胃肠间质瘤复习课程

胃肠间质瘤临床特征GIST发病年龄为17～84岁，高峰年龄55～65岁，中位年龄57岁，40岁以下少见，<10%，但在儿童也有报道，且发生在儿童的病例多为恶性。男女发病比例约1.2﹕1。GIST在胃肠道好发部位依次为：胃（60%～70%）、小肠（25%～35%）、结肠、直肠、阑尾（共计5%）、食管（2%～3%）。GIST占胃部肿瘤的1%～3%，占小肠肿瘤的20%，占大肠肿瘤的0.2%～1%。GIST的症状与肿瘤大小、发生部位、肿瘤与肠壁的关系以及肿瘤的良恶性有关。肿瘤较小（<2cm）时多无症状，多在体检或其他原因手术中偶然发现。临床上最常见的症状是中上腹不适和腹部肿块以及便血。发生于食管者主要表现为吞咽困难；发生于胃肠道者表现为腹部不适、疼痛、呕血、便血（20%-30%）穿孔、腹膜炎、肠梗阻、腹部包块（50%-70%）等；发生于腹膜、肠系膜、网膜者常可发现腹部包块。小肠GIST可表现为疼痛、便血或肠梗阻。GIST转移部位依次为：腹膜、肝脏、肺、骨。腹水不常见。国外报道肝转移发生率15.9%～17%。国内报道为25.8%～29%。小肠间质瘤发生肝转移的概率在各原发部位中最高。因此多认为小肠间质瘤的恶性程度最高，预后最差。GIST的特殊类型1．胃肠道外的间质瘤（EGIST）：是与GIST相比较而言，指组织形态、免疫表型等与GIST相似，但起源于腹腔或腹膜后腔的软组织，且与肠壁或内脏浆膜面无关的一类肿瘤。其发病率比GIST低得多，国外文献报道EGIST在GIST中占6.7%，发病年龄31～82岁，平均58岁，80%位于网膜和肠系膜，20%位于腹膜后腔，多见中老年人。EGIST多为恶性。主要症状为腹部肿块、腹痛和腹胀等不适。CT扫描和B超检查较有意义。2．胃肠道自主神经肿瘤（GANT）是一类在组织形态和免疫表型与GIST相似的肿瘤。部位分布在小肠、胃、肠系膜、腹膜和后腹膜，少数在大网膜和食管3．GIST伴发其他肿瘤：（1）Carney三联征。表现为GIST伴发肺软骨瘤和功能性肾上腺外副神经节瘤。好发于年轻女性，男女之比为12﹕67，85%的病例发生于30岁之前。（2）神经纤维瘤病型。神经纤维瘤病是较常见的常染色体显性遗传病，其临床特征为皮肤咖啡色素斑、神经纤维瘤和色素性虹膜错构瘤。GIST与神经纤维瘤病在发病机制上存在相关性。（3）上皮性肿瘤型。GIST伴发原发器官或邻近器官的上皮性恶性肿瘤。病理学特征1．大体形态：肿瘤起源于胃肠壁固有肌层。大多数肿瘤呈膨胀性生长，为境界清楚的孤立性圆形或椭圆形肿块，无明显包膜。偶而呈分叶状或多发性，肿瘤突向腔内呈息肉状，表面可见溃疡形成。肿物切面灰白，实性，质韧或松脆；部分肿物呈灰红色，鱼肉样。部分区域伴出血、囊性变、坏死。粘膜下肌壁间浆膜外肠管2．组织学形态：GIST可为梭形细胞型、上皮细胞型、梭形和上皮样细胞混合型，其中梭型细胞型最常见。梭形细胞上皮样细胞核端空泡印戒样GIST的分型Erlandson等通过免疫组化、超微结构研究，将GIST概括4个亚型：Ⅰ、平滑肌分化Ⅱ、神经分化Ⅲ、平滑肌和神经双向分化Ⅳ、未分化。目前认为GISTⅠ型以良性多见，Ⅱ型大多为恶性，Ⅲ、Ⅳ型主要为恶性或潜在恶性[。诊断和鉴别诊断①诊断：⑴临床表现无特异性，与癌不易区别；⑵CT扫描和内镜检查（EUS）有意义；⑶穿刺活检的标本，一般组织学检查不能确诊，确诊需免疫组化检查和电镜超微结构检测。②鉴别诊断：主要依靠病理组织学、免疫组化和电镜等手段。⑴平滑肌瘤、平滑肌肉瘤⑵雪旺细胞瘤⑶其它软组织肿瘤应用免疫组化标志物（CD117，CD34，desmin和S-100）分析以往诊断的胃肠道间质性肿瘤，GIST的检出率大大提高。免疫表型特征

CD117（酪氨酸激酶受体抗原）弥漫阳性（80%-100%）；CD34（造血细胞前体抗原）常阳性（70%-80%）；nestin（中间丝蛋白）强阳性（100%）；SMA（平滑肌肌动蛋白）和actin（肌动蛋白）有时阳性（20%-40%，13%-25%）；desmin（结蛋白）几乎阴性（3%）；S-100蛋白（神经突细胞抗原）阴性。收集50例GISTs病例行常规检查及免疫组化染色。标记抗体主要为CD117，CD34，SMA，S100，desmin。结果50例中49例（98%）CD117阳性，39例（78%）CD117阳性，4例（8%）SMA阳性，2例（4%）S100阳性。其中良性组CD11712例（12/12）均阳性，交界性组CD1177例（7/8）阳性，恶性组30例（30/30）CD117阳性，对照组平滑肌瘤及神经鞘瘤CD117均阴性。CD117可见于所有组织类型，包括良性、恶性及不同部分的GIST（普遍性）；CD117在CD34阴性的GIST中也有表达阳性率，81%～100%（敏感性）；胃肠道及其周围区的真正平滑肌肿瘤，血管平滑肌瘤和神经鞘瘤，CD117阳性（特异性）。因此组织学分析可诊断GIST，免疫组化可证实诊断。Lewin分级标准：①肯定恶性指标：转移（组织学证实）；浸润至邻近器官；大肠的间质瘤侵犯肌层。②潜在恶性指标：肿瘤长径在胃部>5.5cm,在肠部>4cm;核分裂像在胃部>5/50HF,在肠道>1/50HPF;肿瘤坏死;核异型性明显;细胞丰富,小上皮样细胞呈巢状或腺泡状排列。GIST的良恶性判断①良性：无任何恶性指标；②潜在恶性：仅具有一项潜在恶性指标③恶性：具有一项肯定恶性指标。Amin标准：良性：核分裂＜5/50HPF,肿瘤≤5cm；交界性：核分裂＜5/50HPF，肿瘤＞5cm；恶性：核分裂＞5/50HPF，肿瘤大小不限，或浸润周围器官。GIST总结的恶性征象包括：（1）肿瘤浸润至粘膜固有层及肌层，肿瘤与周围组织粘连；（2）瘤组织核分裂数，胃间质瘤≥5/高倍视野，肠间质瘤≥4/高倍视野；（3）肿瘤直径，胃间质瘤≥5cm，肠间质瘤≥4cm；（4）肿瘤坏死；（5）细胞密集且核异型明显；（6）非整倍体DNA含量高；增殖细胞核抗原（PCNA）、Ki67（细胞增殖的一种标记）表达增高；（7）侵犯血管；（8）围绕血管呈簇状排列；（9）间质瘤生长于小肠者，恶性程度明显高于胃及结直肠。内镜检查经常见道的胃肠道黏膜下肿瘤中不少属于间质瘤，因难于取道活检，不易判断其良、恶性。内镜超声引导下吸引活组织检查有助于诊断GIST且可判断其良、恶性，准确率85.7%。治疗GIST的处理原则是：对局限性的可切除病变尽可能采取手术切除，尤其是潜在恶性及恶性的GIST更应首选手术切除。1.手术切除：对间质瘤的治疗尤其强调首次、完整切除，切除过程中尽量先切断静脉回流通路，预防肝转移和血行播散。良性GIST：手术切缘距肿瘤边界2～3cm；临界性GIST：扩大范围切除，不常规清除淋巴结；恶性GIST：需要采用根治性切除。2.放疗由于对周围脏器的损伤而受到限制。系统化疗也没有一个疗效确切的方案，以阿霉素为主的化疗，有效率仅为7%。3.肿瘤分子靶向药物治疗：基于80%～85%的存在kit酪氨酸激酶的激活性突变这一发现，开始应用伊马替尼（格列卫）治疗间质瘤。伊马替尼是一种酪氨酸激酶的选择性抑制剂，用于治疗不能进行手术切除和（或）发生转移的Kit（CD117）受体阳性的GIST。伊马替尼的平均客观起效时间为13周，有报道，大剂量伊马替尼治疗转移性GIST可获得无病生存。预后GIST的生物学行为有时难以预测。对预后影响最显著的临床参数为男性、肿瘤大小和有丝分裂活性，其余预后差的参数包括：部位（胃GIST良性病例多见，而小肠GIST恶性病例多见）GIST的预后，食管最好的，小肠最差；囊性变、细胞密度、肿瘤侵入性生长方式、细胞及核的不典型性、上皮样成分、P53表达、Ki及MIB-1抗原标记指数大于10%、Bcl-2过度表达、Caldesmon（钙调蛋白）阴性，S-100阳性，表达VEGF（血管内皮生长因子）。

GIST的临床行为难测，如1-2cm大小的肿瘤也可发生转移。恶性GIST总的10年生存率为48%，其中胃的恶性GIST10年生存率为74%，而小肠的恶性GIST仅为17%。DeMatteo等报道200例恶性GIST总的5年生存率为35%，其中80例经手术完整切除肿瘤后的5年生存率为54%，不能完整切除者平均生存期为12个月。远处转移者平均生存时间为19个月，术后局部复发者平均生存12个月。许多学者采用PCR-SSCP技术分析间叶原性肿瘤均在恶性GIST中检测到c-kit基因突变；良性GIST则很少检测到，平滑肌、平滑肌肉瘤则未发现c-kit基因