质量管理体系

质量管理体系介绍

拜耳医药保健有限公司/质控质检部，王丽丽自我介绍王丽丽¤学历：1985年获清华大学化学学士学位¤工作经验：13年葛兰素制药（重庆），4年，QA经理武田制药（天津），1年，

QA经理1998年至今,拜耳医药保健有限公司，QA&QC高级经理

2拜耳医药保健有限公司质量保证系统原则

质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。

建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任。基础中华人民共和国《药品管理法》中华人民共和国《药品生产质量管理规范》《中华人民共和国药典》BHCAG生命科学GMP手册、方针、指南《欧洲药典》当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大利亚TGAGMP3质量保证管理职责工厂厂长质量控制部经理生产部经理工程部经理物流部经理采购部经理行政、后勤部负责人GMP部经理生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。

根据个人经历、经验及相关的法律要求，制定出每个管理人员的职责！变更管理部项目管理部4拜耳医药保健有限公司GMP体系中国GMP规定

拜耳全球GMP手册、政策及指南

国际通用药典的有关要求

日本GMP

澳大利亚TGAGMP5第一章:通则

第二章:人员

第三章:厂房

第四章:设备

第五章:清洁与卫生

第六章:原料、辅料和包装材料

第七章:生产管理

第八章:包装和标签

第九章:文件管理

第十章:质量管理

第十一章:自检

第十二章:销售记录第十三章:投诉和药物不良反应报告标准操作规程

(SOP)结构-441SOPsSOP系统章节的组织以中国的GMP为准(1992版)6GMP文件结构标准操作规程一般文件：与产品无关验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件工厂基本介绍专用文件：

与产品有关产品生产标准及批生产记录母件产品、物料质量标准和分析方法政府注册文件产品工艺验证文件及清洁验证文件7GMP记录验证记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准变更申请、批准记录环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结产品年度质量总结顾客投诉记录清洁记录留样记录生产商考察及审查记录8产品年度质量回顾目的确定一年内生产产品的质量趋势必要时采取措施可作为生产工艺的回顾性验证

12个月生产的所有批次的清单IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等）偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）

变更拒收和返工（原因、措施和决定）检验数据的总结及评估

超标结果的调查（OoS）稳定性研究数据的评估（FUS,AS,LongTerm)技术投诉质量标准和检验程序的正确性结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及预防性措施（CAPA)内容生产部质量部9目的

对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。

偏差管理10责任生产主管负责责报告与生产产相关的偏差差；当监测结果超超出限定范围围时，实验室室负责人负责责提出差异报报告；如如纯化水水或尘埃粒子子数当计量仪器校校准不合格或或维护超出时时间限制时，，工程部主管管负责提出差异报告；；由工程、生生产、QA经理共同进行行风险评估，，以确定对所所生产的产品质量的的影响。生产部经理负负责确认是否否涉及注册内内容，是否同同意生产主管管已采取的措施及需要要追加的措施施；QA部经理负责给给出评估，负负责给出是否否需要采取更更进一步措施施；当偏差与其他他部门有关时时，相应部门门负责人应提提出处理意见见。11当与下列规定定发生差异时时，必须立即即报告并作相相应记录（1）批记录中规定定的生产指令令（特别是IPC试验失败）（2）SOP的相关规定，，及在生产过过程中，发现现生产设备异异常、IPC设备异常或使使用的生产物物料出现异常常（3）重大事件（4）监测报告在批产品放行行之前，差异异报告必须得得到审批。所有有关差异异报告的文件件，必须成为为批记录的一一部分。12当发生下列事事件或结果时时，必须填写写差异报告1）IPC试验失败10））纯化水供水水系统2）IPC设备异常11））监测结果超超出规定限度度3）生产产设备或设施施异常12）在生产产/包装区域域发现昆虫4）功能能测试失败13））计量仪器的的校准不合格格5）物料料衡算和/或或产率结果超超标14）超超出时限的维维护6）配方方错误15）一批内设设备连续停止止超过3小时时7）操作作失误16）一批内设设备同一故障障停止超过3次8）生产产环境异常17）其他重大大事件和结果果9）缺缺少生产文文件13每一份差异异报告中，，相关责任任人必须给给出下列信信息1）产品物料号号和产品名名称8）发发生差异/失败的可可能原因或或解释2）批号9））差异在药药物的风险险性中的分分类3）偏差发发现者10）陈述是是否影响其其他的批次次4）发现了了什么偏差差11））生产主管管通知的人人员5）偏差发发现的时间间和日期12））通知的时时间和日期期6）向主管管报告偏差差的时间和和日期13））生产是否否停止7）差异/失败的详详细描述14）最最初采取的的措施14*差异是是否影响注注册内容*是是否同意意已采取的的措施*如需要，其他追加措措施生产部经理理必须给出出下列信息息：QA部经理必须给出一份综述，包括：

*差异是否影响产品质量*对本批产品需要采取的追加措施*防止这类差异今后再次发生的措施当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：

*各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施

15每个差异报报告“完完成日期””的规定定正常情况下下，即跟踪踪行动在我我们的控制制能力内，，“完成日日期”为15个日历日。特殊情况下下，如需要要投资或设设备的零配配件需要订订购时，““完成日期期”可以根据不不同情况而而制定，但但不应超过4个月。每个偏差报报告的“完成日期期”应在偏差报报告数据库库中记录。。QA经理须在完完成的差异异报告上签字确认，表示确认认相应措施施已经落实。16为防止再次次发生同样样的差异QA相关员工每每周对措施施的落实情情况进行追追踪生产、工程程、QA/QC及工厂厂长长在每两个个月的质量量会议上商商讨对悬而而未未决及未按按期落实的的措施。17环境监测符合以下规规定:中国GMP(1998)及其附录拜耳总部GMP政策文件拜耳总部GMP指导文件工厂内部的的SOPs监测18为什么对环环境进行监监测?（1）确定环境达达到指定的的标准检测出环境境的变化情情况当环境有不不良变化倾倾向时,确确保及时时采取适当当措施以阻阻止或改变变监测结果超超标时，对对期间生产产的产品批批次进行追追踪及风险险评估。19为什么对环环境进行监监测?（2）中国GMP(1998)第3章,第15款和附附录:洁净室(区区)内空气气的微生物物和尘粒数数应定期监测，监测结果果应记录存存档。中国GMP(1998)第3章,第26款:仓储区要保保持清洁和和干燥。照照明、通风风等设施及及温度、湿湿度的控制制应符合储储存要求并并定期监测。GMP要求:20为什么对环环境进行监监测?（3）中国GMP1998第3章:厂房与设施施厂房:环环境整洁洁、布局合合理，不互互相妨碍(贮存区和生生产区有足足够的空间间)设施:设设计和安安装防止昆昆虫和其他他动物进入入的设施充足的照明明空气净化压差温度和湿度度水池和地漏漏人员及物料料出入防尘和捕尘尘设施与产品直接接接触的空空气仓储区保持持清洁和干干燥称量室和配配料室检验室和留留样室仪器专用室室特殊殊要要求求洁净净区区的的要要求求一般般要要求求21在BHC药厂厂监监测测什什么么?生产产区区(CCD,E,F)库房房微生生物物实实验验室室取样样间间试剂剂库库纯化化水水系系统统自来来水水压缩缩空空气气系系统统人员员压差温度相对湿度尘埃粒子数微生物(空气,表面,压缩空气,水池&地漏)物理化学检测层流装置–风速体检(SOP2-003,TU.60)22微生生物物监监测测的的行行动动限限度度(ActionLimit)定义义:微生生物物超超过过一一定定数数量量（（法法定定、、内内部部限限度度取取严严者者））必须须采采取取纠纠正正措措施施取样样点点及及周周围围环环境境的的直直观观检检查查清洁洁取取样样点点及及周周围围环环境境特定定的的改改正正措措施施当检检测测结结果果超超出出行行动动限限度度时时:立即即报告告厂厂长长，，生生产产部部经经理理，工程程部部经经理理和和QA经理，并填写写差异报告“即时改正措措施”2个工作日内内重新取样连续3个工作作日内取样3次调查所有可能能受影响的批批次后续措施23微生物监测的的报警限度（（AlertLimit）（1）定义:低于行动限度度表明系统与通通常情况有潜潜在的偏差低于报警限度度：不必采取取其它措施高于报警限度度：重复取样样连续3次高于于：按超出行行动限度处理理当检测结果超超出报警限度度时:立即报告相关部门门经理5个工作日内内重新取样24微生物监测的的报警限度（（AlertLimit）（2）根据历史数据据计算报警限限度为新系统或没没有历史数据据的系统定义义报警限度ActionlevelAlertlevel(5%results≥)100BActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)A1025微生物监测的的报警限度（（AlertLimit）（3）计算方法:CCE空气检测: 6个采样点,检检测频率率：每季度两年检测数据据: 48个48*5%=2.4趋大取整3第3高的检测测结果序号1234…4445464748结果(菌落数/皿)25241918…1010500报警限度26避免为较差的的系统设置过过宽的报警限限度防止不能起到到报警应有的的作用避免为良好的的系统设置过过严的报警限限度防止不必要的的过早报警微生物监测的的报警限度（（AlertLimit）（4）限制条件:不得低于行动动限度的10%不得高于行动动限度的50%不包括以下情情况:超标准数据、、不可计数数数据、验证初初级阶段的数数据27如果检检测方方法改改变每两年年，根根据两两年的的历史史数据据更新新必要时时，根根据最最近一一年的的数据据更新新及时报报告相相关部部门并并记录录微生物物监测测的报报警限限度（（AlertLimit）（5））文件记记录:检测结结果超超出报报警限限度时时以下情情况下下，调调整报报警限限度继续28微生物物监测测的不不良趋趋势定义：：系统或或区域域失控控一系列列行动动限度度的超超出有影响响产品品质量量的可可能当发生生不良良趋势势时:记录监监测结结果填写偏偏差报报告立即报报告厂厂长、、生产产部经经理、、工程程部经经理和和QA经理保持可可能受受影响响的批批次处处于待待验状状态29人员健康检检查30监测数数据回回顾“在每一一年的的开始始,进进行行对上上一年年度的的所有有监测测数据据的回回顾.年度回顾报报告需要QA经理批准，，并分发发给工厂管管理组成员员.”-SOP年度监测回回顾31监测结果年年度回顾之之图例32产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准

应满足所有的法规

针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变。变更管理目的33上市新产品新的包装规规格新规格（含含量）撤销产品特定的包装装规格特定的规格格（含量））其它……变更所涉及到的范围34其它产品外观产品的成份组成/质量标准/有效期产品的生产工艺和生产过程取样、分析检测方法/放行程序初级包装材料成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更包装材料设计样稿和内容的变更其它在政府注册、备案的技术文件的变更技术变更35变更管理协调员变更后续行动的执行行动列表上变更行动的执行人变更行动的执行人申请者变更的发起变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更行动的反馈变更可能涉及到的部门公司中各个部门变更执行过程中各部门的职责36提交变更申请给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准准备变更行动列表行动的落实变更的完成变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更执行情况的跟踪变更程序的流程37将变更申请请表提交给给变更管理理协调员申请者发放变更申申请编号变更管理协协调员发放变更申申请表给相相关部门变更管理协协调员将信息反馈馈给变更管管理协调员员与变更有关关的部门给出是否同同意的答复复+列列出相关行行动与变更有关关的部门提出变更申申请申请者发放：获得得批准的变变更申请+行动列列表变更管理协协调员基本信息+批准+行动列表变更管理协协调员执行变更相关部门根据行动列列表跟踪变变更执行情情况变更管理协协调员变更行动完完成通知相关部部门行动已已经完成变更管理协协调员最终批准QA经理变更生效的的反馈相关部门批准是不批准否变更程序管理流程图38实现变更所所需考虑的的相关行动动：验证稳定性研究究修改SOP或相关文件件员工培训等等举例：对于初级包包装材料生生产商的变变更，应考考虑的相关关变更行动动有：1.包装工工艺验证2.跟踪踪稳定性试试验3.修改相关关文件等变更批准前的行动39

职责：

范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变

变更的发起工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门

变更执行工程部

变更可能涉及到的部门使用部门，工程部，质量部和其它相关部门

任务或措施：

再确认

再验证

校准

风险评估技术变更40变更管理实实例变更尼膜同同素片的IPC硬度——从从70~120N变更至90~140N（变更号：：（04）028）对拜新同30mg进口成品的的公司办公公室搬迁的的变更（变变更号：（（05））001）变更散散力痛痛10片/盒的的注册册证———从从上海海罗氏氏变更更至拜拜耳（（变更更号：：（05）010）多吉美美在中中国的的上市市（变变更号号：（（06））005）变更有有效期期的计计算方方法（（变更更号：：（06））012））根据24号号令变变更拜拜唐苹苹包装装材料料的设设计（（变更更号：：（06））023））按照总总部CCDS15的要求求更改改拜新新同片片（当当地分分装））的说说明书书（变变更号号：（（06））120）

41稳定性性研究究的类类型稳定性性研究究42长期稳稳定性性研究究批的选选择在中国国注册册的新新产品品－前前3个试试验批批（小小批量量），，仅用用于注注册目目的变更要要求贮存条条件由于中中国被被定义义为气气候区区II，，因此贮贮存条条件为为25ººC2ººC,60%RH5%RH如果果产产品品在在其其它它国国家家上上市市销销售售，，那那么么应应按按照照那那个个国国家家的的气气候候区区制制定定标标准准贮存存条条件件。。试验验间间隔隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60个月月43长期期稳稳定定性性确确认认研研究究批的的选选择择新产产品品在在市市场场的的投投放放－－大大批批量量生生产产的的前前3批批，，可可在在获获得得产产品品批批准准文文号号前前开开始始，，也也可可在在其其后后开开始始。。贮存条件件由于中国国被定义义为气候候区II，因此贮存存条件为为25ºC2ºC,60%RH5%RH如果产产品在在其它它国家家上市市销售售，那那么应应按照照那个个国家家的气气候区区制定定标准准贮存存条件件。试验间间隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60个月44加速稳稳定性性研究究(AS)贮存条条件在中国国常规规贮存存条件件为:40ººC2ºC,75%RH5%RH当6个个月的的稳定定性试试验结结果超超过有有效期期质量量标准准的规规定，，则应应在中中间条条件下下进一一步做做加速速稳定性性试验验（中中间试试验））:30ººC2ºC,65%RH5%RH试验间间隔至少4个时间间点：：0,1，2，3月，，用于于批准准变更更时内内部决决定的的依据据。0,1,2,3,6月，，用于于官方方注册册。批的选选择当产品品批准准文号号为试试生产产，则则大批批量生生产的的前3批必必须做做加速速稳定定性试试验。。用于在在中国国SFDA注册的的，试试生产产的前前3批批（小小批量量）必必须做做加速速稳定定性试试验。。变更要求45跟踪稳定性性研究(FUS)批的选择单一规格产产品-每年一批；如果批次≥≥100，，则每年两两批-发生变更或或差异时多规格，且且贮存条件件相同的产产品-每个规格至至少一批-如果已有稳稳定性数据据的支持（（没有显著著变更），，那么可每每年轮换一一个规格来来做。贮存条件由于中国被定定义为气候区区II，因此贮存条件件为:25ºC2ºC,60%RH5%RH如果产品在其其它国家上市市销售，那么么应按照那个个国家的气候候区制定标准准贮存条件。。试验间隔至少每年应进进行该试验：：如0,12,24,36,60月或或有效期结束束时。要保证证最少做4个个点。如果产品处方方中活性成分分不稳定，那那么需要增加加0至24个个月间的取样样点。如：0,6,12,18,24月。46发生变更时的的稳定性研究究（1）编号变更研究类型编号加速试验长期试验1生产地点的变更－相同设备（相同设计及操作规则）无跟踪稳定性试验－不同设备（不同设计及操作规则）122生产工艺的变更－规模（因子>2）12－规模（因子≤2）无跟踪稳定性试验－工艺（如制粒、混合顺序）12－不同来源的药物原料1跟踪稳定性试验－不同来源的非活性成分（对溶出和崩解有影响）12－原料的合成路线变更研究类型根据药物本身可行性研究－药物原料的物理参数变更（如粒径）3再加工的变更124包装工艺的变更无跟踪稳定性试验47发生变更时的的稳定性研究究（2）5成份的变更－相同成份新增规格，形状或大小变化12*

相同活性成份，不同比例12－增加或去除次要非活性成份（如色素）1（+光稳定性）跟踪稳定性试验（生产的最初2批）－防腐剂的变更1（+防腐剂挑战试验）3－不同成份（如对体外的溶出有影响）136初级包装的变更6.1固体口服制剂－相同材料、包装规格的增减无跟踪稳定性试验*－新包装材料，透湿性至少与现有的材料相同1跟踪稳定性试验（生产的最初2批）－新包装材料，透湿性高于现有材料12－包材组成的变更（如更换塑料类型）126.2非口服制剂－相同材料，包装规格的增减1跟踪稳定性试验*－变更橡胶塞12－变更组成（玻璃瓶或塑料瓶类型）12－材料的变更（如从玻璃瓶到塑料瓶）12*同类或相关的的批次可以使使用。48发生变更时的的稳定性研究究（3）变更后的稳定定性研究类型型类型编号存储条件批数测试时间需提交的最少数据备注140℃

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75％1+原始类型0,1,2,3月3月比较加速试验（至少是试生产的批量）225℃

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60％30℃

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80％40℃

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75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月6月进行中稳定性研究（尽可能是生产规模的批量，如不是，至少是试生产的批量）325℃

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60％30℃

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75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月12月

6月

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60％30,12,24,36,60,月进行中生产批次*如已存在批准准的已知药物物的稳定性资资料，2批即即可。49试验项目试验参数试验应包含那那些在贮存条条件变化时可可能影响质量量的敏感参数数。试验参数数范围应包含含适当的物理、化化学、生物学学和微生物学学的稳定性和和其它相关的的质量参数。。-物理—化学特特性外观（所有产产品）显微镜图片（（均匀性，粒粒径及粒径分分布）（膏剂剂）pH值（凝胶剂、、膏剂）折射率（液体体制剂）崩解（片剂））溶出或释放度度（片剂，胶胶囊剂）相对湿度或水水分（片剂））分层（膏剂））-含量（所有产产品）-降解产物（所所有产品）-防腐剂（如果果有）-微生物限度：：研究的开始始和末尾（所所有产品）50稳定性考察举举例：达喜前三批（（批号：103191、、131192、131193）的的长期确认稳稳定性试验(On-goingStability)（稳定性试验号号：114、、115、116）变更辅料干燥燥玉米淀粉的的生产商从Cerestar至Roquette，涉及到成成品拜唐唐苹50mg的跟踪稳稳定性(FUS)（稳定性试试验号：：1000165）出口日本本产品美美克软膏膏的日本本铝管改改为本地地供应商商，涉及及的加速速试验（（AS）及跟踪稳稳定性考考察（稳稳定性试试验号：：1000174（对对比）、、1000175）力度伸管管帽中干干燥剂的的更换，，涉及的的加速试试验（AS）（（稳定性试试验号：：1000184（对对比）、、1000185）及及跟踪稳稳定性考考察51生产商管管理相关关法规生产商资资质认定定程序生产商审审核程序序从合格的的生产商商报告书书进行数数据转移移生产商的的变更管管理要求求生产商管管理52<<药品生产产质量管管理规范范>>(1998年修修订)(局令第第9号)第五章物物料料第三十八八条药药品生产产所用物物料的购入、储存、、发放、、使用等等应制定定管理制制度。第三十九九条药药品生生产所用用的物料料，应符符合药品品标准、、包装材材料标准准、生物物制品规规程或其其它有有关关标准，，不得对对药品的的质量产产生不良良影响。。第四十一一条药药品生产产所用物物料应从从符合规定定的单位位购进，并按规规定入库库。相关法规（1）53《药品GMP飞行检检查暂暂行规规定》》(国国食药药监安安[2006]165号号)《全国药品生生产专项检检查实施方方案》(国国食药监安安[2006]299号)《整顿和规范范药品研制制、生产、、流通秩序序工作方案案》(国食食药监办[2006]465号)《整顿和规范范“三品一一械”市场场秩序专项项行动方案案》京药监监办〔2006〕28号加强药品生生产企业动动态监督检检查。各各省（（区、市））药品监管管部门对辖辖区内所有有药品生产产企业实施施药品GMP情况进行行全面检检查。通通过跟踪踪检查、、监督抽抽查和飞飞行检查查等方式式，重点点检查药药品生产产企业的的以下环环节和内内容：其其中（4）物物料生产产商：选选择生产产商原则则、审计计内容、、认可标标准、审审计人员员的组成成及资格格、实地地考核确确定原则则、考核核周期及及执行情情况；批批准及变变更生产产商的审审批程序序及其执执行情况况；按规规定与物物料生产产商签订订合同；；生产商商资质证证明资料料具有生生产商印印章；每每种物料料生产商商的档案案应齐全全、完整整。相关法规规（2））54BAGGMP方针第20号生生产商商管理要求生产商评评估生产商的的批准生产商的的控制生产商审审核拜耳集团规定55拜耳公司司建立了了以下5个与生生产商管管理相关关SOPs10-010变更管理理10-020药品原料料和成品品变化和和更改后后的稳定定性测试试10-069可选择的的生产商商的管理理10-070生产商管管理10-075外部分析析报告书书上结果果转移11-002生产商审审核拜耳公司规定56新生产商商变更申请请提供样品品BHC进行检测测结果BAG进行检测测调查表初审审核报告告审核报告告给生产产商生产商给给出反馈馈第2/3次审核核样品进行行稳定性性测试试机改进批准OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止Stop停止停止如果过程程中有否否定项，，整个过程程可以在在任何进程停止止。生产商资质认定程序流程图

57出现以下下变更须须通知拜拜耳公司司许可证更更新关键物料料生产工艺艺生产车间间生产设备备检验方法法包装方式式其他可能能影响产产品质量量因素只有得到到拜耳公公司书面面批准才才能实施施变更！！生产商的的变更管管理要求求58生产商信信息概况况生产信息息人员和卫卫生质量保证证和控制制投诉的处处理生产商问卷调查表

包材生产商信信息概况况质量保证证系统人员和卫卫生厂房和设设施生产和分分析设备备来料控制制生产和中中间过程程控制包装，标标识,储储存和和发货成分的质质量控制制缺陷物料料投诉的的管理文件原辅材料料调查表附附件:公司营业执照照和产品注册册证组织结构图工厂平面布局局图生产工艺流程程图主要生产设备备和QC检验设备清单单该厂所生产的的产品明细成品检验报告告样本与标准方法有有差异的分析析方法的明细细59生产商审核程序流程图

60国际生产商数数据转移的前前提条件:*批准的合格生生产商*六批可比性数数据*确认数据转移移报告已批准准*更新检验规程程从合格的生产商报告书进行数据转移本土生产商数数据转移的前前提条件*批准为合格生生产商已5年年*2年无1批拒拒收发生*2年无严重投投诉*6批数据可比性性*确认数据转移移报告已批准准*更新检验规程程其他要求*拜耳公司注册册检测方法与与生产商采纳纳的欧洲/美美国/英国/日本药典相相同*每年至少1批批进行理化微微生物全检*如果发现检测测结果和质量量标准存在偏偏差,需对数数据转移进行行再次评估*可进行数据转转移的生产商商应每2年进进行回顾61协议通则协议内容变更管理原辅料及包装装材料制造，制造程程序及批生产产记录质量控制及报报告质量协议及采购标准（1）活性成分、混混合粉、半成成品及成品需需与生产商签签订质量协议议，该协议包包括文件、差异及及留样贮存及运输条条件委托第三方加加工药物安全、投投诉、药物副副反应及执行行政府规章罚则协议附录联系人及责任任人协议中的产品品目录双方质量责任任委托第三方加加工62双方批准人日日期物料质量标准准生产商名称及及厂址检验报告书包装材料及包包装规格物料的标签运输的托盘要要求最少剩余有效效期变更管理质量协议及采购标准（2）辅料、包装材材料63QC的管理系统人员的管理仪器设备的管管理文件的管理试剂的管理检测的管理64人员的管理人员的资质工作职责的描描述人员的培训人员的安全管管理65仪器设备的管管理仪器设备的采采购以满足检测要要求为前提仪器日志的建建立（logbook）仪器的安装验验证及功能测测试方案报告仪器的操作方方法及人员培培训操作作方方法法SOP仪器器校校验验或或性性能能测测试试的的SOP人员员的的培培训训及及记记录录仪器器的的维维护护及及记记录录仪器器的的周周期期性性验验证证及及再再验验证证66文件件的的管管理理文件件的的种种类类SOP，，标准准操操作作规规程程技术术注注册册文文件件（（质质量量标标准准，，检检验验规规程程））原始始记记录录及及报报告告文件件的的培培训训及及记记录录原始始数数据据的的管管理理实时时填填写写检查查复复核核批批准准存档档超标标结结果果调调查查67超标标结结果果（（OoS）的的定定义义适用用于于被被测测产产品品超超出出检检验验标标准准时时的的以以下下所所有有情情况况：：放放行行实实验验、、稳稳定定性性试试验验包包括括常常温温稳稳定定性性实实验验适用用于于对对下下列列物物料料的的定定性性、、定定量量分分析析：：医药药产产品品（（包包括括生生物物制制剂剂和和医医疗疗器器械械））原料料和和赋赋形形剂剂中间间体体药物物活活性性组组分分(APIs)初级级和和次次级级包包装装材材料料不包包括括：：与与质质量量评评估估无无直直接接关关系系的的检检查查有法定方方法时，，应遵循循法定方方法的相相关规定定68超标结果果（OoS）的相关关定义实验值：：指单个个检验值值，经过过计算(如平平均)可可得到到报告值值报告值:（等同同于实验验结果））是指可可以与检检测标准准比较的的用于最最终报告告的分析析结果。。超标结果果：是指指超过检检验标准准的有效效的报告告值。可可以是定定量的或或定性的的结果。。69超标结果果（OoS）调查的的启动发现实验验结果超超标时，，实验人人员应该该立即停停止实验验，保留留样品，，溶液和和实验仪仪器的状状态不受受改变。。一旦发现现实验结结果超标标，应立立即向实实验室主主管报告告,由实实验室主主管或其其指定代代理人决决定下一一步所采采取的措措施开始OoS调查………70超标结果果（OoS）调查之之取样错错误调查查71超标结果（OoS）调查之生产产过程调查72超标结果（OoS）调查之实验验室调查结论论73超标结果调查查之重复实验验设计74超标结果调调查之质量量控制最终终报告75超标结果调调查之年度度回顾76试剂和对照照品的管理理分类储存（物料安全全数据单MSDS））固体试剂液体试剂易燃易爆、、强氧化性性、还原性性，强酸、、强碱及不不能混放的的剧毒试剂及及易制毒试试剂单独管管理室温、低温温普通、干燥燥器有效期管理理配制试剂应应有配制方方法及记录录77测试的管理理LabelingLabeling贴签Samplingrequest请验单Sampling取样ChemicalTest&Microbialtest化学和微生生物检测Release放行Production生产使用Complaints投诉Deviation&Oos偏差和超标标调查Documents&Procedures文件件和和规规程程Check双人人复复核核及及数数据据批批准准Reject拒收收Destroy销毁毁78设备备接接受受功功能能测测试试技术术接接收收DQ/IQ/OQ设计计确确认认/安安装装确确认认/运行行确确认认Validation验证设备清洁程序序验证技术变更工艺验证Changecontrol变更控制验证总计划验证政策变更管理计算机程序验验证分析方法验证证验证79验证总计划目的组织和责任定义和名词解解释技术接收关键参数校准GMP确认工艺验证清洁验证验证/确认方方案验证/确认报报告最坏条件计算机程序验验证方案和报告验证/确认方方案验证/确认报报告验证/确认清清单的更新变更控制验证总计划的的变更验证/确认方方案的变更工艺的变更工厂信息概况主要设计原则则建筑控制文件清单单SOP清单BAG方针和指南清清单技术安装及其其确认清单工艺和过程必必要性清单分析方法和确确认必要性清清单清洁验证测试试方法的验证证清单计算机/IT系统的清单产品信息清单单附录80安装确认/运行确认校准校准仪器及标标准清单及周周期送外校准仪器器清单及周期期内部校准仪器器清单及周期期SOPs设备清洁设备操作设备维修保养养仪器及设备校校准SOPs安装确确认/运行确确认公用工工程设设施校准设设备分析仪仪器厂房生产设设备验证计计划报告书书校准方方法风险分分析新设备备的基基本清清洁报报告人员培培训量器具具表微生物物测试试报告告设备及及仪器器校准准点清清单及及周期期81产品验验证产品的的验证证3批连续续性生生产批批次正常生生产批批量验证文文件验证步骤清单验证计划设备清单

变更记录相关文件清单

主要工艺参数取样计划验证报告前瞻性性验证证同步验验证回顾性性验证证再验证证验证方方案验证报报告82清洁验验证

同一产品不同批次之间活性成分的残留不同产品之间检测接受范围验证计划取样点计划(化学和卫生学)目检点清单关注点取样计划验证报告文件范围清洁剂的残留

卫生学，包括指定菌83清洁验验证通通则清洁验验证是是一贯地生产高质量量产品的一一个基本要要素，清洁洁的目的是是确保药品品生产开始始前设备表面面的清洁度度符合要求求。对已验证的的清洁程序序的变更要要进行控制制。如果设设备或工艺艺发生变更更，应考虑虑做再验证。在如下情况况下需要验验证与产品品直接接触触的表面的的清洁程序序，而验证证范围也可可能不同：：产品变更处方变更剂量变更在如下情况况下清洁程程序需要被被评估：在同一产品品不同批次次之间在安装、维维护和修理理设备前、、后84清洁及清洁洁程序的一一般要求通常，设备备用完后应应马上清洁洁；如果用水清清洁，清洁洁后系统中中应无残留留的水；无论在哪，，设备在储储存前应干干燥；直接接触产产品的表面面的清洁必必须认真按按照已建立立的并经过过验证的操操作方法进进行清洁；；操作者应接接受必要的的培训以确确保清洁过过程差异最最小；清洁程序根根据如下情情况而有所所不同变更产品（（不同的药药品）配方变更（（活性成分分不变，辅辅料不同））强度变更（（活性成分分和非活性性成分不变变，但剂量量不同）同一产品不不同批号间间的清洁设备安装，，维护和维维修前、后后的清洁容器和其他他设备搬离离和移入指指定生产区区域的清洁洁由于清洁能能力可能发发生变更，，为了避免免交叉污染染，应规定定设备最后后一次使用用后与清洁洁之前的最最大间隔时间。由于微生物物的因素，，为了防止止再次污染染，应规定定设备清洁洁后及下次次使用前的的最大间隔隔时间。85参考产品的的定义从经验知，，在所有需需采用同样样清洁程序序的产品中中最难以清清洁的产品品将被指定定为为参考考产品。一一般来说，，这种产品品是在清洁洁介质中最最难以溶解解的。每一设备类类型或设备备组应指定定一种参考考产品。如果设备/设备组是是通过在线线清洁，那那么对每个个不同的清清洁程序应应指定特定定的参考产产品。86验证循环环数活性成分的的化学分析析参考产品：：3个循循环每一个附加加的活性成成分1个循环环清洁剂的化化学分析在在参考产品品的清洁验验证期间，，对每一设备组组执行3个循循环验证（（与产品无无关）微生物分析析共共进行3个循环，，其中两个个循环在清清洁后应立立即进行，，另一个循循环在清洁洁后闲闲置置72小时时后进行（（与产品无无关）87接受标准（（1）肉眼检查没有产品残残留，某些些材料（如如特氟龙））的颜色变变化是可以以接受的。。清清洁后设设备各部件件肉眼观察察应是清洁洁干燥燥活性性成成分分存在在于于下下一一产产品品最最大大日日剂剂量量中中的的活活性性成成分分不不应应多多于于其其最最小小单单剂剂量量的的千千分分之之一一。。最最大大污污染染将将不不超超过过10ppm（（百万万分分之之一一））清洁洁剂剂下一一产产品品中中清清洁洁剂剂的的最最大大污污染染一一定定不不能能超超过过100ppm。。88接受受标标准准（（2）微生生物物污污染染培养养皿皿或或擦擦拭拭试试验验与产产品品接接触触的的表表面面的的污污染染总总数数不不超超过过下下一一产产品品可可接接受受微微生生物物量量的的十十分分之之一一。。此此外外，，下下面面的的限限度度决决不不能能超超过过细菌总数：50cfu/25cm2(D级洁净区）（（cfu=菌落形成单位位）100cfu/25cm2(E级洁净区）酵母菌和霉菌菌10cfu/25cm2金黄色葡萄球球菌，铜绿色色假单胞菌，，大肠杆菌，，沙门氏菌不不能检出出/25cm2冲洗取样清洁后最后的的冲洗水或闲闲置后第一次次的冲洗水必必须符合纯化化水的要求。。细菌总数：100cfu/ml金黄色葡萄球球菌，铜绿色色假单胞菌，，大肠杆菌，，沙门氏菌不不能检出出/100ml89清洁验验证－－回回收收因子子（RF)通过应应用特特定取