2021子宫腺肌病伴不孕症诊疗中国专家共识(全文)

2021子宫腺肌病伴不孕症诊疗中国专家共识（全文）摘要子宫腺肌病是育龄妇女常见的妇科疾病，子宫腺肌病合并不孕症时的诊疗方案选择是临床棘手问题，缺乏共识性意见。为更好地规范子宫腺肌病伴不孕症的诊断和治疗，中国妇幼保健协会生育保健专业委员会生殖外科学组专家结合国内外文献证据与临床实践，从子宫腺肌病的临床表现、诊断、子宫腺肌病引起不孕的发病机制、子宫腺肌病伴不孕症治疗方案和路径选择等方面制定本共识，以期指导临床实践，改善该类患者的生育结局。子宫腺肌病是指具有活性的子宫内膜腺体和间质侵入到正常的子宫肌层，同时伴有周围子宫肌层细胞的肥大、增生和纤维化［1］。子宫腺肌病是育龄妇女常见的妇科疾病。由于缺乏规范的诊断标准，其准确的发病率不明，文献报道发病率从5%到70%不等［2］，21.8%的子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）妇女同时患有子宫腺肌病［3］。子宫腺肌病的临床表现各异，40%~60%的患者月经量过多，15%~30%的患者痛经，30%的患者则无明显症状［4］。

不孕症指女性无避孕正常性生活至少12个月未孕。近年来，由于诊断水平的不断提高，越来越多的不孕症患者在诊治过程中被检查出子宫腺肌病，子宫腺肌病与不孕症的相关性日益受到重视。根据磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）特征，伴有痛经和（或）月经过多的年轻不孕症患者中约53%患子宫腺肌病［5］。经阴道3D超声（threedimensionaltransvaginalultrasound，3D-TVUS）检查的不孕症患者的横断面研究表明，40岁以下的不孕症患者子宫腺肌病发病率为20.0%，40岁以上为29.7%［6］，在辅助生殖助孕的妇女中则为30%~40%［7］。

目前国内外对子宫腺肌病伴不孕症的诊断和治疗尚无相应的指南和共识，因此为更好地规范子宫腺肌病伴不孕症的诊断和治疗，中国妇幼保健协会生育保健专业委员会生殖外科学组的专家们结合国内外发表的诸多文献证据及临床实践，集齐专家的集体智慧，特制定本共识，以期指导临床实践，改善该类患者的生育结局。

本共识的证据分级采用牛津循证医学中心临床研究证据分级（2011年）版本。

一临床表现

1.症状：子宫腺肌病的主要症状包括月经异常、慢性盆腔痛、进行性加重的痛经、性交痛、不孕、流产等。其临床表现复杂，但约35%患者无典型症状。子宫腺肌病患者孕期出现流产和不良产科结局的风险增加。

（1）月经异常：40%~50%的患者表现为经量增多、经期延长或者月经淋漓不尽，也可有不规则子宫出血。严重时可导致贫血，并伴相应症状。

（2）疼痛：15%~30%的患者出现进行性痛经，严重时可伴呕吐，也可表现为慢性盆腔痛、性交痛。

（3）不孕：子宫腺肌病对生育具有负面影响，出现生育力下降，多为继发性不孕症。子宫腺肌病患者体外受精-胚胎移植（invitrofertilizationandembryotransfer，IVF-ET）的着床率、临床妊娠率、活产率均显著下降［7］

【证据分级：1级】。

（4）流产：子宫腺肌病自然妊娠的流产率增加，包括妊娠中期［8］

【证据分级：4级】，IVF助孕的流产率也增加［7］

【证据分级：1级】。子宫腺肌病是独立的流产高危因素［9］

【证据分级：3级】。

（5）不良产科结局风险增加：不良产科结局包括妊娠期高血压病、胎盘位置异常、早产、小于胎龄儿、产后出血等；新生儿重症监护病房入院率增加［10］【证据分级：1级】。

2.体征：妇科检查子宫呈均匀增大饱满或有局限性结节隆起，宫体质硬且有压痛，子宫活动度差或无活动，且可有举痛及摆痛。

二诊断

临床常通过病史、症状、体征及辅助检查来诊断该病［11-12］。辅助检查包括影像学、组织学及血清学。随着无创影像学技术的发展，超声及MRI在子宫腺肌病诊断中的重要性越来越凸显［11-15］。MRI与经阴道超声相比较，两者诊断敏感度和特异度近似［12，16］。但由于超声技术无创、方便、价廉、患者易接受，逐渐成为子宫腺肌病的首选检查方法。而MRI则多用于超声检查无法确定或超声检查阴性而有子宫腺肌病症状者，或手术前的辅助检查。

1.影像学诊断（1）超声：近年来超声技术迅速发展，经阴道2D超声（twodimensionaltransvaginalultrasound，2D-TVUS）、3D-TVUS及实时超声弹性成像技术广泛应用于临床，国际上普遍采用非侵袭性的超声影像学来诊断子宫腺肌病，将其作为诊断的标准方法之一，尤其对于早期病灶，临床尚未出现症状者，影像学的诊断价值更突出［12，17］。其超声特点为子宫体积增大，前后壁肌层对称性或不对称性增厚，以后壁多见；肌层回声不均匀、呈条状，内膜-肌层分界不清，结合带增厚、不规则或栅栏样回声，亦可见片状小液性暗区（肌层囊肿）［13-14，18］。超声诊断子宫腺肌病标准尚未达成共识，推荐采用2018年国际妇产科协会（FederationInternationalofGynecologyandObstetrics，FIGO）授权子宫形态超声评价（morphologicaluterussonographicassessment，MUSA）协作组制定的基于TVUS影像诊断子宫腺肌病的标准［19］。共8项超声特征，分别为子宫肌层不对称增厚；子宫肌层囊性灶；岛状高回声信号；扇形阴影；子宫内膜下线状或点状回声；病灶内有条状血流信号穿过；结合带形态不规则；结合带不连续，结合带的评价建议结合3D-TVUS检查来确认。如超声检查存在2项或2项以上上述征象则拟诊子宫腺肌病。临床实践中，上述超声特征对子宫腺肌病合并不孕者的个性化治疗方案的决策具有指导作用。

（2）MRI：子宫腺肌病在MRI图像上有特征性表现。局限型子宫腺肌病在T2WI表现为肌层内卵圆形、不规则形或类圆形肿块，边界不清，与结合带相近的低信号，病变内亦可见散在点状或片状高信号，表现为病灶中的囊性扩张或出血。弥漫性子宫腺肌病在T1WI上呈等信号，部分病灶内可见点状高信号，T2WI表现为子宫内膜-肌层结合带受到破坏，呈弥漫性增厚，当结合带厚度>12mm时高度怀疑子宫腺肌病；结合带厚度8~12mm，如合并有高信号斑点或结合带边界不规则等表现，也可诊断为子宫腺肌病［20］。但结合带厚度易受月经周期、是否绝经、激素状态（口服避孕药等）及子宫肌层收缩等因素的影响［18，20］。另外，20%~30%患者无法清晰地显示结合带。

2.组织学病理诊断：既往通过手术或病灶穿刺活检取材进行病理检查是金标准。但由于其为有创操作、手术本身风险及穿刺病灶取材活检阳性率不高等原因，限制了其在疾病诊断中的应用［21］。

3.血清CA125水平：CA125是来源于上皮组织中的一种高分子糖蛋白，EMS患者血清CA125水平一般不超过100IU/mL，在子宫腺肌病患者中可正常亦可升高［22］，尤其是严重子宫腺肌病（子宫大于如孕12周，注1）的患者，CA125可高达800IU/L。由于该指标在部分卵巢肿瘤以及其他一些疾病中亦可升高，故作为诊断指标意义不大。但可协助诊断，了解病灶活跃程度，也可作为疗效观察的一个重要指标。

三子宫腺肌病引起不孕的发病机制

1.子宫肌层结构和功能异常：子宫腺肌病肌层增厚，可使宫腔内解剖形态异常，子宫输卵管传输功能受损，导致自然受孕力、IVF妊娠率的下降。子宫增大，结合带区功能障碍，宫颈-宫底蠕动波频率加快，蠕动增强，子宫正常节律收缩受损［23］，可干扰配子运输和胚胎着床【证据分级：5级】。

2.子宫内膜容受性改变：子宫腺肌病子宫内膜容受性相关蛋白同源框基因（homeoboxgenesA10，HoxA10）、白细胞抑制因子（leukocyteinhibitoryfactor，LIF）基因表达减少［24-25］

【证据分级：5级】，子宫腺肌病灶局部激素代谢改变，雌激素相对增加和孕激素相对不足降低了子宫内膜容受性，使子宫内膜发育与胚胎不同步，影响蜕膜化，从而影响胚胎着床，降低妊娠率。

3.子宫局部炎症和免疫功能紊乱：子宫腺肌病患者的子宫内膜活性氧与抗氧化平衡被破坏，氧自由基增多，损害精子和受精卵，抑制胚胎发育和妊娠维持。子宫腺肌病者局部细胞免疫和体液免疫异常，导致子宫内膜免疫恶性循环。免疫系统过度激活，细胞表面抗原和黏附分子表达增加，巨噬细胞增多，免疫球蛋白和补体沉积等［26］【证据分级：5级】。固有免疫方面，子宫内膜在位和异位内膜细胞高表达Ⅱ类人类白细胞抗原，其被巨噬细胞识别后激活T细胞，增多的巨噬细胞产生炎症因子，如肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α，白细胞介素（interleukin，IL）-1，T细胞分泌细胞IL-6、IL-8、IL-10等，又激活B细胞从而产生免疫球蛋白［27］【证据分级：5级】。细胞因子及免疫球蛋白，特别是自身抗体能够导致早期胚胎着床障碍及流产。

四子宫腺肌病伴不孕症的治疗

以保留和改善女性生育力为目标的子宫腺肌病治疗方法包括辅助生殖技术、病灶切除手术、药物治疗、手术联合药物治疗、三联治疗（手术联合药物治疗及辅助生殖技术）、高强度聚焦超声治疗等。以上治疗方式的选择应该根据患者子宫体积、病灶部位与性质（局灶或弥漫）、患者卵巢储备功能及是否合并其他不孕因素等决定［28］。

1.药物治疗：药物治疗通过缩小子宫体积、减轻炎症、改善免疫功能、提高子宫内膜容受性，达到改善生育的目的。目前，最常用的药物为长效促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasinghormoneagonist，GnRH-a）。研究表明，子宫腺肌病患者在GnRH-a治疗后行冻融胚胎移植（frozen-thawedembryotransfer，FET）可提高妊娠率［29-30］。

（1）GnRH-a治疗子宫腺肌病伴不孕的建议：①对于年龄≤35岁、卵巢储备正常、子宫体积<孕12周，未合并其他不孕因素者，GnRH-a治疗3~6个月后可期待自然妊娠，停药后3~6个月是妊娠黄金时期，超过12个月未孕，应考虑IVF-ET；②对于年龄≤35岁、卵巢储备正常、子宫体积≥孕12周或腺肌瘤≥6cm，GnRH-a治疗3~6个月后仍无法接近正常，可以改保守性手术加GnRH-a治疗3~6个月或更长时间，待子宫体积恢复接近正常及子宫瘢痕修复后，期待自然妊娠不超过6个月或直接IVF-ET；③对于年龄>35岁，或伴有卵巢储备下降，或合并其他不孕因素者，建议先行积累冻存胚胎，后续GnRH-a治疗3~6个月，待子宫体积接近正常行FET；如经GnRH-a治疗3~6个月后子宫体积或腺肌瘤体积缩小不理想，可改行保守性手术加GnRH-a治疗3~6个月或更长时间，待子宫体积恢复接近正常及子宫瘢痕修复后行FET。

（2）GnRH-a用法及注意事项：一般建议月经期第1~5日注射。如果能排除妊娠，也可以在黄体中期（月经周期第21日）注射，这样“点火效应”的时间与月经期重叠，可减少一次阴道出血机会。GnRH-a每28d为一个治疗周期，推荐治疗3~6个周期，停药4~8周后月经复潮，绝大多数自然妊娠发生在GnRH-a治疗后恢复第一次月经的6个月内，极少超过1年。常用的GnRH-a类药物包括：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林。为预防及减轻GnRH-a治疗的低雌激素不良反应，可从注射第二针起用反向添加治疗。

2.助孕治疗（1）IVF-ET适应证：①子宫腺肌病合并输卵管缺如、阻塞或通而不畅，导致配子运输障碍等输卵管因素不孕；②子宫腺肌病合并排卵障碍，成功诱导排卵3个周期和/或宫腔内人工授精（intrauterineartificialinsemination，IUI）3个周期仍无法获得妊娠；③子宫腺肌病合并EMS，对于复发型EMS、深部浸润型EMS者，其自然妊娠概率低至2%~4%，建议GnRH-a治疗3~6个月后行IVF-ET助孕；对于Ⅰ/Ⅱ期的轻度EMS患者，首选手术治疗，术后GnRH-a治疗子宫腺肌病3~6个月后试孕半年，若未妊娠或EMS复发，则应积极进行IVF-ET助孕；④子宫腺肌病合并男性因素不育症，包括少、弱、畸形精子症，不可逆的梗阻性无精子症，生精功能障碍；⑤子宫腺肌病合并卵巢储备功能减退，建议连续多个周期取卵储存胚胎，GnRH-a治疗后胚胎移植；⑥子宫腺肌病不孕症患者>35岁，或≤35岁人工授精3个周期仍无法获得妊娠者。

（2）相对禁忌证及禁忌证：①子宫腺肌病子宫体积≥孕12周注1且肌层厚未行处理；②子宫腺肌病病灶切除术后时间短（如3个月内）、子宫肌层过薄存在子宫破裂高风险；③其他非子宫腺肌病因素的男女方IVF/卵胞质内单精子注射（intracytoplasmicsperminjection，ICSI）禁忌证。

（3）预处理方法：既往研究证实子宫腺肌病对患者的IVF/ICSI结局有不利影响，使种植率、临床妊娠率、持续妊娠率和活产率均明显降低，而流产率明显增加［7，31］

【证据分级：3级】。IVF前采取保守手术或应用GnRH-a治疗（预处理）均可改善辅助生殖技术结局［7］

【证据分级：3级】。与手术切除相比，IVF前进行GnRH-a预处理是无侵入性和更实际的治疗方式。在新鲜周期中应用GnRH-a超长方案的缺点是卵巢刺激较长，促性腺激素使用剂量较高，在FET移植周期之前使用，可能更具成本效益。

（4）助孕方案的选择：对于卵巢功能正常的患者，可用于子宫腺肌病IVF/ICSI的促排卵方案有多种，包括IVF治疗前长期GnRH-a的使用（超长方案）、长方案、短方案和拮抗剂方案。经过超长方案降调节后，子宫腺肌病患者可获得与对照组相似的妊娠率。有研究表明超长方案组的妊娠率和种植率均明显高于长方案和短方案组，而三组的流产率差异无明显统计学意义［32］。另有研究显示，子宫腺肌病患者应用超长方案，其种植率和临床妊娠率显著高于长方案［33］。因此，子宫腺肌病患者采用超长方案应该是更优的选择。先用GnRH-a治疗2~3个月（超长方案）或GnRH-a预处理后的拮抗剂方案等行IVF-ET，反复失败者再考虑行病灶切除术。

meta分析表明长方案可使子宫腺肌病患者获得与无子宫腺肌病者类似的临床妊娠率，长方案助孕明显优于短方案［34］。Thalluri等［35］通过超声波诊断子宫腺肌病，对照组为非子宫腺肌病患者，结果显示采用拮抗剂方案，子宫腺肌病组临床妊娠率显著低于对照组。

子宫腺肌病患者采用超长方案可能是更优的选择【证据分级：3级】。

子宫腺肌病患者行IVF/ICSI助孕，长方案明显优于短方案，而拮抗剂方案可能不适于未经GnRH-a预处理的子宫腺肌病患者【证据分级：3级】。

目前尚无子宫腺肌病伴卵巢储备功能减退患者IVF/ICSI适宜的促排卵方案，考虑到GnRH-a长时间预处理（如2个月以上）及超长方案均需长时间应用GnRH-a抑制卵巢，部分患者可能面临低反应或自此绝经的可能，故治疗前应充分告知患者相关风险。也可在应用2~3次常规促排卵方案或微刺激方案失败后再采用GnRH-a长时间预处理及超长方案。

（5）助孕方案中的移植策略①新鲜胚胎移植：目前尚无充分的循证医学证据证实子宫腺肌病患者新鲜或解冻移植方案的优劣。新鲜周期中高雌激素水平可能加重子宫腺肌病病情，影响胚胎种植成功率。但由于FET会使患者到达妊娠的时间延长、增加患者冷冻胚胎的费用及胚胎解冻不存活的风险。因此对于年轻、卵巢功能正常的患者，建议选择1次或多次长效GnRH-a降调节的超长方案促排卵，进行新鲜胚胎移植，如未经任何预处理的新鲜周期的妊娠结局较差。

②FET：对于以下情况的患者，可以考虑先进行取卵，储存胚胎后解冻移植。a：子宫腺肌病伴不孕患者年龄偏大和/或卵巢储备功能低下。由于GnRH-a降调节对垂体的抑制作用，可能导致这些患者取卵较少、取不到卵。因此，可先选择拮抗剂方案、微刺激方案取卵储存胚胎［36］；b：对于子宫体积≥孕12周或腺肌瘤≥6cm的患者，经长效GnRH-a降调节的促排卵方案后子宫状况仍不宜移植的患者，也可选择冻存胚胎，经GnRH-a继续治疗或手术后择期行冻融胚胎移植［37-40］。

子宫腺肌病患者FET前建议进行预处理。多数学者建议应用≥1支长效GnRH-a进行预处理。GnRH-a降调节比非降调节激素替代周期FET有较高的种植率、临床妊娠率和持续妊娠率［29］【证据分级：3级】。子宫腺肌病伴不孕症助孕治疗流程见图1。

3.手术治疗：对子宫腺肌病伴不孕症患者的手术治疗为保守性手术，其治疗原则和首要手术目的是为妊娠创造有利条件，在尽可能剔除子宫腺肌病病灶的同时、更应兼顾子宫结构修复、功能重建手术及最大程度降低妊娠后子宫破裂的风险。

（1）术前预处理：子宫腺肌病从大体观上可分为局限型、弥漫型和混合型3种。需要手术治疗的子宫腺肌病伴不孕症患者，若子宫体积增大、病灶弥散、或合并贫血，卵巢功能尚可的情况下，术前可酌情行GnRH-a治疗3~6个周期，使子宫腺肌病病灶萎缩，在保守性手术中更容易鉴别病灶组织与正常肌层组织，减少术中出血，有利于相对完整地剔除子宫腺肌病病灶和术后子宫成形［34,41］【证据分级：1级】。但对于那些月经量正常、腺肌瘤界线较清楚且无贫血患者，术前亦可不进行GnRH-a预处理。

（2）手术适应证［7，34，42］【证据分级：2级】：子宫腺肌病伴不孕症患者行保守手术的适应证：①药物治疗无效或其他不适合药物治疗的严重痛经和（或）月经量过多；②辅助生殖助孕在胚胎移植前子宫体积较大，GnRH-a处理后子宫体积或腺肌瘤无明显缩小，子宫腺肌病病灶大于6cm［43］；③排除其他原因后的反复早期流产或胚胎种植失败。

（3）手术禁忌证：子宫腺肌病伴不孕者除严重心肺功能障碍无法耐受手术外无绝对禁忌证，相对禁忌证主要包括①GnRH-a治疗3~6个周期后子宫仍大于孕12周（注1），且呈弥漫性增大，手术后子宫成形困难；②既往有盆腹腔手术史或考虑盆腔粘连严重，发生肠管、膀胱等脏器损伤的风险大；③既往已行子宫腺肌病保守手术，术后短期内复发。另外，弥漫型子宫腺肌病的保守手术依然会影响到卵巢的血供。对于合并卵巢功能低下尚无胚胎冻存的患者选择手术治疗仍需谨慎考虑。

（4）手术方式：手术路径可选择经腹腔镜或经腹。腹腔镜手术因其切口小、术后恢复快及住院时间短有其优势。但因为术者经腹腔镜子宫腺肌病手术治疗中缝合困难、没有触感，以及电设备的应用，电凝止血的组织焦化，增加了子宫腺肌病组织的残留，切口愈合不良等风险。故腹腔镜下子宫腺肌病保守手术目前更推荐用于局灶型子宫腺肌病，对于弥漫型子宫腺肌病，推荐经腹手术【证据分级：3级】。因子宫腺肌病病灶位置和大小等个体差异性很大，并没有固定的手术方式，不论经腹腔镜还是经腹手术，术者需根据患者子宫腺肌病病灶具体情况进行个体化处理，目前主要的术式有［7,43,46］：

①楔形切除术【证据分级：3级】：子宫体矢状切开后根据子宫腺肌病与正常肌层的界限，使用楔形切口尽可能切除病灶。这种术式有利于缝合成形子宫和快速止血，是目前临床上对于局限性腺肌瘤最常用的术式。掌握腹腔镜下快速缝合技能的医师也可在腹腔镜下完成该手术。该术式多用于弥漫型或者混合型子宫腺肌病。

②不对称性病灶切除术【证据分级：3级】：该术式为靠近病灶侧不对性地纵行切开子宫，从切口开始，子宫肌层像挖空子宫腔一样进行对角切开。然后横切口打开子宫腔，将食指插入子宫腔，子宫腺肌病病灶被切除到距子宫内膜的5mm处，外侧病变切除至距子宫浆肌层5mm。最后缝合并闭合宫腔，进行子宫重建，左侧浆肌层覆盖右侧，连续缝合。

③三瓣法【证据分级：3级】：三瓣法是基于传统手术的一个改良手术方式，既可用于局灶型子宫腺肌病，也可应用于弥漫型子宫腺肌病，将切口双侧肌瓣及子宫浆膜侧肌瓣叠加，用正常子宫肌肉重建子宫壁的缺损，可达到预防术后及术后妊娠中子宫破裂发生的作用。

④双瓣法【证据分级：3级】：该术式是在三瓣法基础上进行改良而来的，如果在手术过程中无需打开宫腔，子宫壁由浆膜侧子宫肌肉肌瓣叠加而成，称为双瓣法，在保留生育功能的术式中与三瓣法一样相对病灶切除比较彻底，多用于弥漫型子宫腺肌病。

⑤PUSH术式（重症子宫腺肌病病灶切除+重叠法子宫成型术）【证据等级：4级】：国内学者在“三瓣法”基础上改良提出了PUSH术式，其核心要点是自宫底部纵行切开宫壁全层，打开内膜腔，直视下基本上可彻底切除肉眼可见病灶（包括宫底、前后壁、宫角及宫颈内口周围），间断缝合子宫黏膜下层，原位缝合切口，关闭宫腔，以肌层填补病灶挖除后之空腔，肌层重叠法成型子宫。本法主要应用于弥漫型子宫腺肌病患者。

不管采取何种术式，在保守性手术过程中术者要尽量避免打开子宫内膜腔，并在不破坏内膜的情况下将病灶清除干净。缝合过程中要注意避免穿透至内膜层，且不留死腔，使缝合紧实，止血充分，