日达仙在严重脓毒症患者中的应用 final 20140225

日达仙®在严重脓毒症患者中的应用脓毒症免疫机制脓毒症的免疫机制局部炎症全身炎症适度反应免疫反应紊乱MODS、MSOF痊愈感染严重脓毒症、DIC、脓毒性休克凝血紊乱免疫反应紊乱在脓毒症发病过程中起关键作用失控的全身炎症反应可造成免疫紊乱免疫紊乱导致严重脓毒症、DIC，脓毒性休克，甚至MODS、MSOF脓毒症化学物质：自由基、蛋白酶物理损伤：机械、热力抗体补体细胞膜损伤细胞坏死炎症反应MONKCD8Th1TNFα颗粒酶FasL非细胞膜损伤细胞凋亡1.Oberholzeretal.Apoptosisinsepsis:anewtargetfortherapeuticexploration.FASEBJ.15:879-892(2001)特异性免疫功能下降脓毒症炎症反应及特异性免疫功能下降同时存在长期低免疫状态是大部分脓毒症患者的死亡原因5Immunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach.LancetInfectDis2013;13:260–68图示：脓毒症患者可能的炎症反应类型大多数脓毒症患者是同时患有多种疾病的老年人，其炎症反应特点是高炎反应阶段减弱或缺失，并迅速发展为免疫受损状态，多死于院内感染和病毒激活。免疫治疗-脓毒症治疗的重要方法免疫治疗可增强脓毒症患者的免疫功能，改善生存。6常规治疗免疫治疗免疫功能（单位）Immunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach.LancetInfectDis2013;13:260–68图示：脓毒症的免疫治疗：一种新疗法日达仙®在严重脓毒症患者中的应用

作用机制临床应用日达仙®具有多效性免疫调节作用日达仙（胸腺肽ɑ1）具备多效性免疫调节作用

日达仙作用于树突状细胞（DCs）和前体T细胞上的TLR9

和TLR2，刺激细胞内信号传导通路，并导致：

增加自然杀伤细胞（NK）活性辅助性T细胞（Th或CD4+）向Th1亚型转化增加Th1型细胞因子如IL-2和IFN-γ的表达

增加细胞毒性T细胞（Tc1

和CD8+）的水平促进DCs的活化通过NK细胞、CD4+Th1细胞和CD8+细胞毒性Tc1细胞的共同作用来杀伤病毒感染细胞和肿瘤活化的DCs也产生抗病毒和抗肿瘤应答，同时杀伤细菌和真菌，以及进行有效的抗原提呈以产生更多抗体10胸腺肽a1：增强巨噬细胞吞噬能力提高巨噬细胞蛋白水解和杀伤功能Serafinoetal.,Ann.NewYorkAcad.Sci.,2012日达仙®增强巨噬细胞的吞噬作用图示：扫描电镜检测的Tα1对人巨噬细胞形态学特征的影响日达仙®迅速且显著提高mHLA-DR表达，缩短ICU住院时间11P<0.01TA1组更迅速提高HLA-DR表达（第8天），组间差异有显著性（P<0.01)TA1组第28天mHLA-DR水平显著提高（p=0.002）；常规治疗组无统计学差异（P=0.147）TA组患者ICU住院时间较对照组显著缩短(P=0.014)Inflammation,Vol.34,No.3,June2010备注：mHLA-DR<30%提示免疫麻痹P=0.014P<0.01多项研究显示日达仙®能改善脓毒症患者的生存率研究结论参考文献42名严重脓毒症患者28天累计生存率显著高于安慰剂组(18/21vs.12/21;p<0.01)缩短机械通气时间、抗生素使用时间和ICU住院时间Chen200724名重症急性胰腺炎患者降低28天感染发生率(p=0.012)降低脓毒症的发生率(p=0.036)缩短ICU住院时间(p=0.014)降低需要手术的患者比率(p=0.036)Wang2010361名严重脓毒症患者

降低28天死亡率(26%vs.35%;p=0.062or0.049）降低死亡风险(0.74)

提高m-HLA-DR表达水平Wu201313WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8研究概况中山大学附属第一医院牵头，广东省6家三级医院联合开展患者：2008年5月12日至2010年12月22日，被诊断为严重脓毒症并入住ICUs的患者入选本试验总病人数:367名患者被随机分配，后5名患者取消同意，一名患者不符合入组条件，共对361名患者进行了随访WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8研究设计WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R80天7天14天21天28天3天361例入住ICU的严重脓毒症患者随机化（1:1）干预组（n=181例）：Tα1（日达仙®）

+传统治疗第1-5天，Tα11.6mg，SC，Q12H；第6-7天，Tα11.6mg，SC，QD对照组（n=180例）：安慰剂+传统治疗主要研究终点：28天全因死亡率次要研究终点：第0(入选当天）、第3天和第7天时SOFA、CD4+/CD8+和mHLA-DR表达的动态变化WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8基线特征：两组患者具有类似的特征，仅Ta1组患者观察到首个器官功能障碍到入选试验的间隔期更长表1两个试验组的基线特征

对照组（n=180)Tαl组(n=181)P值年龄（岁）66.4士12.664.7士14.50.46基线急性器官功能障碍肺170(94.4%)172(95.0%)0.8肾脏48(26.7%)53(29.3%)0.58心血管

113(62.8%)124(68.5%)0.25血液学69(38.3%)67(37.0%)0.8肝39(21.7%)27(14.9%)0.1基线功能障碍的器官数目0.97132(17.8%)29(16.0%)275(41.7%)77(42.5%)345(25.0%)48(26.5%)418(10.0%)19(10.5%)510(5.6%)8(4.4%)急性生理和慢性健康Ⅱ评分21.6±7.722.3±6.70.35序贯器官功能衰竭评分22.3±6.77.9±3.60.65呼吸系统2.6±1.02.7±0.90.22凝血0.8±1.11.0±1.20.17心血管系统

1.4±1.6

1.2±1.50.4肝脏0.6±0.90.5±0.80.38神经系统1.3±1.41.4±1.40.69肾脏系统1.0±1.31.0±1.40.85首个器官功能障碍至入选试验的平均时间28.0(15.0-48.0)42.0(24.0-72.0)0.003基线特征：两组患者感染部位、病原菌以及抗生素治疗方面无差异，Ta1组患者的mHLA-DR水平更低

17表2两个试验组的基线特征

对照组（n=180)Tαl组(n=181)P值感染部位*肺部133(73.9%）136(75.10%）0.79腹部48(26.7%)51(28.2%)0.75泌尿道5(2.8%)2(1.1%)0.28血培养阳性10(5.6%)11(6.1%)0.83其他18(10.0%)16(8.8%)0.71病原菌结果0.99单纯革兰氏阴性菌47(26.1%)51(28.2%)单纯革兰氏阳性菌15(8.3%)14(7.7%)单纯真菌22(12.2%)21(11.6%)混合57(31.7%)56(30.9%)培养阴性39(21.7%)39(21.6%)经验性抗生素治疗0.093适当136（75.6%)133(73.50%)不足34(18.9%)37(20.4%)无法评估10(5.6%)11(6.1%)mHLA一DR(%)中值(IQR)58.0(33.9-83.0)47.1(26.4-71.1)0.02mHLA一DR组＜30%（n,%)36(20.3%)50(27.6%)≥30%-＜45%（n,%)29(16.4%)32(17.7%)≥45-＜85%（n,%)70(39.6%)71(39.2%)≥85%（n,%)42(23.7%)28(15.5%)CD4+／CD8+中值(IQR)1.95(1.18-3.30)1.87(1.1-3.22)0.64*：患者感染部位不止一处；mHLA-DR：单核细胞人类白细胞抗原-DR;IQR：四分位距；CD：分化抗原WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8

对照组（n=180)胸腺肽al组（n=181)P值28天死亡率63(35.0%)47(26.0%)0.062院内死亡率71(39.4%)52(28.7%)0.032ICU内死亡率48(26.7%)35(19.3%)0.098通气时间

中值(IQR)6.0(2.0-14.0)7.0(3.0-13.0)0.742ICU住院时间

中值(IQR)10.5(5.0-20.5)11.0(7.0-20.0)0.254无通气天数*

中值（95%CI）13.0(7.0-18.0)18.0(15.0-21.0)0.077非ICU住院天数*

中值（95%CI）5.0(0.3-10.7)10.0(6.8-15.0)0.235*：在28天试验期中患者存活且不使用机械通气及ICU的住院天数CI可信区间；IQR：四分位距研究结果：胸腺肽a1组28天全因死亡率降低9%，院内死亡率降低11%WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8秩和检验研究结果：胸腺肽a1组患者入选试验后的存活时间长于对照组SOFA和实验室测量指标的动态变化方法对照组胸腺肽αl组组间差异

平均值（95％CI）平均值（95%Cl)

SOFA评分

第0天7.7(6.8-8.5)7.9(7.0-8.7)

第3天6.4(5.6-7.2)6.1(5.2-6.9)

第7天5.9(5.0-6.7)5.3(4.5-6.2)

△第3天*-l.3（-1.7-0.8)a-1.8(-2.3-1.4)a-0.5(-1.2-0.1)△第7天*-1.8(-2.4-1.3)a-2.5(-3．1-2.0)a-0.7(-1.5-0)mHLA一DR（%）

第0天58.2(38.8-77.6)51.8(32.5-71.2)

第3天62.2(42.8-81.6)59-8(40．4-79.2)

第7天69.4（50.0-88.8）68.9（49.5-88.2)

△第3天*4.1（1.4-6.7）b8.0(5.4-10.5)b3.9(0.2-7.6)a△第7天*11.2（7.8-14.7）b17.0(13.7-20.3)b5.8(1.0-10.5)aCD4+／CD8+

第0天2,4(2.0-2.9）2.5(2.0-2.9)

第3天2.7(2.2-3.1)2.7(2.3-3.2)

第7天2.4(2.0-2.9)2.5(2.1-3.0)

△第3天*0.2(0-0.5)0.3(0-0.5)0（-0.3-0.4)△第