主要组织相容性复合体

第六讲

主要组织相容性复合体（MHC）MHC和HLA的基本概念

MHC的基因组成、定位及多态性

MHC分子的分布与结构

MHC分子的功能主要内容移植物的排斥反应20世纪30-40年代，Gorer和Snell及其同事们发现当皮肤在同一近交系小鼠之间移植时，皮肤存活，功能正常。如果皮片在不同近交系小鼠之间移植时，皮片将被受者免疫系统摧毁，即被排斥。20世纪50年代，Dausset及其同事们发现在肾移植排斥反应和发生输血反应的病人循环中均存在针对供者血液或器官白细胞的抗体，这种抗体被称为同种异型抗体(alloantibodies)，相应抗原称为同种异型抗原(alloantigens)。这类抗原被认为可能是区别自身组织和外来组织的基因的编码产物。在50年代末期终于确定了人类白细胞抗原(humanleukocyteantigens,HLAs)，即人类MHC分子，其编码基因称为HLA复合体，即人类MHC。这种决定移植排斥反应发生（或组织相容性）的抗原被称为移植抗原（transplantationantigen）或组织相容性抗原（histocompatibilityantigens）。其中可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）;引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原（minor

histocompatibilityantigen）。概念主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）：编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群称为主要组织相容性复合体。一方面他编码抗原在排斥反应中起主要作用，另一方面，他是由多个功能相近的基因座位构成的一个复合体。人类白细胞抗原

（humanleukocyteantigen,HLA）：或人类主要组织相容性抗原，是人类MHC基因编码抗原。编码HLA抗原的基因群称为HLA复合体。第一节MHC的基因组成及定位

HLA复合体位于人第六号染色体上，有200余个基因座（locus），按其产物的结构、分布与功能分为三类(classⅠ.Ⅱ.Ⅲ)。SimplifiedmapoftheHLAregionClassIIIClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAClassI1．HLA-I类基因*经典I类基因:HLA-A、-B、-C

参与递呈内源性抗原*非经典I类基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II类基因*经典II类基因:HLA-DP、-DQ、-DR

参与递呈外源性抗原*非经典II类基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，参与抗原的加工和转运3.HLA-Ⅲ类基因

*包括编码补体C4、Bf、C2的基因*编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因HLA复合体的基因组成及定位MHC的遗传学特征和多态性

一、、MHC的遗遗传传学学特特征征连锁锁不不平平衡衡共显显性性等等位位基基因因遗遗传传复等等位位基基因因遗遗传传单倍倍型型遗遗传传（一一））单单倍倍型型遗遗传传方方式式重要要概概念念：：单倍倍型型(haplotype)：连锁锁于于同同一一染染色色体体片片段段上上的的若若干干基基因因座座位位上上的的等等位位基基因因组组成成。。基因因型型（（genotype）：：二倍倍体体生生物物体体细细胞胞两两条条染染色色体体上上的的基基因因组组合合。。表型型（（phenotype）：：某一一个个体体基基因因所所编编码码的的抗抗原原分分子子的的特特异异性性型型别别。。HLA单倍倍型型遗遗传传：：以单单倍倍型型作作为为遗遗传传基基本本单单位位，，将将MHC遗传传信信息息由由亲亲代代遗遗传传给给子子代代。。意义义：：可可用用于于选选择择移移植植供供者者和和亲亲子子鉴鉴定定。。InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRX父亲BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDR母亲亲abcd子女女aabbccdd（二二））复复等等位位基基因因遗遗传传现现象象等位位基基因因（（allele）：：位于于一一对对同同源源染染色色体体上上基基因因座座位位对对应应位位置置上上的的一一对对基基因因。。复等等位位基基因因（（multiplealleles）：：在一一随随机机婚婚配配的的群群体体中中，，由由于于群群体体中中的的突突变变，，HLA每一一基基因因座座位位均均存存在在两两种种以以上上为为数数不不等等的的众众多多的的等等位位基基因因，，这这些些同同一一基基因因座座位位的的基基因因系系列列称称为为复复等等位位基基因因。。HLA的复复等等位位基基因因遗遗传传现现象象：：即某某一一遗遗传传个个体体只只表表现现众众多复复等等位位基基因因中中的的一一种种。。由由于于各各个个座座位位基基因因是是随随机机组组合合的的，，故故人人群群中中的的HLA基因因型型高高达达108，表表现现为为HLA表型型的的高高度度多多样样性性。。复等等位位基基因因ababab714763719351459DRDPDQClassII308624322035ABCNoofpolymorphismsClassI7553alleles2223alleles（三三））共共显显性性等等位位基基因因遗遗传传共显显性性(codominance)：一对等位基因因同为显性。。共显性等位基基因遗传：HLA复合体中每一一对等位基因因均为共显性性，分别来自自父母的等位位基因编码的的蛋白质都能能得到表达，，即共显性等等位基因遗传传。意义：共显性等位基基因遗传大大大增加了人群群中HLA表型的多样性性。ExpressionofMHCallelesisco-dominant共显性遗传ABO血型系统是人类中第一一个被发现的的血型系统。。根据红细胞表表面有两种抗抗原-A抗原和B抗原进行分类类：A型、B型、AB型和O型。ABO血型分别由单单一座位上的的三个复等位位基因所控制制：IA，IB，i，构成六种基基因型和四种种表型。其中IA，IB都是显性基因因，i为隐性基因。。连锁不平衡(linkagedisequilibrium):HLA的基因之间有有一定的交换换和重组机率率，不同基因座位位的各个等位位基因在人群群中以一定频率出现现。群体中各各HLA等位基因非随机地组成单单倍型的现象象。（四）连锁不不平衡在白种人中A1的基因频率为为0.12，B8的基因频率为为0.17，A1和B8基因出现在同同一条单倍体体上的预期频频率为0.12x0.17=0.02，但实际观察察的频率为0.09。为理论值的的4.5倍。*以上这种现象象称为连锁不不平衡（linkagedisequilibrium）。也就是说说，实际观察察到的两个或或更多基因出出现在同一条条单倍体上的的频率大于按按照独立分配配规律所预期期的频率。连连锁不平衡与与某些疾病的的易感性有关关。多态性：指在在一随机婚配配的群体中，，同一基因座座位存在两个个以上等位基基因。多基因性：指指HLA具有众多紧密密连锁的基因因座位。复等位基因：：群体中，位位于同一基因因座位上有2个及2个以上不同的的基因;共显性遗传：：位于两条染染色体上的等等位基因均为为显性基因;二、MHC多态性（polymorphism)的形成机制第二节MHC分子的分布与与结构一、MHC分子的结构与与分布MHCⅠ类分子结构MHCⅡ类分子结构（一）MHCⅠ类分子结构α链：43KDaβ链：12KDa其基因位于15号染色体MHCⅠ类分子1．分子结构：：(1)肽结合区（a1/a2）：也称为抗原肽肽结合凹槽或或多态区，负责结合抗原肽(2)Ig样区（a3）：也称为非多态态区，能与CD8分子结合(3)跨膜区:固定HLA-I类抗原于膜上上(4)胞浆区:信号转导(5)b2微球蛋白：维维持I类分子空间构构型的稳定性性2．分布：分布于所有有有核细胞表面面（二）MHCⅡ类分子结构α链：34KDaβ链：29KDa1.分子结构：(1)肽结合区(a1/b1)：也称为抗原肽肽结合凹槽或或多态区，负责结合抗原肽(2)Ig样区(a2/b2)：也称为非多多态区，能与CD4分子结合(3)跨膜区：固定定HLAII类抗原于膜上上(4)胞浆区：信号号转导2.分布:专职APC、活化T细胞和胸腺上上皮细胞。。MHCⅡ类分子二、MHC与抗原肽相互互作用的分子子基础与作用用特点抗原肽和MHC分子相互作用用的分子基础础*锚着残基基（anchorresidue）在抗原肽-MHC分子复合物中中，抗原肽的的两个或两个个以上专司和和MHC分子结合的氨氨基酸残基称称为锚着残基基。*锚着位（pocket）抗原肽中与MHC分子抗原肽结结合槽相互作作用的特定位位点称为锚着着位或锚定位位。ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainconsensusmotifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQL不同型别的MHC分子与抗原肽肽结合时具有有不同的锚着着残基。共同基序:(consensusmotifs)：某一种特定型型别的MHC分子能结合的的抗原肽片段段的共同序列列。共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L个体A个体B抗原肽-MHC分子复合物MHC分子高亲和力力与抗原肽结结合成为抗原原肽-MHC分子复合物，，这是保证MHC分子有效提呈呈抗原的重要要前提。MHC基因及其产物物的极端多样样性，造成不不同MHC分子结构上的的差异，这些些差异主要集集中于MHC分子的肽结合合槽，从而决决定了特定型型别的MHC分子和抗原肽肽的结合具有有一定的选择择性。抗原肽-MHC分子复合物的的特征MHC分子提呈抗原原肽的相对选选择性与不同型别MHC分子结合的抗抗原肽有不同同的锚着位和和锚着残基MHC分子对抗原肽肽识别和提呈呈的包容性MHC分子对抗原肽肽的识别并非非严格的专一一性，而是一一种MHC分子可识别并并结合带有特特定共同基序序的一群肽段段，由此显示示二者相互作作用中的包容容性。同一MHC分子提呈的不不同抗原肽具具有共同的基基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L抗原肽-MHC分子复复合物物的生生物学学意义义若某种种蛋白白质缺缺乏适适合这这些MHC分子结结合的的序列列基序序，该该个体体将不不对这这种蛋蛋白质质产生生免疫疫应答答。因因此MHC分子控控制了了对抗抗原的的免疫疫应答答（遗遗传控控制））为设计计多肽肽疫苗苗提供供线索索第三节节MHC分子的的功能能一、参参与加加工与与提呈呈抗原原二、参参与T细胞的的限制制性识识别三、参参与T细胞在在胸腺腺的发发育（（详见见淋巴巴细胞胞）四、诱诱导同同种移移植排排斥反反应(详见移移植免免疫)五、参参与对对免疫疫应答答的遗遗传控控制MHC分子的的抗原原结合合凹槽槽选择择性结结合抗抗原肽肽→形成成MHC分子-抗原肽肽复合合物→以MHC限制性性的方方式供供T细胞识识别→启动动特异异性免免疫应应答。。一、抗抗原原提提呈呈MHCclassIaccommodatepeptidesof8-12aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13(12-17)aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide二、参参与T细胞限限制性性识别别*TCR识别抗抗原肽肽和自自身MHC分子，，即MHC限制遗遗传背背景一一致的的细胞胞相互互作用用。MHC限制性性：T细胞只只能识识别同同一基基因型型别MHC分子提提呈的的抗原原。该概念念与移移植免免疫中中的直直接识识别机机制相相矛盾盾。（（详见见移植植免疫疫）MHC限制性性（MHCrestriction）：T细胞只只能识识别由由MHC分子结结合、、提呈呈的抗抗原肽肽。参与T细胞限限制性性识别别MHC限制相互作作用的的细胞胞类型型,即MHCI类分子子将内源性性抗原肽肽提呈呈给CD4+T细胞，，MHCⅡ类分子子将外源性性抗原肽肽提呈呈给CD8+T细胞。。---CD4+T细胞与外源源性抗抗原肽肽的相相互作作用受受MHCⅡ类分子子限制；；---CD8+T细胞与内源源性抗抗原肽肽的相相互作作用受受MHCI类分子子限制。。三、参参与T细胞分分化、、发育育四、诱诱导同同种移移植排排斥反反应五、参参与对对免疫疫应答答的遗遗传控控制Ir基因：：Iummuneregulationgene，免疫疫调控控基因因，位位于MHC复合体体基因因区中中。NextlectureAPC&AP预习内内容抗原提提呈概概念与与分类类外源性性抗原原的提提呈途途径内源性性抗原原的提提呈途途径9、静夜四无无邻，荒居居旧业贫。。。1月-231月-23Sunday,January1,202310、雨中黄黄叶树，，灯下白白头人。。。13:20:2713:20:2713:201/1/20231:20:27PM11、以我独沈沈久，愧君君相见频。。。1月-2313:20:2713:20Jan-2301-Jan-2312、故人江海别别，几度隔山山川。。13:20:2713:20:2713:20Sunday,January1,202313、乍乍见见翻翻疑疑梦梦，，相相悲悲各各问问年年。。。。1月月-231月月-2313:20:2713:20:27January1,202314、他乡乡生白白发，，旧国国见青青山。。。01一一月月20231:20:27下下午13:20:271月-2315、比不了了得就不不比，得得不到的的就不要要。。。。一月231:20下午午1月-2313:20January1,202316、行动出成果果，工作出财财富。。2023/1/113:20:2713:20:2701January202317、做前，能能够环视四四周；做时时，你只能能或者最好好沿着以脚脚为起点的的射线向前前。。1:20:27下下午1:20下下午13:20:271月-239、没有有失败败，只只有暂暂时停停止成成功！！。1月-231月-23Sunday,January1,202310、很多事情情努力了未未必有结果果，但是不不努力却什什么改变也也没有。。。13:20:2713:20:2713:201/1/20231:20:27PM11、成成功功就就是是日日复复一一日日那那一一点点点点小小小小努努力力的的积积累累。。。。1月月-2313:20:2713:20Jan-2301-Jan-2312、世间成事，，不求其绝对对圆满，留一一份不足，可可得无限完美美。。13:20:2713:20:2713:20Sunday,January1,202313、不知香积积寺，数里里入云峰。。。1月-231月-2313:20:2713:20:27January1,202314、意志坚坚强的人人能把世世界放在在手中