糖尿病肾病诊治进展 课件

2023/1/12糖尿病肾病蚌埠医学院第一附属医院金国玺主任医师2023/1/12

背景目前，全球估计有1.7亿糖尿病，到2030年患者总数可能翻倍。在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%~40%。对糖尿病并发慢性肾脏病时，肾内科和内分泌科医师往往只侧重各自的专科情况，缺乏统一的认识。

统一认识2023/1/12糖尿病肾病概念糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病临床表现123452023/1/12什么叫糖尿病肾病？广义糖尿病肾病

感染性病变大血管病变肾盂肾炎肾乳头坏死血管性病变微血管病变结节性硬化渗出性硬化弥漫性硬化肾动脉硬化肾小动脉硬化狭义糖尿病肾病2023/1/12什么叫糖尿病肾病？病理---主要是糖尿病性肾小球硬化糖尿病肾病占尿毒症原发病的1/3以上糖尿病肾病－－糖尿病第一大并发症2023/1/12尿毒症糖尿病肾病糖尿病2023/1/12糖尿病肾病的影响因素糖尿病肾病年龄血糖水平病程

糖尿病类型

血压血脂水平2023/1/12Diabetes:TheMostCommonCauseofESRDPrimaryDiagnosisforPatientsWhoStartDialysisDiabetes50.1%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.No.ofpatientsProjection95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240No.ofdialysispatients(thousands)

2023/1/12我国尿毒症的病因组成情况我国目前仍以慢性肾小球肾炎为首发原因,其次为糖尿病,并且由其导致的慢性肾功能衰竭正呈上升趋势2023/1/12糖尿病肾病发病率糖尿病肾病糖尿病肾病尿毒症2023/1/12

DN患病率和发病率

2023/1/12花费增高，尤其是导致的终末期肾病患者需要透析治疗时。糖尿病肾病2023/1/12糖尿病肾病概念糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病临床表现123452023/1/12为什么会得糖尿病肾病？遗传因素代谢与血液动力的影响肾小球滤过屏障功能改变蛋白质的非酶糖化1.2.3.4.2023/1/12多元醇通路活化与肌醇代谢紊乱高血压对DN的影响激素和细胞因子其它介导因子5.6.7.8.2023/1/12

糖化终末产物肾小球高滤过肥厚氧化应激糖尿病肾病PKC↑多元醇通路活性↑TGF-βAng-ⅡGH/IGF-ⅠNO白介素高血压、高血脂、吸烟遗传糖尿病肾病的发病机制高血糖

2023/1/12

糖尿病肾病病理改变毛细血管基底膜增多.系膜区大量基底膜物质沉积基底膜及系膜区的扩张使周围血管受压闭塞、消失，形成致密样结节

弥漫性病变结节性病变均质嗜酸性或有空泡的圆形或新月形沉积物组成，多见于严重的结节型和弥漫型肾损害的患者渗出性病变2023/1/12糖尿病肾病病理改变正常肾小球2023/1/12糖尿病肾病概念糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病临床表现123452023/1/12、、、、早期尿液泡沫多逐渐水肿肾功能损害少尿尿毒症2023/1/12临床表现分期肾小球肥大高功能期无临床症状肾损害期糖尿病肾病高危期显性蛋白尿肾病期Ⅰ期：Ⅱ期：Ⅲ期：

Ⅳ期：肾功能衰竭期Ⅴ期：2023/1/12临床表现Ⅰ期：肾小球肥大高功能期主要表现为肾脏和肾小球体积增大，肾小球滤过率增高，平均增加20％～40％，用胰岛素控制后几周到几个月可降至正常。这种早期肾小球滤过增加与血糖控制程度密切相关。2023/1/12Ⅱ期：无临床症状肾损害期此期最早出现于糖尿病发病2年后，有些患者可以长期维持在这一期。肾损害主要表现在肾小球病变，但未引起肾功能下降。通常情况下无蛋白尿及高血压。这一期GFR明显增高，GFR增高程度与肾容积增大成正比。2023/1/12Ⅲ期：糖尿病肾病早期

一般出现在糖尿病发病10～15年后，微量白蛋白逐年增加，但是GFR仍增高，是预测糖尿病患者发展成临床肾脏病的标记。这一期的患者发展成肾衰的危险性较大，预后也较差。2023/1/12Ⅳ期：显性蛋白尿肾病期这期患者临床症状很明显，40％的糖尿病患者在15～25年后发展成这一期。这一期的特点是大量白蛋白尿，UAE>200μg/min或持续尿蛋白每日>0.5g，为非选择性蛋白尿。多数患者具有高血压，尿白蛋白排泄量＞500mg/d是晚期肾小球硬化的表现。2023/1/12Ⅴ期：肾功能衰竭期糖尿病病人一旦出现持续性尿蛋白发展为临床糖尿病肾病，由于肾小球基底膜广泛增厚，肾小球毛细血管腔进行性狭窄和更多的肾小球荒废，肾脏滤过功能进行性下降，导致肾功能衰竭，最后病人的GFR多<10mL/min，SCr和BUN增高，伴严重的高血压、低蛋白血症和水肿。2023/1/12实验室检查（一）早期DN诊断

尿白蛋白排出率持续高于20～200ug/min或相当于30mg/24h。（二）临床期糖尿病肾病期

这一期的特点是大量白蛋白尿，UAED＞200ug/min或持续尿蛋白每日0.5g，为非选择性蛋白尿，GFR开始下降，平均每月下降1ml/min。Albuminuriaasamarkerofkidneydamage[increasedglomerularpermeability],urineAER≥30mg/24hours,approximatelyequivalenttourineACR≥30mg/g(≥3mg/mmol）2023/1/12（三）肾功能衰竭DN诊断

GFR不断下降，多＜10ml/min，BUN和Scr伴严重高血压、低蛋白血症、水肿以及尿毒症症状。（四）尿常规检查

主要为蛋白尿，为大、中分子蛋白尿，如有合并尿路感染或肾乳头坏死，则可有较多白细胞和镜下血尿。2023/1/12糖尿病肾病概念糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病临床表现123452023/1/12诊断临床糖尿病肾病——糖尿病患者持续性蛋白尿>0.5g/24h早期糖尿病肾病——尿蛋白定量为0.15～0.5g/24h，尿白蛋白排出率为15～200ug/min诊断较困难者，应结合其他器官的糖尿病微血管病损情况。必要时可行肾活检1.2.3.2023/1/12鉴别诊断糖尿病肾病与原发性肾综相鉴别①DN肾综常有糖尿病病史10年以上②DN常同时有眼底改变③DN常同时有慢性神经病变、动脉硬化和冠心病等④前者尿检查通常无红细胞⑤前者每有水肿、高血压和氮质血症⑥对鉴别诊断有困难者，应做肾活检2023/1/12问题1诊断标准和分期依据存在问题吗？DN病程中的主要特点是尿白蛋白排泄率（AER）（事实上是持续性微蛋白尿MAU）和肾小球滤过率（GFR）改变。在MogensenDN分期（80年代）中存在一些问题。2023/1/12以尿蛋白排泄量为主线，IV期GFR从100%下降至25%（30%）以下。各临床分期没有GFR的诊断切点，大学本科教材第6版：III期：早期肾病，出现微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率持续在20~199ug/min;IV期：临床肾病，尿白蛋白持续＞200ug/min（＞300mg/24h）,GFR下降…V期：尿毒症…大学本科教材第7版：III期：早期肾病，出现微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率持续在20~199ug/min，GFR仍正常或高于正常;IV期：临床肾病，尿白蛋白持续＞200ug/min（＞300mg/24h）,GFR下降…V期：尿毒症…

2010年中国糖尿病指南也是同样。但提议eGFR计算2023/1/121/12/2023存在缺陷：样本量小MAU和临床蛋白尿的定义混乱没有每年的AER的动态变化白蛋白/肌酐比值（推荐项目）、24小时AER在批内变异系数高达20%。很多患者无蛋白尿但肾功能已经下降，Ⅳ期的患者蛋白尿已经下降，此时无法判断肾脏病进展情况。近20年来的治疗进步，显著影响了MAU的结局各临床分期没有GFR的诊断切点，2023/1/121/12/2023其它影响MAU在糖尿病肾病分期中作用的影响近年ACEI广泛使用，使得根据AER对糖尿病肾病进行分期变得复杂化:现在的MAU是“残留MAU”，而不是“自然MAU”或“非治疗过的MAU”。残留MAU实际上反映着比较严重肾损害的阶段，而1980s的自然MAU则反映的是糖尿病肾病的早期。2023/1/121/12/2023虽然成人T1DM和T2DM发生糖尿病肾病的过程相似，但是T2DM患者肾脏的病理改变显然受到年龄、肥胖、大血管病变、种族以及高血压的影响。1型糖尿病的肾病约4—5年进展一期，2型要快一些，与高血压、老年、肾脏退变有关。需要及时估计肾功能。而且2型糖尿病蛋白尿发生率高，Demand研究（2006）显示约50%。隐匿发病多见，不同于1型糖尿病。成人T2DM可以无白蛋白排泄率升高，但是此时GFR可能已经明显降低。相当比例的成人糖尿病尿白蛋白排泄率可以不升高，而GFR＜60ml/min。（2007KDOQI）其它影响MAU在糖尿病肾病分期中作用的影响2023/1/12比较合理的解决办法---考虑eGFR重审CKD（DN？DKD）的定义和病变本质、治疗目标美国肾脏病基金会(NKF)“CKD”概念：无论何种原因,只要存在肾损害或肾功能下降,且持续时间≥3个月都可诊断为CKD。（2002年KDOQI制定，2005年由“肾脏病：改善全球预后”KDIGO发布）相应的（肾脏病预后质量倡议）KDOQI在2007年制定了和2012年升级糖尿病肾病（DKD）指南。2023/1/121/12/2023慢性肾脏疾病的定义及分期慢性肾脏病的定义：2023/1/121/12/2023KDOQI的CKD分期标准2023/1/121/12/2023两种糖尿病肾病分期的区别1期与5期具有相同的定义Mogensen2、3、4期完全基于微量白蛋白尿的发展特征KDOQI-CKD分类则完全基于GFR的变化2023/1/122023/1/121/12/2023K/DOQICKD分期与中国CRF分期的比较K/DOQICKD分期比中国CRF分期多出一期,即CKD1期－肾功能正常的阶段。在此阶段已经存在肾损伤但GFR还未下降。因为肾脏具有极大的代偿功能,出现GFR下降时(CKD2期以后),已有超过50%的肾单位受到损伤。在此阶段应当着重进行原发病发现、诊断治疗和CKD/心血管疾病(CVD)进展高危因素的控制。2023/1/12结论：问题1的解决方法MAU对于糖尿病患者比较重要，但不是我们原先认为的那么重要。单查MAU可能会漏诊、错判预后。现在的MAU不是过去的MAU，现在是“残留MAU”，我们考虑问题时要比Mogensen要杂一些。检查Scr不是为了看是否升高，而是用以估算eGFR。eGFR比MAU更重要。1/12/20232023/1/12问题2：如何获得准确的GFR？金标准:99mTc-鍀99m-二乙烯三胺五醋酸（DTPA）肾清除率。无法在临床中大规模应用。2023/1/12不同年龄GFR水平年龄(性别)平均GFR±SD(ml/min/1.73m2)1周(男、女)40.6±14.82~8周(男、女)65.8±24.8>8周(男、女)95.7±21.72~12岁(男、女)133.0±27.013~21岁(男)140.0±30.013~21岁(女)126.0±22.02023/1/12GFR与年龄间的关系2023/1/121/12/2023问题2解决：评估GFR的方法临床上估计和测定GFR的方法在检测肾功能下降时并不十分敏感和特异,在大量临床实验资料的基础上,指南推荐应用估计的GFR(eGFR)作为评价肾功能的指标。虽然血肌酐并不是反映肾功能的可靠指标,特别是在CKD的1期和5期,但是目前应用方程(MDRD（美国肾脏病膳食改良实验）方程或Cockcroft-Gault方程)依据血肌酐估计的eGFR仍然是估算GFR的最佳临床方法。所有成人糖尿病应该每年至少测定一次血肌酐并据之估算GFR。2023/1/12eGFR的计算公式：MDRD公式(目前研究显示可能低估了)

GFR=186×{[血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154}×年龄-0.203×0.742(如果是女性)×1.21（注：肌酐为标准方法，每个实验室应用中需要矫正。*1.3---个案研究不需要矫正）我国2006年，eGFR工作组用实验室实际Scr推出矫正公式。eGFR=186×{[血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154}×年龄-0.203×0.742（如果是女性）x1.233(中国人)【碱性苦味酸动力法beckman分析仪】eGFR=175×{[血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.234}×年龄-0.179×0.79(如果是女性）【碱性苦味酸动力法Hitichi分析仪】（张玫等研究显示该公式的改良公式1.21变为1.233也适用于新疆维族人群。）Cockcroft-Gault公式(肌酐清除率公式)Ccr＝(140-年龄)×体重(kg)/[72×Scr(mg/dl)]

女性×0.85[酶法的Scr结果可以代入公式]2013国内研究为最适合住院患者使用。*内生肌酐清除率---与GFR相关性不好。过高估计GFR2023/1/12CKD-EPI慢性肾脏病流行病学协作组（2009年公布结果，目前最常用）Chronickidneydiseaseepidemiologycollaboration公式

eGFR=a×(serumcreatinine/b)c×(0.993)age

a值根据性别与人种分别采用如下数值：

黑人：女性=166；男性=163

白人及其他人种女性=144；男性=141

b值根据性别不同分别采用如下数值:

女性=0.7；男性=0.9

c值根据年龄与血清肌酐值（罗氏酶学）的大小分别采用如下数值：

女性

血清肌酐≤0.7mg/dL=-0.329

血清肌酐>0.7mg/dL=-1.209

男性

血清肌酐≤0.7mg/dL=-0.411

血清肌酐>0.7mg/dL=-1.209*在GFR＞60时候比MRDR准确。早期病变判断有利。2013年国内研究结果也相当不错（上海，1033例。酶法结果）。LeveyAS,StevensLA,SchmidCHetal.Anewequationtoestimateglomerularfiltrationrate.AnnInternMed2009;150:604–612.2023/1/12在线计算2023/1/12C—G公式2023/1/12C—G公式在线计算*儿科情况不同，计算公式不同2023/1/12KDOQI/KDIGO目前分期标准的不足1.没有考虑充分到年龄因素，导致流行病调查中CKD3期患者异常增多，70岁老人达40%以上。2.分期不甚合理。兼顾ACR排除率？2009年10月，KDIGO大会商议修改事宜。结果：①CKD定义不变，eGFR和ACR（30mg/g）诊断阈值不变。②同时参考上两项指标进行CKD分级。③以45ml//min/1.73m2为界值将3期分为两期④再以ACR分a、b亚期2023/1/122013KDIGO新的CKD进展风险、预后判断、转诊时机和监测两项指标的年频率（CGA诊断法）ACR2023/1/12两项指标的分度2023/1/12用GFR和白蛋白尿分级来预测CKD预后转归：KDIGO2012持续白蛋白尿分级各个级别的描述和范围A1正常到轻度升高A2中度升高A3重度升高<30mg/mmol或者<3mg/g3-30mg/mmol或者30-300mg/g>30mg/mmol或者>300mg/gGFR各个级别的描述和范围G1正常或高于正常≥90G2轻度降低*60-89G3a轻度到中度降低45-59G3b中度到重度降低30-44G4重度降低15-29G5肾衰竭<152023/1/12会诊时机2023/1/12你为患者计算GFR了吗？？？评估进展风险了吗？。。。颈动脉内膜中层厚度（IMT）、脉搏波传导速度（PWV）和左室肥厚（LVH）以及蛋白尿、估计肾小球滤过率（eGFR）等都是CKD高血压患者降压治疗常用的评估指标。但2013年KDIGO全球第一个肾脏病高血压指南中推荐的为eGFR，次之为蛋白尿。

2023/1/12CGA诊断举例1.糖尿病肾病（G5A3）：意义---GFR下降、大量蛋白尿；肾病科就诊2.糖尿病肾病（G3aA2）意义---GFR轻中度下降，中度白蛋白尿—糖尿病科就诊。3。糖尿病肾病（G4A1）意义---GFR下降重度。--肾病科就诊2023/1/12当血清肌酐不准确等特殊情况下，建议用胱抑素C或清除率等检查来评估。1针对没有明确肾脏损伤标志，而eGFR肌酐45–59ml/min/1.73m2之间的患者，为明确诊断CKD，我们建议行胱抑素c检查.2.如果eGFR胱抑素c公式或者eGFR肌酐-胱抑素公式推算出来的GFR结果<60ml/min/1.73m2,则CKD可以确诊.3·如果eGFR胱抑素c公式或者eGFR肌酐-胖抑素公式推算出来的GFR结果>60ml/min/1.73m2,则不能确诊为CKD。

2023/1/12eGFR肌酐-胖抑素公式目前最为推荐。eGFR=135×min(SCr/K,1)α×max（SCr/K,1）-0.601×min（SCysC/0.8,1）-0.375×max(SCysC/0.8,1）-0.711×0.995Age[×0.969iffemale][×1.08

if

black]2023/1/12问题3：诊断和鉴别诊断2023/1/12诊断：

大量白蛋白尿患者或微量白蛋白尿患者合并糖尿病视网膜病变，或1型糖尿病出现微量白蛋白尿、病程超过10年大多可诊断为糖尿病肾病。2023/1/12但出现以下情况时应考虑并发其他慢性肾脏病：

(肾活检指征)

（1）无糖尿病视网膜病变；GFR迅速降低；）急剧增多蛋白尿或肾病综合征；顽固性高血压；尿沉渣活动表现（红细胞）；（2）其它系统性疾病的症状或体征；ACEI或ARB开始治疗后2~3个月内GFR下降超过30%。2023/1/12造影剂肾病的发生率

RCA发生率正常人3％糖尿病5～10％慢性肾病10～20％糖尿病并慢性肾病20～50％急性肾损伤（AKI）的一种2023/1/12防治造影剂肾病的策略造影前2天停用增加造影剂肾病和乳酸性酸中毒的药物：非甾体抗炎药、二甲双胍。使用盐水水化、稀释血液使用最小剂量的造影剂使用等渗非离子造影剂使用乙酰胱氨酸0.6bid预防检查后48—96小时评价肾功能2023/1/12糖尿病肾病概念糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病临床表现123452023/1/12血糖控制1.高血糖是导致肾脏损害的根本原因，强化治疗高血糖可预防糖尿病肾病的发生，还可延缓基础肾脏疾病的进展。不论是否并发慢性肾脏病，糖尿病患者的糖化血红蛋白目标值应该低于7.0%。2012年更新

推荐HbA1c目标～7.0%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症。

不推荐低血糖风险的患者HbA1c<7%。

建议有合并症或生存期受限的患者目标HbA1c>7%。2023/1/122.CKD3~5期的糖尿病患者发生低血糖风险增加，调整药物剂量.CKD3~5期避免使用完全依赖肾脏排泄的口服降糖药物如第一代磺脲类、糖苷酶抑制剂、双胍类药物等。瑞格列奈与格列喹酮（肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险）都具有较好的肾脏安全性。新指南推荐，二甲双胍可以在GFR≥45的患者可以持续应用（G1～3a）；GFR在30～44的患者需要监测肾脏功能（G3b）；而GFR＜30患者应该停止应用（G4、G5）。2023/1/121型糖尿病2型糖尿病

口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病

(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增

多症,慢性钙化性胰腺炎等等3.胰岛素使用适应证2023/1/12选用短效胰岛素超短效胰岛素类似物：门冬胰岛素（诺和锐®）、赖脯胰岛素（优泌乐）短效胰岛素（可溶性人胰岛素）诺和灵®R、优泌林R、甘舒霖R2023/1/12血压控制1.一切糖尿病患者的高血压的治疗方案应该包括ACEI或者ARBs；如果其中的一种不能耐受，应该以另一种代替。如果血压仍然未达标，应该加用利尿剂。2.糖尿病和CKD1~4期患者的目标血压应低于130/80mmHg。要达到目标血压通常需要联用多种降压药物。3从血压达标和减少心血管疾病风险方面考虑，指南推荐合用β-受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。（2007KDOQI指南）2023/1/12二氢吡啶的钙离子拮抗剂比其他降压药没有更好的减慢糖尿病肾病进展的作用。应用DCCB作为起始治疗的疗效并不优于安慰剂。对于已经应用ACEI或ARB的糖尿病患者，DCCB仅仅作为降低血压的附加治疗。对于糖尿病肾病患者，有研究显示ARB升高血钾的幅度低于ACEI。2023/1/124.妊娠糖尿病患者妊娠期间，ACEI和ARBs均属禁忌。妊娠期间安全有效的降压药包括：甲基多巴、拉贝洛尔、地尔硫卓、可乐定、派唑嗪。妊娠期间长期应用利尿剂引起母体血浆容量收缩，由此可能引起子宫胎盘灌注量减少。2012更新1、对血压正常无蛋白尿的糖尿病患者不推荐ACEI或ARB药物。2、建议血压正常且尿蛋白水平≥30mg/g的糖尿病患者使用ACEI或ARB药物。3.ACEI和ARB联用获益证据不足。2023/1/12血脂调节1.糖尿病并发CKD1~4期患者LDL-C目标值应该低于100mg/mL。

2.CKD1~4期患者在LDL-C>100mg/mL时应该开始他汀类药物治疗。研究证实他汀类药物可有效降低LDL-C水平，从而降低心