特发性膜性肾病的诊疗进展

关于特发性膜性肾病的诊疗进展第一页，共四十七页，2022年，8月28日特发性膜性肾病临床及病理特点病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。60%表现为肾病综合征，约1/3自发缓解1/3肾功能稳定，1/3发生肾功能不全Fervenza,F.C.etal.ClinJAmSocNephrol2008;3:905-919光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生免疫荧光：IgG和C3沉积电镜：上皮下电子致密物沉积第二页，共四十七页，2022年，8月28日第三页，共四十七页，2022年，8月28日GlassockRJ.NEnglJMed2009病理特点-上皮下免疫复合物沉积A循环免疫复合物沉积B原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁第四页，共四十七页，2022年，8月28日足细胞受损机制上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变B细胞的增殖及活化特发性膜性肾病发病机制第五页，共四十七页，2022年，8月28日临床表现特点肾综：70%-80%高血压：13%-55%肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉血栓形成第六页，共四十七页，2022年，8月28日膜性肾病自然病程蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全第七页，共四十七页，2022年，8月28日CR，PR，NR的十年肾生存率比较90%50%100%Troyanov,CattranetalKI2004控制蛋白尿是改善预后，减少ESRD发生的重要措施第八页，共四十七页，2022年，8月28日特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗第九页，共四十七页，2022年，8月28日特发性膜性肾病治疗策略对症治疗

并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗第十页，共四十七页，2022年，8月28日对症治疗1.饮食肾功能正常时，蛋白质摄入

蛋白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实2.降压ACEI和ARB类药物降低蛋白尿保护肾功能血压控制目标125／75mmHg第十一页，共四十七页，2022年，8月28日对症治疗3.水肿治疗限制钠盐、卧床扩容利尿

对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿扩容：可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等第十二页，共四十七页，2022年，8月28日对症治疗利尿剂的选用：轻度水肿可选用噻嗪类利尿中－重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿20－120mg/次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成联合治疗部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗第十三页，共四十七页，2022年，8月28日特发性膜性肾病治疗策略

对症治疗并发症治疗

分级治疗原则免疫抑制剂治疗第十四页，共四十七页，2022年，8月28日高脂血症NS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用贝特类非诺贝特0.1g，3/d,苯扎贝特0.2g，3/d胆固醇增高为主者选用他汀类第十五页，共四十七页，2022年，8月28日血栓形成及栓塞膜性肾病肺栓塞发生率11％,肾静脉血栓形成发生率35％血浆白蛋白<20g／L的高危患者应常规应用抗凝药:潘生丁0.1g,3/日,或阿司匹林20～30mg，3/日高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000IU,IH，20-30d第十六页，共四十七页，2022年，8月28日减少因治疗所致的合并症：感染IMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫抑制治疗等导致免疫功能低下卡氏囊虫性肺炎(PCP)防治可使用TMP-SMZ，CMV感染防治可使用ganciclovir或valganciclovir，

至少3月；IMN病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用；丙种球蛋白等支持治疗第十七页，共四十七页，2022年，8月28日减少因治疗所致的合并症：骨病糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢,影响肠道对钙的重吸收,易引起骨质疏松、骨折,与激素的剂量、疗程相关,长期小剂量激素也可引起骨密度降低在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素D；二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全第十八页，共四十七页，2022年，8月28日特发性膜性肾病治疗策略

对症治疗并发症治疗

分级治疗原则

免疫抑制剂治疗第十九页，共四十七页，2022年，8月28日IMN患者危险分级及治疗原则低度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿＜4g/24h

治疗：ACEI,ARB随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度中度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿〉4g/24h但＜8g/24h

治疗：激素+细胞毒药物或CsA高度危险患者：肾功能不全（SCr＞265.2umol/L）或肾萎缩，蛋白尿＞8g/24h

治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法第二十页，共四十七页，2022年，8月28日特发性膜性肾病治疗策略

对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗第二十一页，共四十七页，2022年，8月28日2012KDIGO指南初始治疗推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月（1B）。建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗（2B）。推荐初始方案治疗6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（1C）持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时替代治疗对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素A或他克莫司至少6个月（1C）。建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用CNIs（2C）。若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议4～8周内将CNI的剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月（2C）。第二十二页，共四十七页，2022年，8月28日2012KDIGO指南不推荐作为初始方案不推荐单独使用皮质激素治疗（1B）；不建议单独使用吗替麦考酚酯（MMF）治疗（2C）；不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（2D）；不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗（2C）治疗无效对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗（2C）对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗（2C）第二十三页，共四十七页，2022年，8月28日高缓解率，且起效快速低复发率减少激素用量或无激素治疗高治疗耐受性，副作用发生率低长期的肾保护作用理想的肾病综合征免疫抑制方案第二十四页，共四十七页，2022年，8月28日CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2RTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCGCTcellGC-RNF-BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒莱、赛尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720诱导归巢免疫抑制剂的作用靶点IBa第二十五页，共四十七页，2022年，8月28日CsA作用于足细胞使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白FaulCA,NatMed2008;14:931-8.CsA第二十六页，共四十七页，2022年，8月28日环孢素治疗膜性肾病第二十七页，共四十七页，2022年，8月28日CSA治疗24月，重复肾活检PANTELITSAKALLIAKMANI.,Nephrology2010CSA治疗缓解率高长期使用仍需注意小管损害等问题第二十八页，共四十七页，2022年，8月28日CSA治疗膜性肾病缓解率高联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低Ccr＜60ml/min和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。第二十九页，共四十七页，2022年，8月28日他克莫司对足细胞的保护作用足细胞肾小球基底膜胶原IV层粘连蛋白TRPC6瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病JAmSocNephrol2008;17:1071-1075他克莫司能够与TRPC6结合，抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用第三十页，共四十七页，2022年，8月28日他克莫司与环孢霉素A同属钙调免疫抑制剂，但是：免疫抑制作用更强肾毒性相对较小能抑制多种细胞因子（IL-10

、IL-8、VPF）(影响体液免疫及相关的变化)第三十一页，共四十七页，2022年，8月28日钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制免疫机制非免疫机制

抑制B细胞作用于足细胞作用于T细胞FK506CSA第三十二页，共四十七页，2022年，8月28日他克莫司治疗膜性肾病第三十三页，共四十七页，2022年，8月28日PragaetalKI71:2007他克莫司单药治疗18月他克莫司治疗缓解率高：94%vs35%肾功能不全发生率低：5%vs25%停药后复发47%前瞻性，多中心，RCTA组：单用TAC（25例）B组：安慰剂（23例）治疗18月第三十四页，共四十七页，2022年，8月28日XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

他克莫司治疗大量蛋白尿的膜性肾病Earlyinitiationoftherapytacrolimusorcyclophosphamideforidiopathicmembranousnephropathywithsevereproteinuria前瞻性，对照C：CTX+激素（16例）T：TAC+激素（14例）第三十五页，共四十七页，2022年，8月28日**结果XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

第三十六页，共四十七页，2022年，8月28日TAC组和CTX组的完全缓解率log-lanktestP=0.018XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

两组缓解率相当，但TAC组缓解更快第三十七页，共四十七页，2022年，8月28日TAC+激素vsCTX+激素MinChen.,AmJMedSci.2010TAC组缓解更快6月时缓解率TACvsCTX：85%vs65%12月两组缓解率、复发率无显著差异北大医院A组：TAC+激素（39例）B组：CTX+激素（34例）治疗9月前瞻性，多中心，RCT第三十八页，共四十七页，2022年，8月28日他克莫司治疗复发膜性肾病WeiChen.,AmJMedSci.2012他克莫司+激素治疗12月缓解率78.6%，1例复发中山一院14例患者治疗12月前瞻性，多中心，无对照第三十九页，共四十七页，2022年，8月28日他克莫司治疗膜性肾病缓解率高，缓解快复发率与CTX相当相对低的肾毒性最佳方案选择需进一步大样本研究第四十页，共四十七页，2022年，8月28日霉酚酸酯治疗IMN治疗组(n＝16):15例激素抵抗、6例CTX治疗失败,5例CsA治疗失败,Scr＞1.5mg/dL有11例治疗方法：×8m结果CR:2例,尿蛋白减半6例,另外4例尿蛋白无显著减少,4例中途停止治疗，血浆白蛋白、血清肌酐与治疗前相比无明显差异结论MMF对于治疗既往有激素、细胞毒药物、环孢素抵抗IMN患者有较好的降低尿蛋白作用MillerG,etal.AmJkidneyDis,2000,36:250-256第四十一页，共四十七页，2022年，8月28日抗CD20单克隆抗体Ritumximab是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡第四十二页，共四十七页，2022年，8月28日利妥昔单抗治疗IMN14例患者，第1、15天Rituximab1.