临床医学肿瘤的生物治疗

会计学1临床医学肿瘤的生物治疗调动宿主的天然防卫机制给予机体某些物质肿瘤的生物治疗达到抗肿瘤效应第1页/共74页生物治疗的重要性二十一世纪抗癌药物的发展：从细胞毒性药物的攻击转向非细胞毒性

药物调节生物治疗在非细胞毒性药物中将占重要地位第2页/共74页介绍内容生物治疗的概念生物药品的种类生物治疗的地位、原则各类生物药品的介绍第3页/共74页生物反应调节剂的概念BiologicalResponseModifiers,BRMS

天然产生的生物物质能改变宿主与肿瘤平衡状态的方法

与手段第4页/共74页生物反应调节剂的作用机制直接抗瘤作用：干扰细胞生长、转化或转移激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子，达到杀伤与抑制肿瘤的作用第5页/共74页BRMs的概念直接或间接宿主肿瘤+—第6页/共74页生物反应调节剂的定义

（Mitchell1）

直接增强宿主抗肿瘤的反应☆经免疫刺激来增加效应细胞的数量与活性☆增加可溶性中介物的生产，如淋巴因子，单核因子减少抑制性机制，间接增强宿主对肿瘤免疫反应增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力，

如增加骨髓的白细胞前体来提高患者化疗耐受力第7页/共74页生物反应调节剂的定义（Mitchell2

）改变肿瘤细胞的特点，增强其免疫原性,改变转移方式,或使细胞对免疫杀伤机制或细胞毒药物更敏感预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细

胞的成熟第8页/共74页生物反应调节剂的定义

（Mihich）一种物质或方法（Approaches）能调整宿主对肿瘤的反应，使二者之间的相互作用向着有利于治疗方向发展，均可称之为BRMs第9页/共74页生物治疗的种类非特异主动免疫治疗：刺激网状内皮系统活性，并同时

能够非特异地增强免疫功能特异性主动免疫治疗：用自体肿瘤或异体同一组织学类

型的肿瘤提取物作为瘤苗免疫癌症患者构成肿瘤的特异

性免疫治疗特异性被动免疫：用人癌细胞免疫异体或动物，用所产

生的免疫效应细胞治疗癌症患者过继性免疫治疗：是通过给荷瘤机体输注抗肿瘤免疫效

应细胞的方法治疗肿瘤第10页/共74页1、细胞因子白细胞介素（interleukin)

干扰素（IFN）肿瘤坏死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）2、体细胞和辅助性造血干细胞

LAK细胞TIL细胞TAK细胞骨髓干细胞外周血和脐带血干细胞3、抗体

抗肿瘤单克隆抗体抗细胞表面表记抗体

生物反应调节剂种类（1）根据BRMs的定义第11页/共74页4、菌类及其有效成分卡介苗（BCG）短小棒状杆菌（CP）链球菌（OK-432）假单孢菌5、多糖类

香菇多糖云芝多糖黄氏多糖刺五加多糖扶正女贞子LL-E枸杞多糖人参花总皂苷冬虫夏草6、胸腺素

生物反应调节剂种类（2）根据BRMs的定义第12页/共74页7、合成的免疫调节剂

聚肌胞苷酸（PolyI:C) 聚腺尿苷酸(PolyA:U) 左旋咪唑（levamisol,LMS)Cimetidine8、抗血管生成类9、酶制剂及酶抑制剂10、细胞分化诱导剂11、肿瘤疫苗12、基因治疗

基因替代基因修饰基因添加基因补充基因封闭生物反应调节剂种类（3）根据BRMs的定义第13页/共74页生物治疗在综合治疗中的作用肿瘤细胞在109以下,机体有可能与肿瘤相抗衡长处:无通常手术,化疗,放疗的副作用,帮助已衰弱的机体恢复与肿瘤作斗争第14页/共74页生物治疗在综合治疗中的作用目前仅处于发展中的婴儿期目前有越来越多的成功病例目前主要作辅助治疗将逐渐成为肿瘤治疗的第四手段第15页/共74页BRM

给何人用肿瘤特别小的“健康患者”治疗时没发病,具肿瘤高发率的患者手术、放疗、化疗使肿瘤减小到最小时最有效，阻止作用最小第16页/共74页BRM何时用手术后1~2周放疗,化疗前放疗,化疗中放疗,化疗后第17页/共74页BRM的用量免疫活性多为钟状曲线应适量，多于、少于，活性均降低第18页/共74页细胞因子(Cytokines)是由细胞产生的可溶蛋白（多肽），它们可以影响自身细胞（Autocine)或周围细胞(Paracrine)的生长和代谢，是通过于细胞表面的相应受体而实现的。第19页/共74页细胞因子(Cytokines)白细胞介素（interleukin)干扰素（IFN）肿瘤坏死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）第20页/共74页白介素(Interleukin)特指由白细胞产生的可以调节其他白细胞反应的任何可溶性蛋白或糖蛋白物质目前以白介素命名的细胞因子已有15种IL-2临床应用的较多第21页/共74页IL-2一种133氨基酸的糖蛋白分子量：15-KD通过T细胞，B细胞，NK细胞，巨嗜细胞表面的受体而起作用第22页/共74页IL-2StephenRosenberg(NCI)1985-12HDIL-2/LAK25例晚期黑色素瘤，肾癌OR44%第23页/共74页IL-2应用时需注意的问体患者的免水平IL-2的剂量应用方法综合应用混合效应不良反应第24页/共74页干扰素（IFN）直接抗病毒增强组织相溶性抗原（MHC），肿瘤相关抗原（TAA）的表达增强NK细胞毒增强抗体依赖性细胞的细胞毒（ADCC）抗细胞增殖抗血管生成第25页/共74页干扰素（IFN）IFN-αIFN-βIFN-γ第26页/共74页IFN-α剂量和有效病种

毛细胞白血病3MU/d70-90慢粒白血病5MU/d45-85低度NHL3-50MU/d27-85多发性骨髓瘤5-12MU/d3-18恶性黑色素瘤5-20MU/d7-19肾癌5-20MU/d8-23Kaposi’s肉瘤3-50MU/d3-67内分泌性胰腺肿瘤3-5MU/d33-77类癌12-24MU20-40第27页/共74页肿瘤坏死因子（TNF）是一个分子家族，包括来源于巨嗜细胞的TNF-α和来自淋巴细胞的TNF-β对肿瘤细胞有杀伤，对正常细胞无碍对不同肿瘤差异很大第28页/共74页集落刺激因子（CSF）

ColonyStimulatingFactor(CSF)是一组体内，体外促进祖细胞增殖，分化为各种成熟细胞的低分子量糖蛋白第29页/共74页集落刺激因子（CSF）

IL-3(multi-CSF)GM-CSFG-CSFM-CSFEPOTPO第30页/共74页第31页/共74页第32页/共74页TPO的分子结构第33页/共74页TPO的作用部位第34页/共74页体细胞目的：增加免疫的识别，对肿瘤细胞的攻击种类：LAK，IVS，TIL机制：不很清楚第35页/共74页抗体介导的免疫第36页/共74页单抗治疗的局限性对肿瘤非绝对特异性肿瘤内部抗原的异质性人抗小鼠抗体反应（HAMA）到达靶位的量有限循环中游离抗原的阻断无细胞杀伤效能第37页/共74页提高单抗疗效的方法基因工程抗体双功能抗体抗独特型抗体放射性标记抗体免疫毒素第38页/共74页RituxanHerceptin目前的制剂第39页/共74页RITUXANFDA1997年批准通过作用靶点：表面标记CD20的B细胞作用机制：诱导ADCC，补体依赖性细胞毒性，凋亡48%的复发/化疗抗拒的NHL有效第40页/共74页RITUXAN

清除B淋巴细胞的多重机制MALIGNANTBCELLKILLERCELLCOMPLEMENTRITUXANRITUXAN第41页/共74页RITUXAN

的有效率第42页/共74页Herceptin

（荷塞停）美国基因技术公司生产的rhuMAbp185HER-2FDA1998年9月批准通过作用靶点：具有HER2基因过度表达的肿瘤细胞乳腺癌1/3为HER2过度表达第43页/共74页菌类及其有效成分第44页/共74页

将肿瘤疫苗给患者进行免疫接种，以激发机体对肿瘤的特异性免疫反应，排斥肿瘤，是属于主动免疫。研制和开发新型有效的肿瘤疫苗是近几年肿瘤免疫治疗的热点。

肿瘤疫苗作用第45页/共74页

通过基因重组技术，将目的基因导入受体细胞而制备

的疫苗，如源非特异性或特异性抗原（如CEA、

PSA……）导入肿瘤细胞提高其抗原性。肿瘤细胞疫苗

用减毒的全细胞、细胞壁、特异性抗原、非致病

性活微生物刺激患者免疫系统肿瘤基因工程疫苗类型第46页/共74页种类卡介苗（BCG）短小棒状杆菌（CP）溶血性链球菌制剂（OK-432）链霉菌制剂（bestatin）其它第47页/共74页临床应用美KaplanCancerCenter用神经苷脂黑色素瘤疫苗，治疗15例HLA-A2+黑色素瘤患者，12-26月无复发，HLA-A2—者3-5个月内复发许多I、II期实验，使部分患者得到CR、PR，且无毒性反应，生存长达数年现已进入III期临床实验第48页/共74页OK-432

来源1966年，Okamoto等从A组溶血性链球菌Su珠（StreptococcusPyogenesSustrain）在Bernheimer氏基础培养基中培养并经青霉素G与45度热处理后冻干的制剂

第49页/共74页OK-432的作用

（细胞毒性）细胞毒性淋巴细胞（CTL）自然杀伤细胞（NK）自体肿瘤杀伤细胞（ATK）单核细胞和巨噬细胞嗜中性细胞淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）抗体依赖细胞毒性（KCell）第50页/共74页OK-432的作用

（诱生细胞因子）IFN-α、β、γIL-1、2CSFTNF-α、β自然杀伤细胞活化因子（NKCP）单核细胞细胞毒性因子（MCF）噬中性细胞活化因子（NAF）粒细胞细胞毒性因子（GCF）第51页/共74页OK-432的作用

（增强免疫应答）PBL及T细胞数增加对丝裂原的淋巴细胞转化增强抑制性T细胞（Ts）减少抑制性巨细胞减少产生抗体激活补体第52页/共74页OK-432的作用

（其它）防止癌转移免疫调节放、化疗的骨髓保护与化疗的协同作用直接杀伤癌细胞第53页/共74页OK-432的临床应用单一用药有抗癌作用与放、化疗及手术合用与其它BRMs联合使用，具有协同作用第54页/共74页

对癌性胸腔积液有效率88.5%，化疗组（对照）有效率53.9%（上海廖美琳等，1994）对卵巢癌腹水有效率85%（辽宁马晶等）

OK-432+化疗，对恶性胸腹水的疗效最好，优于单纯化疗或单纯OK-432（YHio，1999）

OK-432+IL-2，治疗胃癌腹水，有效率81%（Yamaguehi,1995)

OK-432治疗癌性渗出液第55页/共74页

Ⅲ期术前瘤体内注射，5年生存率47.7%，对照组27.5%（P=0.02）（Tanaka等，1994）

Ⅲ期术后OK-432+化疗组5年生存率45.3%，明显高于手术+化疗组29.8%及单手术组24.4%（JIN-POKKIM，1992）胃癌术后5年生存率，口服OK-43262.9%，皮内注射OK-43279.5%，对照组59.5%（Kyoto实验组，1992）

胃癌根治术后，5年生存率FAM+OK-43262%，单FAM52%（P=0.04），对Ⅲ期差异明显（Si-YoungKim,1998)OK-432治疗胃癌第56页/共74页

放疗前及放疗后2周，肿瘤及周边部位注射OK-4321mg(10KE)

常规放疗

CR70.0%（49/70），有效率100%

全组5年生存率33.1%,CR组44.9%，<5CM59.9%，5-10cm37.9%(MinoruMukai,1995)OK-432联合放疗治疗食管癌（1）第57页/共74页放射治疗对肿瘤细胞扮演“攻击者”；OK-432做为“清洁工”，诱导许多效应细胞；中性粒细胞淋巴细胞等来清除，放疗治疗后，产生的损伤或死亡肿瘤细胞。OK-432同时是放疗保护剂，能减轻放疗引起的副反应OK-432的局部应用联合放射治疗在提高肿瘤放疗的完全反应（CR）率上起着引导激发作用OK-432联合放疗治疗食管癌（2）(MinoruMukai,1995)第58页/共74页

术后，3年生存率，OK-432+化疗76.2%，化疗37.5%（P<0.05）；腺癌Ⅰ、Ⅱ期分别为71.4%和53.3%，Ⅲ、Ⅳ期无差异（Yohatanabe,1984)

术后5年生存率，OK-432+化疗36.3%，单化疗16.9%（P<0.01），鳞癌有显著性差异，腺癌无显著性差异（YohWatanabe,1987)OK-432治疗肺癌第59页/共74页

不能切除的肝癌，介入化疗+IL-2+OK-432，同时肌肉注射。反应率58.3%，2年生存率52%。有反应者2年生存率80%（MasaakiOka,1994)

不能切除肝癌，TIE治疗2年生存率86%，3ySR23%（岸健太郎，1995）肝转移癌，用OK-432+纤维蛋白原（含ⅩⅢ的纤维蛋白胶）动脉免疫栓塞（TIE）治疗，19例中14例（74%）生存2-16月，5例4-17月死亡。6例TIE后手术，肿瘤有裂解坏死和凝集坏死OK-432治疗肝癌（1）第60页/共74页

胃及大肠癌肝转移，介入化疗+OK-432+IL-2。胃癌MST318天；大肠癌MST556天（宫喜一，1998）小肝癌瘤体内注射，可用于不能手术的患者（G-THuang,1990)OK-432+rG-CSF+IL-2联合免疫，血清AFP水平降低

(TakashiHimoto,1996)OK-432治疗肝癌（2）第61页/共74页OK-432治疗大肠癌与纤维蛋白原混合瘤内注射（Takushimondon1992）

注射后当天，明显的炎症细胞浸润注射后4-7天后，形成内芽肿

14天后广泛肿瘤组织衰退5’-脱氧-5-氟尿嘧啶联合OK-432和纤维蛋白原混合物局部免疫，能选择性增加大肠癌病人癌组织中5-氟尿嘧啶浓度（MosahiroAmano,2000）第62页/共74页OK-432的毒副作用发热

注射后1-6小时出现发热，一般持续2-3天用解热药有效反复注射后，有耐热现象，发热减轻从小剂量开始，逐渐加量，可减少发热皮内注射可能发热最轻，效果最好

局部反应

皮内、肌肉初次注射，局部发红和肿胀，偶见水泡，

罕见溃疡；局部疼痛时可用局麻药，或服镇痛药；改变注射部位，可减轻局部反应第63页/共74页

抗血管生成类

肿瘤新生毛细血管生成是肿瘤转移过程中的一个关键步骤，如VEGF（血管生成因子）促进内皮细胞生长，抑制VEGF可减少转移，如IFN、野生型P53。血小板因子4（PF4）是一种强有力的血管生成抑制剂。肿瘤转移抑制基因nm23,将此基因转染肿瘤细胞可延缓肿瘤转移。

第64页/共74页

细胞分化诱导剂

1960年Pierce发现小鼠睾丸畸胎肿瘤细胞可发地分化成良性或正常细胞。1971年Friend报告小鼠红白血病细胞能被二甲亚砜（DMSO）诱导分化，此后提出了诱导分化治疗的概念。

诱导分化剂：如13-顺式维甲酸（13-CRA）、9-顺式维甲酸（9-CRA）和三氧化二砷（AS2O3）；细胞因子如：G-CSF、MG-CSF、IFN2、TNF等。第65页/共74页什么是基因治疗基因治疗是指将编码某种具有生物活性的物质（一般是蛋白质或肽）的基因；通过载体或直接地转移到人体器官或组织的细胞内，使其在局部表达该活性物质，从而达到相应的治疗或预防目的的疗法。