2016培训文件-12、水系统和环境监控

水系统和环境监控体系

杭州嘉和众邦生物有限公司内容工艺用水系统监测洁净区环境监测趋势分析和质量回顾环境监测结果超标案例分析2一、制药用水系统饮用水

（DrinkingWater）纯化水

（PW）注射用水（WFI）3饮用水监测方案周

期项

目检验机构取样点2次/年全项检测当地卫生防疫部门饮用水进口4Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit.Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit.Loremipsumdolorsitamet,consecteAMETLOREMIPSUMDOLORLoremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit.Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit.Loremipsumdolorsitamet,consecteAMETLOREMIPSUMDOLOR纯化水系统监测方案周

期项

目取样点1次/周全项监测（内毒素一月一次）贮罐总出水口、总回水口制水系统出口1次/月全项监测（内毒素除外）各使用点在线监测（如电导率）岗位的定期监测（通常2小时一次、如酸碱度、氯化物）。7注射用水系统监测方案周

期项

目取样点每罐配制前全项监测制水系统出口、配制罐出水口1次/周全项监测制水系统出口、贮罐、总回水口1次/月除不挥发物、硝酸、亚硝酸、重金属外其他项目总送水口、各使用点备注：⑴调配用注射用水按原料药进行批次管理，相关要求参见《批号管理规程》。在线监测（如温度、电导率、TOC）岗位的定期监测（通常2小时一次，如pH、氯化物）。8水质管理的主要特性TOC：监测制药用水中有机物的含量。电导率：监测制药用水中离子性物质的含量。微生物限度：水样检测为系统内的浮游微生物细菌内毒素注射用水、注射剂生产过程中，污染可能性最高的发热性物质。9二、洁净区环境监测1，洁净区级别标准2，洁净区的验证和监测3，洁净区环境监测方案4，环境监测仪器、设备、培养基101，洁净级别及标准洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3

Atrest/静态Inoperation/动态Grade≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B352029

3520002900

C3520002900352000029000D352000029000不作规定Notdefined级别b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小时c接触碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－12微生物控制动态标准1，洁净级别及标准2，洁净区验证和监测悬浮粒子的要求：1、A级区确认时的采样量不少于1m32、洁净区的动态监测悬浮粒子的动态监测关键操作的全过程，对A级区进行粒子监测A级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的破坏B级区：类似于A级区，采样频率、采样量可以调整C级区：质量风险管理原则确定D级区：一般不作要求，（法规：必要时）对于C/D级区的自净时间应达到规定要求13微生物：监测方法有：1)，空气浮游菌监测沉降菌法--被动法定量空气浮游菌采样法--主动法2)，环境表面监测表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）3)，人员监测表面取样法（接触碟法）142，洁净区验证和监测1)，空气浮游菌监测沉降菌法--被动法沉降碟在空气中的暴露时间<4小时监控整个工艺过程应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价定量空气浮游菌采样法--主动法撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）仪器应经过校验152，洁净区验证和监测2)，环境表面监测：表面取样法应对接触产品表面、设备、地面、墙面等定期监测接触蝶法：适用于平整表面

取样面积25cm2

培养基略有凸起，高于碟子边缘，便于取样

培养基中应含有中和剂/保护剂棉签擦拭法：适用于不规则表面

取样面积~25cm2

定性或定量表面样应在无菌操作结束时取

以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险162，洁净区验证和监测2，洁净区的验证和监测3)，人员监测表面取样法（接触碟法），取样时间一般为：工作结束，离开洁净区前取样处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）生产过程中随时监测特别注意：不得在刚消毒过后取样17每个手套(5只手指)胸口处衣帽结合处帽兜额头处靴子与工作裤接口处

前臂无菌区人员更衣确认和监测18其它事项每个受训者必须经过3次更衣试验确认合格后才能进入无菌操作区。资格确认合格的操作员工每年需重复一次更衣试验。

当有已确认合格的人员有违反更衣程序趋向时，须重复l～3次更衣试验。连续3次监测不合格人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。在连续10次监测中，如有4次不合格的人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。采样点参考标准（CFU·皿）采样点参考标准（CFU·皿）手套≤3口罩≤10胸口≤5前额≤5前臂≤5靴子—裤子接合处≤5无菌区人员监测合格标准192，洁净区验证和监测3，环境监测方案洁净区应制定系统的环境监测方案，包括动态监测和静态监测。关键项目：悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取样计划的影响因素：产品类型、生产过程、设施/工艺设计、生产密度、人为干扰、环境监测历史数据等。取样点的选择主要取决于洁净室的设计和生产要求。环境监测计划案例。环境监测动态标准。20取样区域取样频率百级或更严1次/班毗邻百级区如万级1次/班其它辅助区域－10万级

2次/周可能与产品/容器接触区域

2次/周10万级或以下1次/周美国药典微生物监测频率环境监测方案21环境监测案例监控区（洁净度级别）监控频率监控项目最终灭菌产品

生产区域称量配料、配液

（C级区）每周一次空气悬浮粒子[1]空气浮游菌空气沉降菌[1]表面微生物灌封间

（C/A级区）每周两次空气悬浮粒子[1]空气浮游菌空气沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物轧盖间、洗塞间

（C/A级区）每周一次空气悬浮粒子[1]空气浮游菌空气沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物容器精洗区

（D级区）两周一次空气悬浮粒子[1]空气浮游菌空气沉降菌[1]表面微生物[1].每月一次22环境监测案例监控区（洁净度级别）监控频率监控项目非最终灭菌产品

生产区域称量配料、配液

（C/A级区）每周两次空气悬浮粒子[1]空气浮游菌空气沉降菌[1]表面微生物无菌灌封辅助区

（C级区）每周两次空气悬浮粒子[1]空气浮游菌空气沉降菌[1]表面微生物无菌灌封间

(B/A级区)每班一次

每批一次空气悬浮粒子空气浮游菌空气沉降菌表面微生物操作者手套和操作服表面微生物[1].每月一次23环境监测案例监控区（洁净度级别）监控频率监控项目取样间

(C/A级区)每周一次

每次取样空气悬浮粒子[1]空气浮游菌空气沉降菌表面微生物微生物实验室无菌实验室

(B/A级区)每次实验空气悬浮粒子[1]空气浮游菌空气沉降菌表面微生物操作者手套表面微生物限度检查实验室

（C/A级区）每次实验空气悬浮粒子[1]空气浮游菌空气沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物抗生素效价测定室

（D级区）每周一次空气悬浮粒子[1]空气浮游菌空气沉降菌表面微生物[1].每月一次24洁净区监测的位置取样位置选择时考虑因素：哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？在生产过程中，什么地点最容易长菌？哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难奏效的部位？什么活动会导致污染的扩散？在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？25洁净区监测的位置应符合“GB16292-2010”~“GB16294-2010”的要求基于风险的设计监测点设置在潜在风险最大的位置药品容器连接处人流和物流经过的地方监测点靠近“工作高度”系统取样点环境空气（灌装线）接近敞开和/或者已灌装的容器洁净室空气最接近工作区域水使用点表面（厂房）地面、门把手、墙、帘子表面（设备）灌装线、控制面板、供胶塞的料斗压缩空气离开压缩机最远点无菌检查系统最接近真空源的接口灌装线操作人员至少要检手指印单向流（例如，单向流罩）靠近活动最多的区域示例127洁净区监测的位置洁净区监测的位置示例2：无菌灌装线取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如：在灌装针头处将产品装载入冻干腔室处胶塞供料桶无菌部件进行连接操作的部位操作人员频繁活动处（不影响生产过程）靠近产品，但不接触产品的位置28浮游菌、沉降菌取样点沉降菌、浮游菌：监控点位置，高度一般为离地80cm左右，或操作台面。浮游菌、沉降菌监控点的设置根据生产工艺及污染风险综合考虑。29洁净区表面微生物取样点C级区取样点：一般为地面、墙面及操作人员十指手套。对C级下的局部A级区取样宜在生产结束后进行，避免造成污染。地面取样墙面取样30洁净区表面微生物取样点B级区接触碟取样位置应能及时发现潜在污染风险，在受污染可能性较高的位置布点。无菌分装设备门进出B级区门把手仪器、设备操作键、触摸屏等传递窗门把手31沉降菌/浮游菌监测直径：90mm浮游菌监测AirIDEAL3P100升/分悬浮粒子监测PMSLasairⅡ28.3升/分表面微生物监测直径：55mm324,环境监测常用仪器/设备/培养基预制培养平板包装无菌区使用预制平板：一般采用三层包装形式：55mm接触平板90mm预制平板33预制平板进入洁净区预制平板进入无菌区，须避免对监控区域的污染去除最外层包装

放入传递窗开启紫外灯消毒外表面消毒处理34预制平板脱包装经传递窗进入洁净区的预制培养平板继续脱去外面两层包装就可以使用。脱出第二层包装脱出第三层包装脱包装后单个平板35预制平板使用示意图接触碟表面取样示意图：1，取样点采样2，取样位置消毒

3，用无尘布清洁4，标明取样点编号5，平板入无菌保管袋6，保管袋密封待培养36预制平板使用示意图浮游菌监测示意图：使用前喷酒精进行消毒，开启至少5分钟消毒完成，放入90mm平板装上无菌采样托盘设置采样量，启动采样采样完成取出平板（有明显凹坑）盖上培养皿盖，装入无菌保管袋待培养未经采样空白平板37三、趋势分析和质量回顾1，警戒限和纠偏限的设定2，趋势分析3，质量回顾381，警戒限和纠偏限的设定应设定在法定标准值以下。警戒限

根据验证数据

根据历史监测数据并进行趋势分析后制定纠偏限

参考GMP和药典等法规要求

根据历史监测数据并进行趋势分析后制定39警戒限和纠偏限的设定设定的基准值不只是用来判定合格与否，而且用于过程控制的设定值。若监测结果显示超过基准值，根据各个基准值的定义采取相应的处理措施。关键项目应年度趋势分析，根据趋势分析的结果制定警戒限和纠偏限。GMP第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。40法定标准运行设定标准运行通常值管理设计目标纠偏限ActionLevel纠偏限ActionLevel警戒限AlertLevel警戒限AlertLevel41警戒限和纠偏限的设定LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOR洁净度级别表面微生物设备/器具地面警戒限(cfu/25cm2)纠偏限(cfu/25cm2)警戒限(cfu/25cm2)纠偏限(cfu/25cm2)A

-<13≦5B3≦55≦10C13≦2515≦30设定示例

2，趋势分析GMP要求

第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：…（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；

…数据处理----趋势分析确定分析目标用警戒/纠偏值