然与内异症的病理生理基础可能有所不同，但两者均为子宫内膜异位引起，而且常合并存在，治疗用药也雷同，因此，该病和内异症有密不可分的内在关系。所以，在内异症诊治指南中仍然保留了子宫腺肌病的处理。2015年指南增加了囊性子宫腺肌病的概念。虽然子宫腺肌病主要见于40岁以上已经生育的妇女，但是，青春期或年轻女性患者并非少见，其中20岁左右的患者主要表现为局限性囊性子宫腺肌病。患者痛经比较严重，疼痛集中在患侧，与成年子宫腺肌病患者表现为中下腹痛明显不同。该病容易被误诊为残角子宫积血或 Robert子宫。宜及早手术治疗，腹腔镜手术能获得满意的疗效。冬天，虽然没有春天迷人的鸟语花香，没有夏天壮观的闪电雷鸣，没有秋天诱人的丰硕果实，但它也有献给大自然的含蓄的美。2015年指南中对年轻、希望保留生育功能的患者推荐使用口服避孕药和左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗。 口服避孕药治疗内异症历史悠久，但是对子宫腺肌病痛经的确切效果报道不多。需要注意的是，子宫腺肌病患者的平均患病年龄要明显高于内异症，推荐口服避孕药治疗要谨慎，因为可能增加患者血栓甚 至肺栓塞的风险。左炔诺孕酮宫内缓释系统的适应证是避孕和月经过多，放置对象应该是“正常子宫”。由于左炔诺孕酮宫内缓释系统可以作用 3〜5年，使用方便，疗效持久，受到一些医师和患者的欢迎。 10多年来临床应用的经验表明，左炔诺孕酮宫内缓释系统对子宫腺肌病痛经和月经过多均有效，子宫体积也可能缩小。然而，子宫腺肌病患者的宫腔较大，左炔诺孕酮宫内缓释系统使用后的脱落和下移较常见。还有体质量增加和阴道淋漓出血或闭经等不良反应，使用前应让患者充分了解。放置前使用 GnRH-a进行预处理可能提高左炔诺孕酮宫内缓释系统的疗效，但尚无确切证据表明可以减少脱落和下移。子宫腺肌病病灶挖除术适用于年轻、 要求保留生育功能的患者。可以明显地改善症状，还可能增加妊娠的机会，尽管后者尚缺乏循证医学的证据。近年来，时有腹腔镜下子宫腺肌病病灶挖除术后妊娠子宫破裂的报道，甚至导致产妇死亡。鉴于以上原因及近年来辅助生殖技术的提高，子宫腺肌病病灶挖除术的应用在减少，仅对多次助孕治疗失败或疼痛严重需要缓解症状时才建议使用。 术中应少用电凝，注重子宫缝合技术（如肌层折叠缝合加固子宫肌壁），保证创面的良好愈合。对病灶较大者，仍建议行开腹手术。与内异症治疗相似，子宫腺肌病病灶挖除术后使用 GnRH-a半年，可降低