ACEIARB在慢性肾脏病中的应用

ACEI/ARB在慢性肾脏病中的应用Chronickidneydisease，CKD在发达国家中，每年约收治100万慢性肾脏病病人中有25万为新发病人。据美国统计学资料显示，CKD在一般人群中发病率为6．5％-10%。1988-2002年美国终未期肾脏病(ESRD)的发病率由39．4人／百万人口己升至98．3人／百万人口，预计未来10年该数字将以每年4．1％的速度进展。DavidT.Gilbertson，JAmSocNephrol2005.我国虽无全国性统计学资料，但北京市石景山区的中年人(40岁以上)人群调查显示，CKD发病率已达9．4％张路霞，左力，徐国宾等，中华肾脏病杂志，20062Logo蛋白尿血流动力学肾小管间质RAAS高血压3Logo高血压&CKD1肾脏高灌注2肾小球内高压及高滤过3小动脉改变，肾缺血独立危险因素4Logo蛋白尿&CKD蛋白尿独立危险因素促炎症因子促生长因子肾单位的硬化纤维化5LogoRenin-angiotensin-aldosteronesystem，RAASRAAS肾素醛固酮AngIAngIIKidneyInternational(2005)6LogoAngII促进肾小球屏障透过促进细胞因子表达促进细胞外基质生成促进氧化应激反应抑制纤溶过程AngII促进组织纤维化KidneyInternational(2005)7LogoACEI/ARB抑制AngII生成及其作用保存缓激肽作用保护血管内皮保护心肌防止心血管病理性重构8LogoACEI/ARBAddYourTitleACEI/ARB肾素一血管紧张素系统(RAS)降低血压减少蛋白尿肾脏保护9LogoCKD早期预防作用

BENEDICT研究（2004，n=1024）

研究目的：ACEI和CCB单用或合并用药对尿蛋白排泄正常、合并高血压的2型糖尿病患者进展为微量白蛋白尿的预防作用。随机分组：随机分配到群多普利、维拉帕米、二药联合和安慰剂组。主要终点：发展成持续微量白蛋白尿。Ruggenenti,P.,etal.,NEnglJMed,200410LogoThedifferencebetweenthegroupthatreceivedACEinhibitortherapyandthegroupthatdidnot,wassignificant(P<0.001)

Ruggenenti,P.,etal.,NEnglJMed,200411Logo

Thedifferencebetweenthetwogroups,wassignificant(P=0.01)12Logo

Thedifferencebetweenthetrandolaprilgroupandtheplacebogroup,wassignificant(P=0.01)Ruggenenti,P.,etal.,NEnglJMed,200413LogoThedifferencebetweentheverapamilgroupandtheplacebogroupwasnotsignificant(P=0.54).14LogoThedifferencebetweenthegroupthatreceivednon-dihydropyridinecalcium-channelblockersandthegroupthatdidnotwasnotsignificant(P=0.92).15Logo（trandolapril-plus-verapamilgroup）orthe（trandolapril-alonegroup）VS.theplacebogroup(P≤0.002);verapamilgroupvsplacebogroup(P>0.05)16Logo

研究表明：

ACEI+维拉帕米能有效减少2型糖尿病微量白蛋白尿的发生率；ACEI单用也能减少2型糖尿病微量白蛋白尿的发生率，但维拉帕米单一用药无效；

ACEI+维拉帕米和ACEI单用预防微量白蛋白尿的作用超出其降压作用；对于合并高血压但蛋白尿正常的2型糖尿病患者，有效的血压控制和ACEI治疗是肾脏保护、预防新发微量白蛋白尿的两个关键因素。Ruggenenti,P.,etal.,NEnglJMed,200417Logo在CKD进展中的肾脏保护作用RENALL研究（2001，n=1513）ARB（氯沙坦）在2型糖尿病肾病患者中的治疗观察观察终点：血清肌酐增高1倍、或(和)进入终末肾衰竭、或(和)死亡。BarryM，NEnglJMed,200118LogoBarryM，NEnglJMed,2001Thelosartangroupreachedtheprimaryendpoint,ascomparedWiththeplacebogroup

（P=0.02

）19LogoBarryM，NEnglJMed,2001Losartanreducedtheincidenceofadoublingoftheserumcreatinineconcentration（P=0.006）20LogoBarryM，NEnglJMed,200121LogoBarryM，NEnglJMed,200122LogoBarryM，NEnglJMed,200123LogoBarryM，NEnglJMed,200124Logo氯沙坦对于2型糖尿病的慢性肾脏病具有重要的保护作用，同时具有良好的依从性和安全性。25Logo2008年美国AMoharamMD.发表在KindeyInte.研究发现：氯沙坦相对于安慰剂能有效提升血红蛋白含量，在试验第1年内差距最大，同时氯沙坦可有效降低ESRD发生和者死亡率。AMoharam，KindeyInte.200826LogoIDNT研究（2001，n=1715）研究厄贝沙坦在2型糖尿病肾病的疗效。观察终点：血清肌酐增高1倍、或(和)进入终末肾衰竭、或(和)死亡。27Logo28Logo29Logo30Logo31Logo32Logo厄贝沙坦在2型糖尿病肾病中，有效降低蛋白尿，延缓ESRD，降低死亡率，具有肾脏保护作用，这种作用是独立于血压因素的。EdmundJ.NENGLJMED200133LogoREIN研究（1997，n=352）多中心，随机对照试验。研究雷米普利在非糖尿病肾病中的应用。终点事件包括GFR下降，尿蛋白升高，血清肌酐升高，ESRD的发生。THEGISENGROUP，Lancet199734LogoP=0.0235Logo研究发现：在相等的血压水平，相对安慰剂组，雷米普利能有效缓解GFR每月下降率，减少蛋白尿的生产。在后来的研究发现，一部分患者积蓄长期使用雷米普利可以使GRF稳定并逐渐改善。THEGISENGROUP

，Lancet1997RUGGENENTI,P

，JAmSocNephrol199936LogoCOOPERATE研究（2004，n=92，日本）群多普利，氯沙坦单药或联合治疗非DN的CKD。观察终点：血清肌酐升高1倍或者ESRD的发生或者死亡。THELANCET200337Logo38Logo39LogoACEI在CKD晚期的肾脏保护作用ESBARI研究（2006，n=468）对非糖尿病肾病Ⅳ应用ACEI的RCT研究。血肌酐为265．2—442．0IJ-mol／L(3～5mg／d1)者应用贝那普利20mg／d，平均治疗3．4年。FanFanHou,NEnglJMed2006,40Logo随机分组group1：Cr（1.5to3.0mg/decilite）

group2：Cr（3.1to5.0mg/decilite）

benazepril（20mg/d）placeboFanFanHou,NEnglJMed2006,

benazepril（20mg/d）41LogoThedeclineinbloodpressurewassimilarinthetwogroups(P=0.26)andinthetwosubgroupsofgroup2(P=0.18).FanFanHou,NEnglJMed2006,42LogoTherewasasignificantlygreaterreductioninthelevelofproteinuriaamongpatientsassignedtobenazeprilthanamongthoseassignedtoplacebo(P<0.001)FanFanHou,NEnglJMed2006,43LogoFanFanHou,NEnglJMed2006,Therewasnosignificantdifferencebetweenthetwobenazeprilgroupsincreatinineclearance(P=0.19)VSplacebo(P=0.006)44LogoFanFanHou,NEnglJMed2006,Group1VS。Group2p=P=0.003Group2benazeprilVS。placeboP=0.00445Logo

与安慰剂组比较，达到主要终点的危险率降低43％(P=0．005)，蛋白尿水平降低52％，。肾功能减退速度降低23％，主要不良事件的总发生率与安慰剂组相似。从而改变了ACEI不能用于CKD患者血肌酐>265．2pmol／L者的禁例。FanFanHou,NEnglJMed2006,46Logo联合还是单用MartinMacKinnon,AmJKidneyDis,200647LogoMeanchangeinserumpotassiumlevelswhenanARBisaddedtoACE-inhibitortherapy.MartinMacKinnon,AmJKidneyDis,200648LogoChangeinestimatedGFRwhenanARBisaddedtoACE-inhibitortherapy.49LogoInconclusion,thecombinationofACE-inhibitorandARBtherapyinpatientswithproteinuricCKDisbothsafeandefficacious.TheantiproteinuriceffectsofcombinationtherapymaybegreaterinpatientswithnondiabeticrenaldiseasecomparedwithpatientswithdiabetesMartinMacKinnon,AmJKidneyDis,200650LogoMeta-analysis（2008）单独使用ACEI及ARB可以有效降低尿蛋白，微量白蛋白。在正常剂量范围内，短期联合使用ARB及ACEI可以更加有效降低尿蛋白及微量白蛋白。但是长期使用是否会增加高血钾、肾小球率过滤等风险还需要进一步研究。ReginaKunz，AnnInternMed.200851LogoMeta-analysis（2011）系统分析有蛋白尿和微白蛋白尿及心血管风险的患者单独使用或联合使用ACEI及ARB的效果。ACEI相对安慰剂能有效降低心血管风险，但是ARB或者是联合使用的均未发现明显统计学差异。在延缓ESRD中，ACEI及ARB均有效，但是联合使用没有明显差异。目前仍缺乏大型的各类药物组合使用的临床试验，仍需要进一步研究。AusiliaMaione，NephrolDialTransplant(2011)52Logo血压控制水平9个大型临床研究结果荟萃分析显示，在CKD患者，未经治疗的高血压(MAPl19mmHg)每年肾功能丧失的速度比血压良好控制者(MAP95mmHg)快7倍。53Logo一般来讲血压在135／85mmHg以上即应开始进行血压干预治疗，已有MDRD、HOPE等几项大型研究证实，CKD的血压至少应控制在130／80mmHg以内，对于尿蛋白大于lg<24h者更应控制在125／75mmHg以内。54Logo小结ACEI及ARB不仅