第十二章药物制剂的稳定性

药物制剂技术主编解玉岭全国中等职业教育药品类专业卫生部“十二五”规划教材第十二章《药物制剂的稳定性》配套光盘

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点滴积累第十二章药物制剂稳定性

目标检测边学边做学习目标课堂活动实例分析学习目标掌握研究药物制剂稳定性的意义和研究范围、掌握影响药物制剂稳定性的主要因素和稳定性的方法。

熟悉熟悉考察药物制剂稳定性的主要检查项目。

了解常见的物理和化学的配伍变化、配伍变化的处理原则与方法。

知识目标学习目标熟练掌握颗粒剂制备的方法和技术，学会分析处方中可能的配伍变化。技能目标学习目标强化学生认真的工作态度和严谨的工作作风，确保药品质量安全和用药安全情感目标第十二章药物制剂的稳定作3214第一节概述第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法第三节药物制剂的配伍变化第四节药物制剂洁净技术导学情景奶奶感冒了，拿出几种感冒药，都是上次感冒时大夫给开的，问李华还能不能吃？可不可以一起吃？李华被难住了，我们来帮他一起分析一下吧。情境描述导学情景翻开药品说明书，不仅会看到药品的用法、用量、适应症、不良反应介绍，还会看到对药品有效期的规定，但有的效期是两年，有的是三年，有的甚至是四年、五年，药品的有效期为什么不一样？哪些因素会影响药品有效期？有效期又是如何确定的呢？药品说明书中还会有药品相互作用的介绍，不同药品之间有哪些相互作用？为什么会出现相互作用的问题呢？学前导语第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义

1.定义：此处系指药物在体外的稳定性。即从制备到临床应用的整个过程中保持其固有性质的能力。2.对药物基本要求应该是：安全、有效、稳定3.研究意义：对保证产品质量具有重要意义；保证经济效益。第一节概述二、药物制剂稳定性研究的范围

1.化学稳定性：指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（效价）、色泽等产生变化。2.物理稳定性：指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。3.生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染而变质、腐败。第一节概述三、考察药物制剂稳定性的主要项目

剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、释放度胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊的内容物有无沉淀性状、含量、pH值、可见异物、有关物质、无菌注射剂性状、含量、融变时限、有关物质栓剂性状、含量、粒度、有关物质软膏剂性状、含量、粒度、有关物质乳膏剂性状、含量、粒度、有关物质、分层现象原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表剂型稳定性重点考察项目糊剂性状、含量、粒度、有关物质凝胶剂性状、含量、有关物质、粒度、乳胶剂应检查分层现象眼用制剂溶液型：性状、澄明度、含量、pH值、有关物质混悬型：粒度、再分散性；洗眼剂：还应考察无菌度；眼丸剂应考察粒度与无菌度丸剂性状、含量、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服

溶液剂性状、含量、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、分层现象、有关物质第一节概述三、考察药物制剂稳定性的主要项目原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表剂型稳定性重点考察项目口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度贴剂性状、含量、有关物质、释放度、黏附力授第一节概述三、考察药物制剂稳定性的主要项目原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表剂型稳定性重点考察项目冲洗剂洗剂灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬性），冲洗剂应考察无菌搽剂、涂剂、涂膜剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬性），涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂性状、含量、有关物质、耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查第一节概述三、考察药物制剂稳定性的主要项目原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

一、制剂中药物的不稳定变化途径

水解是药物降解的主要途径1.酯类药物：如阿司匹林（乙酰水杨酸）、盐酸普鲁卡因2.酰胺药物：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等3.其他药物：阿糖胞苷（一）水解第二节影响药物制剂稳定性的主要因素及稳定化方法

一、制剂中药物的不稳定变化途径

1.酚类药物：如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、己烯雌酚等。2.烯醇类：如维生素C。3.其他类：芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林，噻嗪类如盐酸氯丙嗪，含有碳-碳双键的药物，如维生素A或D。(二)氧化第二节影响药物制剂稳定性的主要因素及稳定化方法

一、制剂中药物的不稳定变化途径药物的其他降解反应：异构化聚合反应脱羧反应等(三)其他反应第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

二、处方因素及稳定化方法

pH溶剂表面活性剂辅料离子强度的影响第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

二、处方因素及稳定化方法

pH值的影响：药物水解和氧化反应调节考虑因素：稳定性、溶解度、药效三个方面pH调节剂：一般用盐酸或氢氧化钠，也常用与药物本身相同的酸或碱（一）pH值的影响及稳定化方法第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

二、处方因素及稳定化方法

溶剂可能由于溶剂化、解离、改变反应活化能等而对药物制剂的稳定性产生影响。对于易水解的药物，有时可用乙醇、丙二醇、甘油等非水溶剂提高其稳定性。（二）溶剂的影响及稳定化方法第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

二、处方因素及稳定化方法

某些容药物使稳定性增加：如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30℃时的t1/2增加到1150min，不加十二烷基硫酸钠时则为64min。某些药物使分解速度加快，如聚山梨酯-80使维生素D稳定性下降。（三）表面活性剂的影响及稳定化方法第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

二、处方因素及稳定化方法

应充分研究药物性质：维生素U片若采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钙，再辅以其他措施，产品质量则有所提高。阿司匹林片的稳定性受润滑剂的影响，如硬脂酸钙、硬脂酸镁呈碱性，可与乙酰水杨酸反应，分解速度加快，因此选用影响较小的滑石粉或硬脂酸。（四）辅料的影响及稳定化方法第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

二、处方因素及稳定化方法

药物制剂处方中常辅料的加入改变了溶液中的离子强度，对溶液中的药物降解速度产生影响。处方设计时要尽量少的引入其他离子。（五）离子强度的影响及稳定化方法第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

三、外界因素及稳定化方法

温度光线空气金属离子湿度与水分包装材料第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

三、外界因素及稳定化方法

温度升高，反应速度加快。对热特别敏感的药物：1.生产环节控制：冷冻干燥，无菌操作等；

2.贮存运输环节控制：低温，以保证产品质量。如某些抗生素、生物制品，（一）温度的影响及稳定化方法第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

三、外界因素及稳定化方法

光敏感物质：光激发氧化反应，加速药物的分解，1.生产环节：制备及贮存中应避光2.处方设计：加入抗氧剂3.包衣材料：加入遮光剂4.包装：使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光（二）光线的影响及稳定化方法第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

三、外界因素及稳定化方法

影响：氧化反应防止氧化的根本措施是除去氧气：1.通入惰性气体以置换其中的氧：二氧化碳或氮气2.固体制剂采用真空包装3.加入抗氧剂（三）空气（氧）的影响及稳定化方法第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

三、外界因素及稳定化方法

金属离子来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等金属离子影响：催化氧化反应稳定化方法：1.选用纯度较高的原辅料2.操作过程中不要使用金属器具3.加入金属螯合剂，抑制金属杂质对氧化反应的催化（四）金属离子的影响及稳定化方法第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

三、外界因素及稳定化方法

影响：1.易水解药物水解降解；2.吸湿结块

如：加速乙酰水杨酸、青霉素G钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，与其临界相对湿度（CRH）有关（五）湿度和水分的影响及稳定化方法第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

三、外界因素及稳定化方法知识链接临界相对湿度（CRH）水溶性药物在相对湿度较低的环境下,几乎不吸湿,而当相对湿度增大到一定值时,吸湿量急剧增加,一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。CRH是水溶性药物的固有特征，药物吸湿性大小的衡量指标。CRH越小，越易吸潮。第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

三、外界因素及稳定化方法

常用材料：玻璃、塑料、橡胶及金属。玻璃：理化性能稳定，不易与药物相互作用，气体不能透过，为目前应用最多的一类容器。光敏感的药物可用棕色玻璃瓶包装。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。（六）包装材料的影响及稳定化方法第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

四、药物制剂稳定化的其他方法

改进药物制剂或生产工艺制成难溶性盐加入干燥剂及改善包装防止微生物污染第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

四、药物制剂稳定化的其他方法

制成固体制剂制成微囊或包合物采用粉末直接压片或包衣工艺（一）改进药物制剂或生产工艺第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

四、药物制剂稳定化的其他方法

将容易水解的药物制成难溶性盐或酯，可增加其稳定性。一般水溶性越低，稳定性越好。如：青霉素G钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1：250），稳定性显著提高。（二）制成难溶性盐第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

四、药物制剂稳定化的其他方法

常用干燥剂有二氧化硅、五氧化二磷等注意加入的干燥剂是否对主药稳定性产生影响。（三）加入干燥剂及改善包装第二节影响稳定性的主要因素及稳定化方法

1.灭菌2.添加防腐剂3.注意厂房的洁净级别4.在产品运输、贮藏中注意温度、湿度、密闭（四）防止微生物污染四、药物制剂稳定化的其他方法

点滴积累1.

。。2.1药物的主要降解途径：水解（阿司匹林等）、氧化（维生素C）等2影响药物稳定性的因素有：处方因素：pH值、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料等；外界因素：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分包装材料等。点滴积累3防止药物水解：调节pH值、控制温度、改变溶剂或控制水分。4防止药物氧化：减少与空气的接触（通入惰性气体或真空）、添加抗氧剂和金属络合剂、调节PH值、避光等。5稳定化其他方法：改进药物制剂或生产工艺、制成难溶性盐等。第三节药物制剂的配伍变化一、概述

药物制剂配伍的目的配伍变化的类型第三节药物制剂的配伍变化一、概述

根据药物和制剂成分的理化性质和药理作用，分析药物配伍变化产生的原因和正确处理或防止配伍变化发生的方法，预测可能发生的药物配伍变化，设计合理的处方，以保证用药的安全有效。（一）药物制剂配伍目的第三节药物制剂的配伍变化一、概述

药理的配伍变化物理的配伍变化化学的配伍变化（二）配伍变化的类型第三节药物制剂的配伍变化二、物理和化学的配伍变化

固体剂型药物的物理化学配伍变化液体剂型中药物的物理和化学配伍变化第三节药物制剂的配伍变化二、物理和化学的配伍变化

1.润湿与液化（1）药物间反应生成水分（2）结晶水的放出（3）吸湿（4）形成低共熔混合物2.结块3.变色4.产生气体（一）固体剂型药物的物理化学配伍变化第三节药物制剂的配伍变化二、物理和化学的配伍变化

输液与注射液之间的配伍变化（1）溶剂组成的改变（2）pH值的改变（3）缓冲容量（4）离子作用（5）直接反应（6）电解质的盐析作用（二）液体剂型中药物的物理和化学配伍变化第三节药物制剂的配伍变化二、物理和化学的配伍变化

注射液之间的配伍变化：注意pH变化或发生反应，如：（1）有机弱酸（或弱碱）盐注射剂与其他注射剂配伍（2）有机弱酸盐与有机弱碱盐的注射剂配伍（3）具有水解基团（如酯类、酰胺类）药物的注射剂不宜与强酸弱碱盐或强碱弱酸盐的注射剂配伍（二）液体剂型中药物的物理和化学配伍变化第三节药物制剂的配伍变化二、物理和化学的配伍变化（4）具有易氧化基团（如酚类、芳伯胺类）药物的注射剂不宜与碱性药物的注射剂配伍使用。（5）抗生素与其他注射剂配伍时，注意pH值变化，易分解失效。（6）含有钙、镁离子的注射剂与许多注射剂配伍易产生沉淀。含高铁离子的注射剂与其他注射剂配伍，易产生色泽变化。（二）液体剂型中药物的物理和化学配伍变化第三节药物制剂的配伍变化三、配伍变化的处理原则与方法固体剂型中药物的物理和化学配伍变化的处理注射剂中药物的物理和化学配伍变化的处理第三节药物制剂的配伍变化三、配伍变化的处理原则与方法注意：生产或贮藏期间控制生产环境与贮藏环境的温度与相对湿度，以及配伍变化发生的条件，即可避免这类配伍变化的发生。（一）固体剂型中药物的物理和化学配伍变化的处理第三节药物制剂的配伍变化三、配伍变化的处理原则与方法①有配伍变化的注射剂：分别注射；②注射剂与输液配伍使用者：注射剂应先稀释后混合，并注意混合顺序和配合量，一般在4小时内滴注完，输入量大时应分次配合使用；③有配伍禁忌的药物：不得配伍使用。注意：药剂人员无处方权，对医师处方只有调配权与拒绝调配权，遇到有配伍禁忌的处方，不得擅自修改。（二）注射剂中药物的物理和化学配伍变化的处理第三节药物制剂的配伍变化点滴积累1研究目的：预测可能发生的药物配伍变化，设计合

理的处方，以保证用药的安全有效2配伍变化类型：物理、化学、药理的配伍变化3固体剂型药物间：润湿与液化、结块、变色、产气4液体剂型药物间：混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等。第三节药物制剂的配伍变化点滴积累6固体剂型配伍变化的处理：分别制粒、分别包装、控制温度与相对湿度等7注射剂配伍变化的处理：分别注射、注意混合顺序和配合量、有配伍禁忌的药物不得配伍等5输液与注射液之间产生配伍变化的主要因素：溶剂改变、pH改变、离子作用等。实例解析实例1【处方】注射用氨苄西林钠2g维生素C注射液3giv．gtt10%葡萄糖注射液1000ml【结果】出现聚合变色、效价下降。【原因】维生素C分子中有烯二醇式结构，使其显酸性，与酸性的葡萄糖注射液混合而使混合液PH值下降，氨苄西林出现聚合、变色、效价下降。【处理】可用生理盐水500ml代替葡萄糖注射液，并将维生素C另外注射。实例解析实例2【处方】硫酸庆大霉素注射液24万U氨茶碱注射液0.5giv．gtt5%葡萄糖注射液500ml【结果】混合液出现混浊。【原因】硫酸庆大霉素水溶液呈酸性，氨茶碱水溶液为碱性（PH值为9），混合后因复分解反应而使庆大霉素和氨茶碱游离析出。【处理】用其他抗生素代替硫酸庆大霉素，或两药按一定间隔分别注射。实例解析实例3【处方】呋塞米注射液40mg25%葡萄糖注射液40mliv【结果】产生沉淀。【原因】呋塞米注射液的PH值为8.5～10.0，为强碱弱酸盐，在酸性环境中（PH值3.2～5.5），产生呋塞米沉淀。【处理】两药不能配伍静注。请医师另行处方实例解析实例4【处方】10%磺胺嘧啶钠注射液5g硫酸链霉素注射液1giv．gtt10%葡萄糖注射液500ml【结果】混合液变棕色，并有结晶析出。【原因】链霉素的醛基与磺胺嘧啶钠结构中的芳伯氨基结合生成有色的薛夫氏碱。其次因pH值改变使链霉素和磺胺嘧啶析出结晶。【处理】不宜混合注射。硫酸链霉素可改为肌内注射。目标检测(一)单项选择题1．药品一种特殊商品，对其最基本的要求是（）A．安全、经济、方便B．安全、有效、经济C．安全、有效、稳定D．有效、经济、稳定E．有效、方便、稳定2．影响药物制剂稳定性的处方因素是（） A．PH值B．温度C．湿度D．空气E．包装材料3．影响易于水解药物的稳定性，与药物氧化反应有密切关系的是（）A．pHB．空气C．溶剂D．离子强度E．表面活性剂目标检测4．影响药物稳定性的外界因素不包括（）A．温度B．pH值C．光线D．空气中的氧E．包装材料5．影响药物制剂稳定性的处方因素不包括（）A．温度B．溶剂C．pH值D．离子强度E．表面活性剂

6．12.5%的氯霉素注射液2ml与5%的葡萄糖注射液20ml混合后析出结晶的原因为（）A．pH值改变B．盐离子效应C．溶剂改变D．混合顺序不当E．附加剂的影响目标检测7．下列注射液中较少发生配伍变化的是（）A．含钙离子注射液B．含高铁离子注射液C．含碘离子注射液D．含非离子型药物注射液E．含镁离子注射液8．两性霉素B注射液为胶体分散系统，若加入到含大量电解质的输液中出现沉淀，是由于（）A．直接反应引起B．pH值改变引起C．离子作用引起D．盐析作用引起E．溶剂组成改变引起目标检测9．对于药物降解，常用降解百分之多少所需的时间为药物的有效期()5%B.10%C.30%D.50%E.90%目标检测10．某些溶剂性质不同的注射剂相互配合使用时，析出沉淀或分层，一般属于（）A．物理配伍变化B．化学配伍变化C．药理配伍变化D．生物配伍变化E．液体配伍变化目标检测（二）配伍选择题【11～14】A.弱酸性药液B.乙醇溶液C.碱性药液D.水溶性药液E.油溶性维生素类（如维生素A）下列抗氧剂适合的药液为：11．焦亚硫酸钠()12．亚硫酸氢钠()13．硫代硫酸钠()14．BHA()目标检测【15～16】A.水解B.光学异构化C.氧化D.聚合E.脱羧15．盐酸普鲁卡因的降解的主要途径是()16．Vc的降解的主要途径是()

目标检