精简版-胃癌规范化个体化治疗的瓶颈与突破

胃癌规范化个体化治疗的

瓶颈与突破1

胃癌治疗概况:东西有别，中国特色胃癌治疗的瓶颈胃癌的规范化治疗胃癌的个体化治疗胃癌规范化个体化治疗展望2内容中国胃癌发生率全球第一，分期普遍较晚2022胃癌发生数全球

:951,594亚洲:699,954中国:404,996亚洲胃癌发生数6大洲之冠,高达73.5%中国胃癌发生率居亚洲之冠,高达58%居全球之最,高达43%发生率死亡率日本印尼韩国中国GLOBOCAN2012Data3中国超过50%的胃癌发现时已处于中晚期4中国韩国日本中国注册III期研究晚期胃癌一线化疗生存期已突破12个月二药联合单药三药联合S-1单药疗效11个月三药联合方案疗效9-11个月S-1联合方案疗效12-14个月5胃癌治疗概况胃癌治疗的瓶颈：三座大山，座座难搬胃癌的规范化治疗胃癌的个体化治疗胃癌规范化个体化治疗展望6内容胃癌诊治现状与面临的困境7ASCO50周年特刊美国消化道肿瘤治疗生存率进展胃癌治疗有小进展,5年生存率已经提升达29%,但仍须突破弥漫型胃癌腹膜转移率高早诊率低，异质性强生存预后差胃癌腹膜转移的临床3大难点8早期诊断难发生率高生存期短接近20%

的胃癌患者，在术前或术中即被诊断有腹膜转移。超过50%

的胃癌患者，在实施了根治性切除手术后，发生腹膜转移2。腹腔冲洗液细胞学检查阳性的患者，5年生存率仅为12.3%。腹膜转移胃癌患者，5年生存率仅为8.3%3。腹膜转移以微转移为主,从腹腔内癌细胞存在到形成肉眼腹膜转移结节需要6-8个月。由于腹膜结节体积小、体积密度低，导致早期诊断非常困难1。1.MontoriG,etal.IntJSurgOncol.2014;2014:912418.2.YonemuraY,etal.EurJSurgOncol.2006;32(6):602-606.3.NashimotoA,etal.GastricCancer.2013;16(1):1-27.日本胃癌规约2014版9Japanesegastriccancertreatmentguidelines2014(ver.4)IV期患者我们能做的只有这些？IV期胃癌的生物学分期与治疗策略10Yoshidaetal.GastricCancer,19:329-338,2016CureorCare?11TranslationalGastroenterologyandHepatology,2016胃癌治疗概况胃癌治疗的瓶颈胃癌的规范化治疗：已有标准，尚待践行胃癌的个体化治疗胃癌规范化个体化治疗展望12内容晚期胃癌化疗一线治疗现况Doublet

Regimen晚期胃癌目前主流治疗方案,考虑疗效与毒性平衡Fluoropyrimidines+Platium5-FU,S-1

,CapecitabineCisplatin,OxaliplatinTriplet

Regimen较高的肿瘤缓解率与疗效合适的患者,需要高强度化疗肿瘤负荷量大潜在考虑进行转化治疗Taxanes类通常为第3种治疗药物的增加选择胃癌为高度异质性癌肿,晚期胃癌的化疗模式依然存在着地域性治疗差异,至今全球的优化方案尚未明确,整体来说,一线化疗,有下列2种治疗模式Her2过表达胃癌患者,Trastuzumab联合化疗方案能显著延长生存对于老年与身体功能虚弱患者,单药治疗为适当治疗方案亚洲模式欧美模式（ECF/DCF)13晚期胃癌二线标准治疗现况Irinotecan伊立替康Docetaxel多西他赛Paclitaxel紫杉醇Ramucirumab雷莫芦单抗Ramucirumab+Paclitaxel单药化疗靶向靶向联合化疗优化化疗药物选择??其他单抗或靶向小分子??免疫或基因疗法??现况:实体圆框

未来:虚线方框14阿帕替尼

三线治疗晚期转移性胃癌

III期研究阿帕替尼也是一种小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，但其亲和力为瓦他拉尼或索拉非尼的10倍。临床I期试验表明，该药对中国mGC患者具有抗肿瘤活性PatientswithmetastaticorlocallyadvancedgastriccancerorGEJcancerandprogressionon

second-linechemotherapy(N=144)ProgressionorintolerabletoxicityApatinib850mg,QD(n=330)PlaceboonD1,15(n=335)Stratifiedbygeographicregion,measurablevsnonmeasurabledisease;TTPonfirst-linetreatment(<6mosvs≥6mos)4-wkcycleApatinib425mg,BID(n=330)15阿帕替尼

三线治疗晚期转移性胃癌疗效2.54.834.27OSPFS7ApatinibvsPlaceboP<0.001ApatinibvsPlaceboP<0.0019例患者取得部分缓解(B组3例，C组6例)。治疗毒性均可耐受或可得到临床控制。最常见的3至4级不良事件为手足综合征及高血压。血液毒性有限，3至4级血液毒性事件较为罕见。接受至少2线化疗失敗的晚期胃癌,阿帕替尼可改善其PFS及OS850mgQD疗效更佳850mgQD疗效更佳16胃癌的诊治现状—NCCN指南171819202122胃癌治疗概况胃癌治疗的瓶颈胃癌的规范化治疗胃癌的个体化治疗：曙光初现，局部突破胃癌规范化个体化治疗展望23内容胃癌个体化治疗5大方向

分子标志物与化疗药物相关氟尿嘧啶类药物：TS、TP、DPD...紫杉类药物：β－tubulinIII、BRCA1...铂类药物：ERCC1临床特征年龄性别ECOGPS腹膜转移靶病灶与非靶病灶病理分型WHO分类管状,

高分化,低分化Lauren分类肠型,弥漫型JRSGC分类乳头状,管状,印戒细胞,低分化….分子靶向分型HER家族VEGF/VEGFR2C-METPI3KCDH-1RHOA以化疗药物所对应的肿瘤分子标志物为基础的个体化治疗，对临床有指导意义，但目前缺乏检测手段及标准现况问题：医保是否覆盖,费用问题靶点检测进展：CDH-1及RHOA突变证实与弥漫型胃癌有关胃癌基因分型胃癌现时可行的临床个体化治疗方向病理分型WHO分类管状,

高分化,低分化Lauren分类肠型,弥漫型JRSGC分类乳头状,管状,印戒细胞,低分化….以病理分型为基础的个体化治疗简单方便，可操作性强临床特征年龄性别ECOGPS腹膜转移靶病灶与非靶病灶临床区隔患者简易，容易实行发展胃癌亚型族群，明确临床方案指导依据26都是治癌，治疗顺序换一换，疗效大不同！AJCC第八版预后分期分组：临床分期(cTNM)

TNM分期TisN0M00T1N0M0IT2N0M0IT1N1,N2或N3M0IIAT2N1,N2或N3M0IIAT3N0M0IIBT4aN0M0IIBT3N1,N2或N3M0IIIT4aN1,N2或N3M0IIIT4b任何NM0IVA任何T任何NM1IVB27AmericanJointCommitteeonCancer20172016年ASCO：PHOENIX-GC原发性胃腺癌伴腹膜转移患者(n=180)随机分组S-1联合紫杉醇（静脉和腹腔灌注）S-1联合顺铂Ⅲ期、随机、开放性研究主要终点：总生存(OS)入组标准：病理证实为原发性胃腺癌伴腹膜转移；既往无化疗史或化疗少于两个月且无明显恶化ECOGPS0-2；预期寿命≥3个月；年龄下线≥20岁，上线<75;充足的骨髓造血、肝及肾功能；无远端器官转移；无其他伴随性恶性肿瘤；无其他严重症状研究机构：东京大学医院住院化疗科目前进度：

目前已经完成患者的收录预计初步结果发表时间

2016年UMIN00000593028石神浩德教授Intraperitoneal(IP)PTXplusS-1/PTXPHOENIX-GC研究背景29ResponsetoIPchemotherapyIP化疗的疗效30StudydesignPHOENIX-GC研究设计31PrimaryanalysisforOSFAS集数据分析：IP组与SP组OS无显著差异32SensitivityanalysesforOSPPS集数据分析：IP组OS显著差异33Sensitivityanalysisadjustingforascites平衡腹水条件后显示IP方案显著降低死亡风险34S-1联合紫杉醇IP.IV

双向注射治疗胃癌腹膜转移研究汇总疗效5大亮点351.高效肿瘤缓解率36肿瘤缓解率高能显著减缓肿瘤负荷症状及肿瘤降期机会372.腹膜细胞学转阴率高达8成以上(12/13)(45/58)(28/29)(24/28)38(28/44;D8,R20)(15/22)(13/21;D5,R8)D:完全消退R:显著消退3.显著消退腹水症状研究证实,腹水症状消退有效改善患者生存39withSurgery:26.4mos;1-Y82%(1-Y:80%;

withSurgery

3Years)1-Y77.1%4.显著改善生存预后5.转化手术契机高达5成40(9/16)(52/100)(21/35)(33/64);R065%_22/34回顾性分析：胃癌腹膜转移患者IP+IV

治疗后进行手术的疗效和安全性41100例晚期胃癌患者(P1或CY1)术前、术后化疗：紫杉醇腹腔灌注化疗+S-1/紫杉醇64例(64%)行手术治疗，其中44例(69%)R0切除IshigamiH,etal.GastricCancer(2017)20(Suppl1):S128–34手术组患者生存优于非手术组42手术组OS时间自化疗开始30.5m(95%CI23.6–37.7m)自诊断胃癌开始34.6m(95%CI26.8–39.4m)自手术开始25.6m(95%CI17.2–33.2m)1年OS73.3%(95%CI

61.2–82.7%)未手术组OS14.3m(95%CI10.0–17.8m)IshigamiH,etal.GastricCancer(2017)20(Suppl1):S128–34434445腹膜灌注化疗三大优势高浓度血液循环低时间长46IP灌注药动特色使腹腔內化藥高浓度化疗药物与腹膜表面直接接触穿越腹膜血液屏障进入肿瘤内微循环该如何选择IP优化化疗方案及药物47IrinotecanPaclitaxelDocetaxel氟尿嘧啶类5-FUCapecitabineS-1铂类紫杉醇类CisplatinOxaliplatin拓扑异构酶抑制剂单药治疗胃癌腹膜转移疗效有限2药联合方案应是目前最佳的药物治疗策略疗效安全性基石“氟尿嘧碇药物”联合其他类药品方案药物从药物特性4大方面思考48

肿瘤组织距离

腹膜表面抗癌药物的穿透力在本质上都是有限的,需依赖其他方式来改善HIPECCRS

腹腔黏膜纤维化重复注射

分子量大小AUCIP/plasma分布体积

水溶性脂溶性

1234药动特性抑癌性安全性穿透性癌细胞病理分型组织分化程度

化疗药物的分子量影响药物进入腹腔49药物分子质量低5氟尿嘧啶130

顺铂300

丝裂霉素C334

阿霉素544

多西他赛808

紫杉醇853.9高分子量越大越不容易穿透腹膜血液屏障到达腹腔病灶氟尿嘧碇药物分子量小（5Fu，S-1,Capecitabine)紫杉醇分子量大抗癌药物AUCIP/Plasma50Sugarbakeretal.Oncologist10(2),112-122,(2005).提示:

紫杉醇类为IPC的优选药物IPC优选化疗药物-紫杉醇类51紫杉醇(PTX)多西他赛(TXT)多西他赛考量局部与全身系统52多西他赛与紫杉醇-临床治疗考量腹腔紫杉醇考量局部治疗效果最大化腹腔内癌细胞与腹腔结节癌细胞转移全身系统S-1更适合治疗胃癌腹膜转移腹膜-血浆屏障间皮基膜间质胶原纤维束血管腹水腹腔JacquetP,etal.CancerTreatRes.1996;82:53-63.S-1和传统氟尿嘧啶类药物释放的5-FU都可以穿透血腹屏障；但传统氟尿嘧啶类药物释放的5-FU会被DPD迅速降解，从而无法达到有效药物浓度；S-1含有CDHP，可以有效抑制DPD对5-FU的降解，从而维持有效药物浓度。大分子化疗药物不能通过腹膜屏障传统氟尿嘧啶类药物穿过腹膜后被DPD迅速降解，无法达到有效药物浓度S-1释放的5-FU可穿过腹膜，且CDHP强效抑制DPD、维持有效浓度DPDCDHP53S-1具有良好移行性54对确认为腹腔内有中等量腹水的患者，给予S-1

120mg/d（BSA:1.96m2）后，测定血浆中及腹水中的药物浓度。研究结果显示,S-1给药后，FT、5-FU及CDHP很容易向腹水中移行，与血浆中的浓度相近。（京都第二赤十字病院外科）提示:药代学显示,S-1的相关成分容易到达腹腔病灶,具有良好移行性【FT浓度】替加氟(ng/ml)ascitesplasma1,5003,00001,0002,5005002,0001hr2hr4hr5d12hr8d15d1day【CDHP浓度】吉美嘧啶(ng/ml)ascitesplasma1502500100502001hr2hr4hr5d12hr8d15d1day【5-FU浓度】(ng/ml)ascitesplasma6012004010020801hr2hr4hr5d12hr8d15d1day55MoriT,etal.GastricCancer.2003;6(1):13-18.5.5倍4.2倍S-1确保肿瘤和腹腔维持更高的5-FU治疗浓度56氟尿嘧啶类治疗晚期胃癌关键试验亚组分析G-SOXS-1+cisplatinS-1+oxaliplatin3403405.50.0044583STARTS-1S-1+docetaxel32331626.80.00110.812.50.032YYYML17032REAL2NNCapecitabine

胃癌III期关键研究无腹膜转移亚组分析S-1胃癌III期关键研究有腹膜转移亚组分析GastricCancer2016

meta分析：

S-1联合方案对胃癌腹膜转移有获益优势57GastricCancer.2016Jan11.[Epubaheadofprint]S-1联合方案对病理分型为弥漫型、具非可测量病灶以及伴随腹膜转移的族群有获益的趋势

SPIRITS关键III期研究

SP方案对腹膜转移显著获益

58Kozumietal.LancetOncol2008;9:215–21提示:

S-1/CDDP

为目前治疗胃癌腹膜转移的选择方案59G-SOXIII期研究

SOX方案对腹膜转移显著获益START亚组分析

S-1+DOC对腹膜转移显着获益60非可测量病灶患者76%的无法测量病灶为腹膜转移病灶02040608010001224364860DOC+S-1S-1Log-rankp=0.0127HR=0.649(95%CI:0.461-0.914)DOC+S-1S-1n7272MST17.9m12.0mOS17.9

mos12mosDS方案显著改善胃癌腹膜转移生存高达17.9个月KoizumiW,etal.,JCancerResClinOncol.2014;140(2)319-28.61S-1系统化疗方案

显著降低腹膜转移患者死亡风险S-1联合方案更佳阳性对照组更佳1.KoizumiW,etal.,LancetOncol.2008;9(3):215-21.2.YamadaY,etal.,JClin

Oncol30:2012(suppl34;abstr60)3.KoizumiW,etal.,JCancerResClin

Oncol.2014;140(2)319-28.pIII研究HR95%CISPIRITS研究1（S-1+顺铂）0.520.33-0.82G-SOX研究2（S-1+奥沙利铂）0.8460.433-0.964START研究3（S-1+多西紫杉醇）0.8610.666-1.112探索胃癌腹膜转移腹膜灌注化疗联合方案62IrinotecanPaclitaxel/Docetaxel氟尿嘧啶类5-FUCapecitab