绪论2012年药剂学

1药剂学

Pharmaceutics

（崔福德第七版）

陈坤

2课程名药剂学学时数48学时学分3考核方式3

第一章绪论第一节药剂学的基本概念第二节药剂学的任务与主要研究内容第三节药剂学的分支学科第四节药物剂型与DDS第五节药物辅料在药物制剂中的应用第六节药典与药品标准简介第七节GMP、GLP与GCP第八节药剂学的沿革和发展

4教学目标掌握：1．掌握药剂学的概念与任务。2．掌握剂型、制剂、制剂学、方剂、调剂学、药典、部颁标准名词的含义。熟悉：1．熟悉剂型的分类与重要性。2．熟悉处方的概念与类型。3．熟悉药典的实际意义与现行中、美、英、日药典版本及的沿革概况。了解：药剂学的发展史重要的一些外国药典的最新版次、出版年份。5第一节药剂学的基本概念药剂学（pharmaceutics）药物剂型/剂型（dosageform）药物制剂/制剂（pharmaceuticalpreparations）制剂（pharmaceuticalmanufacturing）制剂学（pharmaceuticalengineering）调剂学（dispensingpharmaceutics）6

第一节药剂学的基本概念药物与药品的区别？药物（drugs）：具有生物活性的物质（原料药），不能直接用于患者。药品（medicines)：临床上用于患者的最终产品。药物→加工→药品7

8一、药剂学的概念剂型(Dosageform)一般来说，用于防病、治病及诊断的药物粉末或结晶是不能直接供病人使用的,必须制成适合于病人应用的给药形式，这些为适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而将药物制备的不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型。剂型是集体名词：片剂、注射剂、软膏剂等

面粉馒头

9一、药剂学的概念制剂（pharmaceuticalpreperations,）药物制剂是根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种，简称制剂,如上述的红霉素片、扑热息痛片、红霉素粉针剂等。研究制剂的理论和制备工艺的科学称为制剂学。

治病

药物

致命10一、药剂学的概念药剂学(Pharmaceutics)是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性应用技术科学。

研究对象——药物制剂研究内容——基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用学科性质——综合性应用技术科学。11药剂学的概念

制剂的研究过程也称为制剂(pharmaceuticalmanufacturing)

制剂学(pharmaceuticalengineering)：研究制剂生产工艺技术及相关理论的科学。

调剂学(dispensingpharmaceutics)：研究方剂调制技术、理论和应用的科学。

方剂：按医生处方专门为某一患者调剂的，并指明用法用量的药剂。12

第二节

药剂学的任务与主要研究内容

宗旨：SESU

制备安全（safety）、有效（efficacy）、稳定（stability）、使用方便（usableness）的药物制剂。13药剂学涉及的相关学科数学、化学、物理、生物药物分析、药理学、药物化学、中药学化工原理、机械设备

14药剂学的基本任务将药物制成适于临床应用的剂型，并能批量生产安全、有效、稳定的制剂，以满足医疗卫生的需要。15药剂学的具体任务药剂学基本理论的研究新剂型与新技术的研究与开发新辅料的研究与开发中药新剂型的研究与开发生物技术药物制剂的研究与开发制剂新机械和新设备的研究与开发

三大支柱：制剂技术、药用辅料、制剂设备16

药物溶液的形成理论表面活性剂

药物微粒分散系的基础理论

药物制剂的稳定性

粉体学基础

流变学基础药物制剂的设计

提高难溶性药物的溶解度，提高生物利用度增溶作用和机理、乳化剂的选择

非均相液体制剂的稳定措施

有效期的确定

固体物料的处理

半固体制剂的制备处方设计理论依据17（一）基本理论研究主要内容：指药物制剂的配制理论。研究意义：①提高制剂的生产技术水平②对于制备安全、有效、稳定、质量可控、顺应性好的制剂十分重要③完善和丰富剂型设计的原理④开发新剂型、新制剂和新型给药系统⑤对于提高产品质量具有重要的指导意义18（二）新剂型、新制剂和

新技术的研究与开发开发高效、长效、速效、低毒、缓释、控释、定位和靶向释放制剂等微囊化技术、包合技术、脂质体技术、包衣技术、纳米技术蓬勃发展各种新剂型、新制剂和新技术的研究与开发始终是药剂学的中心工作。

第三篇药物制剂的新技术与新剂型第16-19章制剂新技术第20章缓释、控释制剂第21章经皮吸收制剂第22章生物技术药物制剂19

（三）药用新辅料的研究与开发

药物剂型的改进制剂新技术的应用新剂型的研究要求有各种各样的药用辅料，辅料是制约药物新剂型、新制剂、新技术发展的重要因素之一。

20（四）中药现代剂型的整理、研究与开发传统剂型（膏、丹、丸、散等）现代剂型在中医中药基础理论指导下，继承、整理、发展中药传统剂型研究、开发中药现代剂型，是中药走向世界的重要体现。

如复方丹参滴丸、清开灵注射液21（五）生物技术药物制剂

的研究和开发现代生物技术生物技术药物发酵工程技术…DNA重组技术及其他转基因技术细胞和原生质体融合技术酶或细胞的固定化技术蛋白质工程技术长效、安全、稳定、使用方便的新剂型优点缺点22（六）研究和开发新型制药机械和设备制药机械和设备是实现制剂工业化生产的重要保证。对研究和开发新剂型、新制剂具有重要意义。一步制粒机、高效全自动压片机、高效包衣锅、挤出滚圆制粒机、离心制粒机23第1章绪论（2学时）第一篇药物制剂的基本理论第2章药物溶液的形成理论（1学时）第3章表面活性剂（2学时）第4章药物微粒分散系的基础理论（2学时）第5章药物制剂的稳定性（2学时）第6章粉体学基础（2学时）第7章流变学基础（1学时）第8章药物制剂的设计（1学时）本课程内容提要24

第二篇药物剂型概论第9章液体制剂（2学时）第10章灭菌制剂与无菌制剂（4学时）第11章固体制剂－1（4学时）第12章固体制剂－2（4学时）第13章半固体制剂（2学时）第14章气雾剂、喷雾剂与粉雾剂（2学时）第15章浸出技术与中药制剂（2学时）25第三篇药物制剂的新技术与新剂型第16章固体分散剂技术（2学时）第17章包合物技术（2学时）第18章微粒分散系技术（2学时）第19章缓释、控释制剂（2学时）第20章靶向制剂（2学时）第21章经皮吸收制剂（1学时）第22章生物技术药物制剂（2学时）本课程内容提要26第三节药剂学的分支学科工业药剂学（industrialpharmaceutics）物理药剂学（physicalpharmaceutics）药用高分子材料学（polymersinpharmaceutics）生物药剂学（biopharmaceutics）药物动力学（pharmacokinetics）临床药剂学（clinicalpharmaceutics）27一、物理药剂学（physicalpharmaceutics）：以物理化学理论为指导，研究药物制剂的处方前工作、处方设计、配伍变化、制剂性质、稳定性、储存等内容。内容包括：固体的性质、结构、物态、药物分子的理论性质。溶液、离子平衡、溶解度、微粉学、流变学、药物分解因素、胶体界面现象等。28二、生物药剂学(biopharmaceutics)：研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄的机理及过程，阐明药物因素、剂型因素和生理因素与药效之间关系的边缘学科。三、药物动力学（pharmacokinetics)：采用数学的方法，研究药物的吸收、分布、代谢与排泄的体内经时过程与药效之间关系的学科。29四、工业药剂学(industrialpharmceutics)

研究药物制成稳定制剂的规律、生产设计、质量管理的一门应用学科。主要内容：（1）具体药物制剂大量生产的质量保证（2）疗效的提高；（3）生产技术的改进。目的：为患者提供理想疗效、副作用和毒性小、成本低、服用方便的制剂。30阿呋唑嗪

早在1991年在意大利和丹麦上市，作为普通新药制剂，治疗高血压、用于治疗良性前列腺增生的某些功能性症状12年后的2003年美国FDA将阿呋唑嗪控释片作为NME批准上市，足以说明采用先进制剂技术准备的制剂如同新开发的化合物一样重要

31五、临床药剂学（ClinicalPharmaceutics）以患者为对象，研究合理、有效、安全用药等与临床治疗学紧密联系的新学科。主要内容：提供特定患者所需药品信息（药效、毒性）；临床用制剂和处方研究；药物制剂的临床研究和评价；药物生物利用度研究；药物剂量的临床监控；药物配伍变化及相互作用的研究。32六、药用高分子材料学（polymerscienceinpharmaceutics）

研究没有药理活性、无毒的合成和天然的高分子材料的结构、制备方法、物理化学性质以及生产设备和质量管理的一门学科。33

涂药冠状动脉支架系统

elutingcoronarystentsystem造成冠心病死亡的主要原因是冠状动脉阻塞，轻微的只要以药物控制即可，但最严重的需开心手术做血管旁路移植

当今最新技术是将药物涂在金属或高分子材料支架表面或将药物与高分子材料混合后制成支架，以抑制血管内膜增生或疤痕组织生成，使再狭窄的可能性降至10％内。新近，将气球与药物涂药支架结合并包涂控释含抗增生药物或消炎药的聚合物可将再阻塞率降至1％以下3435第四节药物剂型与DDS一、药物剂型的重要性二、药物剂型的分类三、药物的传递系统（DDS)

36一、药物剂型的重要性药剂工作者的重要任务之一是从事药物制剂研究与制剂生产。药物制剂研究主要包括新药的制剂研究、药物剂型改革和新剂型的开发研究等。药剂学在药学领域内具有重要地位，在药物制剂生产和临床应用过程中起至关重要作用。37一、药物剂型的重要性

药物化学结构

药物作用

剂型决定实现药物疗效剂型的重要性无型不成药(原料药无法给药)

疾病——剂型（急症缓症）药物——剂型（作用疾病类型、作用速度、作用部位、毒副作用、疗效等）38一、药物剂型的重要性

(一)给药途径与药物剂型药物剂型必须根据药物性质与临床需求制备，剂型与给药途径密切相关。

39

昂丹司琼口腔速崩片

40(二)剂型对药效的重要作用①剂型可改变药物的作用性质某些药物剂型不同，作用不同。如利凡诺、硫酸镁。②剂型能改变药物的作用速度剂型的不同，可使药物的作用速度不同。③改变剂型可降低（或消除）药物的毒副作用④剂型可产生靶向作用41硫酸吗啡控释脂质体混悬液商品名

DepoDur（原名：DepoMorphine）生产厂商

斯基制药公司（Skyepharma）主药成分

硫酸吗啡10mg/ml剂型特点

应用斯基制药公司的储库泡沫（DepoFoam）专利制备技术制备的。手术前或手术期间腰部硬膜外注射1次即可解除术后疼痛48小时。不需埋植连续输注的插管，克服了阿片类镇痛药非硬膜外给药的缺点42

商品名テルボミン

D錠生产厂商

山之内公司/东亚药品公司。主药成分阿替洛尔50mg/片。辅料

甘露醇，柠檬酸钠，硬脂酸镁，阿司帕坦。适应证原发性高血压，心绞痛，心率不齐。剂型特点服药时不需饮水，片剂即可在口腔内快速崩解。

阿替洛尔口腔速崩片

43盐酸普萘洛尔择时控释胶囊作为首个β受体阻滞剂普萘洛尔已经过30余年使用证明其安全、有效InnoPranXL系信赖制药公司实施国内发展规划获FDA批准的，是该公司发展中的一个重要的里程碑InnoPranXL代表了一个治疗高血压的前卫观念。信赖制药公司的战略是制备模拟人体昼夜生物节律波动的释药制剂，使其在心血管疾病发作最危险时段发挥最大抗高血压作用。一日1次InnoPranXL控制血压24小时，且有80mg至120mg灵活的剂量选择范围。它是此类批准晚上服药的唯一产品InnoPranXL可单独使用或和其它抗高血压药合用。临床研究显示，藉傍晚服药可降低清晨时段的血压且持续控制一整天44二周1次的利培酮长效注射剂

强生公司商品名：RisperdalConsta它是采用阿尔科姆斯公司的医药吸收技术（Medisorbtechnology）制备的提高了疗效且减少了精神抑制药普通制剂的不良反应有助于避免口服制剂常常漏服的不足之处新制剂采用生物降解材料PLG对利培酮包微囊，混悬于水溶液中，肌肉注射45二、药物剂型的分类

（一）按给药途径分类（二）按分散系统分类（三）按形态分类（四）按制法分类46药物剂型的分类按给药途径分类经胃肠道给药剂型：口服制剂如颗粒剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂非经胃肠道给药剂型：

注射给药：如iv.im.id.sc.ip.ia.注射剂

呼吸道给药：如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂

皮肤给药：如洗剂、搽剂、软膏剂、贴剂、糊剂

粘膜给药：如滴眼剂、滴鼻剂、贴膜剂、含漱剂

腔道给药：如栓剂、滴剂、滴丸剂47按分散系统分类溶液型：芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、注射液、醑剂等胶体溶液型：涂膜剂、胶浆剂等乳剂型：口服乳剂、静脉注射乳、部分搽剂气体分散型：气雾剂微粒分散型：微球、微囊、纳米囊等固体分散型：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等48

按制法分类（不能包含全部制剂，不常用）浸出制剂：如流浸膏、酊剂无菌制剂：如注射剂按形态分类液体剂型：如溶液剂、注射剂、洗剂气体剂型：如气雾剂、喷雾剂固体剂型：如散剂、丸剂、片剂半固体剂型：如软膏剂、栓剂、糊剂

四种分类方法各有特点，但均不完善或不全面，各有优缺点，因此采用综合分类的方法。49药物的传递系统（DDS)(DDS：drugdeliverysystem)

设计理念：把药物在必要的时间、以必要的量、输送到必要的部位，以达到最大的疗效和最小副作用。研究内容：1．治疗作用与血药浓度：缓、控释制剂，使血药浓度保持平缓，这是DDS的初期发展阶段。2．药物到达病灶部位而起效：以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行靶向性修饰是目前制剂研究DDS的热点之一。503．可根据生物节律的变化调整给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，已取得了较好效果。4．透皮吸收制剂

5．生物技术制剂

6．粘膜给药系统综上，DDS的研究目的：以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。51mhi-500needle-freeInsulin52

表1.2000～2005年全球DDS市场销售额（亿美元）53第五节

辅料在药物制剂中的应用

药物制剂=原料+辅料使用辅料的目的：①有利于制剂形态的形成②有利于制备过程顺利进行③提高药物稳定性④调节有效成分的作用部位、作用时间或满足生理要求54药剂辅料（PharmceuticalNecessities）辅料是用于制造和调配药物制剂的各种必需品，是药物制剂中不可缺少的重要组成部分。常规辅料：淀粉、蔗糖、糊精等各种新型的药用辅料：乙基纤维素、丙烯酸树脂、低取代羟丙基纤维素、聚乳酸、氮酮等规格标准：《中国药典》二部药用辅料部分

《药用辅料手册》55新型药用辅料对于制剂性能的改良、生物利用度的提高及药物的缓、控释等都有非常显著的作用。因此，药用辅料的更新换代越来越成为药剂工作者关注的焦点。

56第六节药典与药品标准简介一、药典二、药品标准三、处方药与非处方药57一、药典（一）概述（二）中华人民共和国药典（三）外国药典58（一）概述药典(Pharmacopoeia)是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编辑、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。药典收载的品种是那些疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，并明确规定了这些品种的质量标准。59（二）中华人民共和国药典

中华人民共和国药典，简称《中国药典》，其中收载的品种是：医疗必需、临床常用、质量疗效肯定、副作用小、我国能工业化生产并能有效控制（或检验）其质量的品种。新中国成立后，1953年颁布了第一部《中国药典》，后又陆续发行1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、1995年版、2000年版、2005年版、2010年版，目前正在实施的是2010版《中国药典》。60中华人民共和国药典一部：收载中药材、植物油脂、单味制剂、中药成方二部：收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等三部：收载生物制品由凡例、正文、附录三部分组成61（三）外国药典据不完全统计，世界上已有近40个国家编制了国家药典；区域性药典和《国际药典》。美国药典简称USP《USP34-NF29》英国药典简称BP《BP2011》日本药局方简称JP《第十六版改正日本药局方》欧洲药典简称EP《EP7.0》国际药典简称IP是世界卫生组织(WHO)综合世界各国药品质量标准和质量控制方法而编纂的，但它对各国无法律约束力，仅作为各国编纂药典时的参考标准。62二、国家药品标准国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其它药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。国家注册标准,是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准、生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。但也是属于国家药品标准范畴。

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目前药品所有执行标准均为国家注册标准,主要包括:1.药典标准2.卫生部中药成方制剂一至二十一册3.卫生部化学、生化、抗生素药品第一分册4.卫生部药品标准（二部）一册至六册；5.卫生部药品标准藏药第一册、蒙药分册、维吾尔药分册；6.新药转正标准1至76册(正不断更新）7.国家药品标准化学药品地标升国标一至十六册；8.国家中成药标准汇编9.国家注册标准（针对某一企业的标准，但同样是国家药品标准）10.进口药品标准64处方药与非处方药

处方（prescription）：系指医疗和生产部门用于药剂调制的一项重要书面文件。法定处方：国家药品标准收载的处方。医师处方：医师为某一患者预防或治疗需要而开写给药局的有关制备和发出药剂的书面凭证。2000.1.1《处方药与非处方药分类管理办法》

处方药（prescriptiondrug）非处方药（nonprescriptiondrug/OTC）65处方药处方药是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品。只应针对医师等专业人员作适当的宣传介绍。《中华人民共和国药品管理法》明确规定：“处方药可以在国务院卫生行政部门和国务院药品监督管理部门共同指定的医学、药学专业刊物上介绍，但不得在大众传播媒介发布广告或者以其他方式进行以公众为对象的广告宣传”。66非处方药非处方药是由专家遴选的、不需执业医师或执业助理医师处方并经过长期临床实践被认为患者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品。在国外又称之为“可在柜台上买到的药物”（OverTheCounter，简称OTC），目前，OTC已成为全球通用的非处方药的俗称。67第七节

GMP、GLP与GCP《药品管理法》——基本法，药品监督管理法律法规体系的核心国家食品药品监督管理局（StateFoodandDrugAdministration，SFDA）——药品监督管理的行政执法部门药品质量管理规范文件：

GLP、GCP——药品研究阶段

GMP、GAP——药品生产阶段

GSP——药品经营阶段

GUP——药品使用阶段68一、GMP

GMP是英文GoodManufacturingPractice的缩写，其中文译为：药品生产质量管理规范。

GMP是药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。也是新建和改建医药企业的依据。推行和实施GMP认证制度是我国医药企业的必由之路。

GMP的检查对象是：①人；②生产环境；③制剂生产的全过程。“人”是实行GMP管理的软件，也是关键管理对象，而“物”是GMP管理的硬件，是必要条件，缺一不可GMP的三大要素是：①人为产生的错误减小到最低；②防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；③保证产品高质量的系统设计。691963年，美国率先实行GMP；1982年，我国首次试行GMP；1999年，最终修定并颁布了《药品生产质量管理规范》，1999年8月1日起全面实施。粉针剂、大容量注射剂、基因工程产品要求2000年底通过GMP认证；小容量注射剂在百忙2002年底通过GMP认证。70

GMP是药品生产与质量全面管理监控的通用准则。规范对药品生产的人员、厂房、设备、卫生、原料、辅料及包装材料、生产管理、包装和贴签、生产管理和质量管理文件、质量管理部门、自检、销售记录、用户意见、不良反应报告及附则等方面。GMP认证是由国家药品监督管理局药品认证管理中心承办，经资料审查与现场检查审核，报国家药品监督管理局审批。对认证合格的企业（车间）颁发《药品GMP证书》，并予以公告，有效期5年，期满前3个月内，按药品GMP认证工作程序重新检查、换证。711999.11.1《药物非临床研究质量管理规范》

——临床前研究评价药物的安全性：各种毒性实验

主要内容包括：

在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则：对急性，亚急性，慢性毒性试验，生殖试验，致癌，致畸，致突变以及其它毒性试验等临床前安全试验作出规定，是保证药品安全有效的法规。GLP（GoodLaboratoryPractice）72

GCP（GoodClinicalPractice）《药物临床试验质量管理规范》

——临床研究药品临床试验是指在任何人体（病人或健康的志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。制定GCP的目的：保证临床试验过程规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全。73第八节药剂学的沿革和发展

国外药剂学的发展公元前1552年《伊伯纸草本》

公元131～201年格林制剂

现代药剂学：缓释制剂（1947年研制、70年代后用于临床）药剂学基本理论（50年代）生物药剂学（60～80年代）临床药学与社会药学（80年代）新辅料、新工艺和新设备的出现74十九世纪，片