药品的质量控制

药品的质量控制

邵颖国家食品药品监督管理局药品审评中心2004－7－82004－7－81

目录

一、药品质量控制的几个阶段二、药品质量控制的责任主体三、药品质量控制的科学基础四、药品质量控制研究的基本内容与原则五、需要强调并明确的几个问题

2004－7－82一、药品质量控制的几个阶段

1、生产过程的质量控制－－操作规范（GMP）

2、生产终点的质量控制－－药品的质量标准

3、流通过程的质量控制－－药品经营质量管理规范（GSP)

4、使用时的质量控制2004－7－83二、药品质量控制的责任主体

药品生产企业、经营企业是药品质量控制的责任主体：1、生产企业应提供科学、规范、可行的生产工艺、质量标准和说明书。2、各环节严格执行相应规范。

药品监督管理部门依法监督各责任主体落实其责任。2004－7－84药品质量控制的要素：

1、如何确保生产企业提供的生产工艺、质量标准和说明书的科学性、规范性和可行性－－事前控制。2、如何保证规范的落实－－监督管理－－事后控制。2004－7－85三、药品质量控制的科学基础

－－－－质量控制研究的科学与规范性2004－7－86科学与规范的质量控制研究：

药物安全性与有效性研究的基础。

为确定可行的生产工艺，并制定相应的操作规范提供试验依据。

为制定科学、可行的质量标准提供试验依据。

－－－－由此以保证药品生产与上市质量的事前控制。2004－7－87四、药品质量控制研究的内容和基本原则2004－7－88（一）、药品质量控制研究的内容

（化学药为例）

原料药的制备工艺研究

原料药的结构确证的研究剂型的选择和处方工艺的研究质量控制的方法学研究稳定性研究包材的选择研究质量标准的建立与修订2004－7－891、原料药制备工艺的研究

－－－－是药物研发的基础

为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究等提供合格的原料药。

为质量研究提供详细的信息支持。

提供符合工业化生产的制备工艺。药品质量控制研究的内容2004－7－810主要内容：：(1)确定目标化化合物(2)设计合成路路线(3)制备目标化化合物(4)结构确证(5)工艺优化(6)中试放大研研究、工业业化生产药品质量控控制研究的的内容2004－－7－811核心内容和和要求主要要有：（1）工艺路线线的选择（2）起始原料料、试剂、、有机溶剂剂的要求（3）中间体质质量控制的的研究（4）工工艺艺的的优优化化与与放放大大（5）工工艺艺数数据据的的积积累累和和分分析析（6）杂杂质质分分析析（7）产产品品的的精精制制（8）工工艺艺的的综综合合分分析析（9）““三三废废””处处理理方方案案药品品质质量量控控制制研研究究的的内内容容2004－－7－－812评价价要要素素：：确定定的的目目标标化化合合物物工艺艺选选择择的的依依据据不同同规规模模的的真真实实与与完完整整的的制制备备工工艺艺中间间体体的的质质量量控控制制有机机溶溶剂剂的的使使用用情情况况关键键原原料料和和试试剂剂的的来来源源及及标标准准可能能的的有有机机和和无无机机杂杂质质真实实完完整整系系统统的的数数据据积积累累药品品质质量量控控制制研研究究的的内内容容2004－－7－－8132、原原料料药药结结构构确确证证的的研研究究目的的：：对于于首首次次获获得得的的化化合合物物，，明明确确其其结结构构特特征征确认认制制备备工工艺艺研研究究中中所所制制备备的的化化合合物物是是需需要要的的目目标标化化合合物物指导制备工艺艺研究为质量研究提提供如化学命命名、熔点、、光学纯度、、晶型、结晶晶水或结晶溶溶剂等信息或或数据；保证证不同批次产产品结构的一一致性药品质量控制制研究的内容容2004－7－814基本内容：骨架结构：分子中各原子子之间的连接接顺序和方式式构型：分子中各原子子之间的空间间相对位置结晶水/结晶溶剂：与水、有机溶溶剂通过氢键键等结合晶型：分子（或原子子）在晶体中中的排列方式式药品质量控制制研究的内容容2004－7－815评价要素：使用方法的有有效性数据的完整性性解析的正确性性药品质量控制制研究的内容容2004－7－8163、剂型的选择择和处方工艺艺的研究目的：提供临床需要要的合理的剂剂型提供可顺利工工业化生产的的制备工艺为质量研究提提供可能引入入的杂质信息息以及分析方方法建立时需需考虑的诸如如辅料的干扰扰等问题药品质量控制制研究的内容容2004－7－817主要内容：（1）选择合理的的剂型－－保证药物的药药效，降低毒毒副作用，提提高临床用药药的顺应性。。（2）确定科学学的处方－－－通过科学的的试验设计和和有效的指标标考察，确定定处方。（3）工艺研究－－－制备工艺艺的选择、工工艺参数的确确定、工艺的的验证。药品质量控制制研究的内容容2004－7－818评价要素：剂型与规格的的选择依据处方的设计与与选择依据制备工艺的选选择依据不同规模的真真实与完整的的制备工艺原料来源与标标准辅料来源与标标准真实完整系统统的数据积累累等药品质量控制制研究的内容容2004－7－8194、质量控制的的方法学研究究目的：制订质量标准准指导生产工艺艺的完善研究内容：与质量标准相相关的理化性性质研究鉴别研究检查研究含量（效价））测定研究药品质量控制制研究的内容容2004－7－820要求：研究内容的全全面性（充分分考虑药物的的化学特征、、剂型特征、、工艺过程、、标准要素等等）方法学研究的的科学性与可可行性（1）充分体现方方法学研究的的规范化过程程，包括方法法的选择、方方法的验证、、数据的积累累。（2）充分体现方方法学研究的的阶段性与系系统性的统一一。药品质量控制制研究的内容容2004－7－8215、稳定性研究究目的：通过对药品在在不同条件（（如温度、湿湿度、光线等等）下主要质量指标随时间变化的规律进进行的科学研研究，为制剂剂处方工艺的的选择、药品品的包装形式式、保存条件件和有效期的的确定提供依依据。药品质量控制制研究的内容容2004－7－822内容：影响因素试验验加速试验长期留样试验验药品质量控制制研究的内容容2004－7－823特点：具有整体性和和系统性－－－与制备工艺艺、质量研究究相互关联(1)所使用的分析析方法应是质质量研究中经经过验证的方方法(2)结果为处方工工艺的选择、、质控方法和和质量标准建建立提供依据据药品质量控制制研究的内容容2004－7－824稳定性研究具具有阶段性稳定性研究贯贯穿药品研发发的始终药品上市后仍仍需继续进行行产品的稳定定性研究。临床前的稳定定性结果应能能保证临床用用样品的稳定定，申请生产产提交的稳定定性资料应能能支持将来上上市产品的稳稳定此二阶段的稳稳定性研究要要求不同药品质量控制制研究的内容容2004－－7－－825评价要要素：：样品的的要求求考察项项目的的设置置处置条条件的的选择择考察时时间点点的设设置分析方方法的的要求求结果的的表述述与分分析药品质质量控控制研研究的的内容容2004－－7－－8266、包材材的选选择研研究目的：：通过包包括稳稳定性性研究究在内内的科科学、、规范范的试试验以以证实实所选选的包包装材材料的的科学学合理理性，，从而而保证证药品品的质质量。。药品质质量控控制研研究的的内容容2004－－7－－827评价要要素：：包材选选择的的依据据包材的的来源源和质质量标标准药品质质量控控制研研究的的内容容2004－－7－－8287、质量量标准准的建建立和和修订订质量标标准的的建立立和修修订是是在质质量控控制方方法学学研究究的基基础上上，充充分考考虑药药品安安全有有效性性的要要求，，以及及生产产、流流通和和使用用环节节的影影响，，确定定控制制药品品质量量的项项目和和限度度，制制定出出合理理、可可行，，并能能反映映药品品特征征的质质量标标准随着药药物研研发进进程的的深入入，方方法学学研究究的完完善和和技术术发展展的要要求，，须对对药品品的质质量标标准进进行修修订。。药品质质量控控制研研究的的内容容2004－－7－－829评价要要素：：项目设设定的的针对对性和和全面面性检测方方法的的科学学和可可行性性限度确确定的的依据据及合合理性性质量标标准的的格式式和用用语起草草说说明明的的规规范范性性等等药品品质质量量控控制制研研究究的的内内容容2004－－7－－830（二二））、、质质量量控控制制研研究究的的基基本本原原则则尊重重客客观观规规律律具体体问问题题具具体体分分析析2004－－7－－8311、药药品品的的质质量量控控制制研研究究贯贯穿穿于于药药物物研研发发、、上上市市与与存存在在过过程程的的始始终终药品品的的质质量量控控制制研研究究的的最最终终目目的的：：药药品品工工业业化化生生产产的的正正常常进进行行和和质质量量可可控控。。药物物研研发发从从立立项项到到上上市市，，质质量量控控制制研研究究始始终终存存在在，，目目的的是是为为生生产产工工艺艺的的可可行行性性和和质质量量标标准准的的科科学学与与适适用用性性进进行行数数据据的的积积累累。。质量量控控制制研研究究的的基基本本原原则则2004－－7－－8322、药药物物的的质质量量控控制制研研究究具具有有阶阶段段性性临床前质质量控制制研究临床期间间的质量量控制研研究上市后的的质量控控制研究究质量控制制研究的的基本原原则2004－7－－833每一个阶阶段的研研究结果果和数据据积累为为其相应应阶段的的药物制制备和质质量标准准的建立立提供依依据。质量控制制研究的的基本原原则2004－7－－8343、药物的质质量控制制研究具具有系统统性质量控制制研究过过程中各各阶段的的关联性性：如从立项项到上市市过程中中的工艺艺研究的的系统性性、稳定定性研究究的系统统性、质质量控制制方法学学研究的的系统性性（保证证样品质质量的一一致性、、方法适适用性研研究的系系统性））等。。质量控制制研究的的基本原原则2004－7－－835各研究阶阶段中各各研究方方面的相相互关联联性：研究阶段段内的结结构确证证、工艺艺研究、、稳定性性研究、、包材的的选择研研究为质质量控制制方法学学研究提提供全面面的信息息。质量控制制研究的的基本原原则2004－7－－836具体的方法学学研究的完整整性：具体的方法学学研究中方法法的选择、建建立与验证等等。质量控制研究究的基本原则则2004－7－837要求：在研究开始时时应全盘考量量、总体设计计，研究过程程中应严格分分工、密切交交流与分析，，研究结束后后应综合总结结，以归纳各各研究结果的的科学性和有有效性。质量控制研究究的基本原则则2004－7－8384、阶段性与系系统性的有机机统一要求质量控制制研究要综合合考虑，科学学设计。要明确不同阶阶段的研究重重点。要明确并分析析不同研究阶阶段间的相互互关联、以及及相互支持，，以体现研究究的整体性。。质量控制研究究的基本原则则2004－7－8395、充分重视数数据的积累质量控制研究究的过程是一一个数据积累累的过程，数数据的积累伴伴随着质量控控制研究的存存在而进行。质量控制研究究的基本原则则2004－7－840内容：制备工艺研究究的数据积累累质量控制方法法学研究的数数据积累稳定性研究的的数据积累产品质量的数数据积累质量控制研究究的基本原则则2004－7－8416、研究与评价价的统一研究与评价是是对立的统一一体。评价是为研究究的科学性与与规范性服务务。研究者自身的的主动评价