质量源于设计在重大医药品中工艺优化中的应用培训

质量源于设计理念在重大医药品种

工艺优化中的应用1提纲

I质量源于设计与药品研发II质量源于设计与药品工艺优化

2III结语质量源于设计（QbD）

质量源于设计（QualitybyDesign，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）质量源于设计–ICH之定义：在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。ICHQ8指出：

质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。实施QbD的理想状态：

不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。3

2013年1月起，美国食品药品监管局（FDA）要求仿制药的开发与生产采用质量源于设计（QbD）理念。药品质量—关系生命健康2006年，齐齐哈尔第二制药（齐二药）生产的亮菌甲素注射液共有64人注射，其中9人死亡。2006年，安徽华源生物制药有限公司生产的欣弗注射液流入市场后致全国范围内11人死亡。2006年，奥美定被国家药监局禁止使用。目前已引发部分人群出现了失明、听力受损、腰疼等不同症状，少部分患者发生了癌变。2012年，药监部门召回铬超标药用胶囊事件相关药品生产企业生产的检验不合格批次药品。4药品质量-----SFDA专项整治研发环节2007年SFDA对药品的研发提出GLP标准、新药飞行检查制度2007年执行的新《药品注册管理办法》SFDA已经对2.9万多个品种进行了现场核查，企业撤回药品注册申请7300多个生产环节2011年颁布实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》通过监督抽查、跟踪检查和飞行检查等，重点跟踪企业GMP执行情况派出驻厂监督员，加强对药品生产过程的动态监督流通环节全面清理药品经营主体资格，吊销违规营销主体经营许可证900多家大力整治虚假违法药品广告，监测药品医疗器械违法广告7.5万多次深入推进药品监督网、供应网建设药品质量控制加强2007年修订的《药品注册管理办法》对新药审报提出了更高的要求，申请数量下降81%6药品质量控制的理念变化仿制药理念的更新—仿标准仿品种7质量源于设计理念成为药品质量控制的核心推广QbD理念的意义8减少上市后的变更注册申请召回及生产失败不确定性与风险成本&$$$注册负担无价值的注册和/或依从性试验工艺验证的需要NDA文件提高注册和药政管理的灵活性对工艺的理解技术应用,例如过程分析技术（PAT）,模型,规模质量注册审评标准药政管理者的科学/技术素质经验资本化研发效率全球一致性QbD理念的关键--设计空间9设计空间（Designspace）是已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作用质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予。良好的设计源于设计空间确立10提纲纲I质量源源于设设计与与药品品研发发II质量源源于设设计与与药品品工艺艺优化化11III结语语QbD的内涵涵：QbD理念在在原料料药工工艺研研发中中的应应用质量源源于设设计风险评评估实验设设计控制策策略产品需需要达达到什什么质量要求？？影响产产品质质量的的关键键可变因因素有哪些些？对多变变量在在一定定的设设计空空间内内进行行实验验设计计和结结果统统计确定各各变量量的变变化对对产品品质量量的影影响确定各各变量量的控控制范范围，，以保保证产产品质质量中间过过程控控制质量标标准过程分分析技技术实时放放行监监测1213QbD理念贯贯穿于于工艺艺开发发全过过程13工艺设计阶段明确目目标分分子的的质量量要求求设计合合理路路线避避免杂杂质的的生成成，保保证原原料药药质量量减少对对环境境污染染，降降低生生产成成本工艺确认认阶段段明确确关关键键工工艺艺步步骤骤和和关关键键工工艺艺参参数数进行行多多变变量量分分析析，，进进行行平平行行正正交交试试验验确定定参参数数可可控控制制范范围围工艺艺验证证阶段段明确确规规模模相相关关参参数数进行行规规模模放放大大试试验验，，确确定定参参数数范范围围II质量量源源于于设设计计（（QbD）应应用用实实例例QbD理念念在在工工艺艺设设计计阶阶段段的的应应用用---盐酸酸决决奈奈达达隆隆项项目目---盐酸酸维维拉拉唑唑酮酮项项目目QbD理念念在在工工艺艺确确认认阶阶段段的的应应用用----孟鲁鲁司司特特钠钠项项目目----罗氟氟司司特特项项目目QbD理念念在在工工艺艺验验证证阶阶段段的的应应用用----利奈奈唑唑胺胺项项目目----阿莫莫曲曲坦坦项项目目----福沙沙吡吡坦坦项项目目14（1）明明确确目目标标分分子子的的质质量量概概况况（（终终产产品品的的质质量量控控制制目目标标））：：纯度度、、杂杂质质、、异异构构体体、、遗遗传传毒毒性性杂杂质质、、残残留留溶溶剂剂、、晶晶型型、、粒粒度度等等。。设定定依依据据：：已上上市市同同（（类类））产产品品质质量量控控制制，，ICH指导导原原则则，，前前期期研研发发经经验验根据制剂剂（最终终上市的的是制剂剂）质量量控制要要求，加加强原料料药质量量控制原料药质量控制与制剂质量的相关性粒度影响制剂溶出度，从而影响药物有效性含量影响制剂效力和含量均匀度杂质：有关物质、遗传毒性杂质、残留溶剂、残留金属催化剂等影响制剂杂质和稳定性鉴别制剂鉴别151、工艺设设计阶段段（2）工艺路路线的设设计和选选择：原料和试试剂的有有效来源源合成步骤骤的最少少化可能工艺艺相关杂杂质分析析（原料及及中间体体残留、、副产物物、金属属催化剂剂、残留留溶剂；；通过路线线选择和和调节尽尽可能减减少需控控制的相相关杂质质）试剂及中中间体的的遗传毒毒性分析析（FDA及欧盟相相关指导导原则，，遗传毒毒性杂质质需控制制在1.5ug/天的暴露露量，限限度较一一般杂质质严格很很多，通过路线线选择和和调节尽尽可能避避免具有有遗传毒毒性试剂剂的使用用和具有有遗传毒毒性中间间体的产产生）劳动防护护及环境境污染手性中心心的合理理引入收率和成成本的最最优化与产品的的质量密密切相关关16什么是基基因毒性性杂质？？在以DNA反应物质质为主要要研究对对象的体体内/体外试验验中，如如果发现现它们对对DNA有潜在的的破坏性性，那可可称之为为基因毒毒性。FDA及EMEA对基因毒毒性杂质质的控制制要求：：结构不同同的——单个杂质质的限度度应该小小于1.5ug/day结构相似似的——杂质总和和的限度度应该小小于1.5ug/day目前在仿仿制药研研究中需需引起关关注的基基因毒性性杂质结结构特征征：高风险化化合物：：N-亚硝基，，黄曲霉霉毒素类类和氧化化偶氮化化合物甲磺酸盐盐类药物物及反应应过程中中使用甲甲磺酸类类试剂，，需要进进行甲磺磺酸酯类类基因毒毒性杂质质分析和和控制基因毒性性杂质的的控制17创新药研研究中基基因毒性性物质分分析和确确认Goldcarcinogenicitydatabase().里面有1574种致癌物物质的列列表，结结构式，，CAS号，作用用部位，，TTC值等等一一系列信信息。国外已有有文献报报道国外专业业性预测测软件不能确认认的疑似似结构可可进行Ames试验18英文名：：Dronedaronehydrochloride商品名：：MultaqCASNo.：14625-93-6作用机制制：钾离离子通道道阻滞剂剂开发公司司：法国赛诺诺菲安万万特制药药公司研发状态态：2009年7月获FDA批准新药药上市。。适应症：：1.用于阵发发性或持持续性房房颤或房房扑疾病病的治疗疗；2.房颤或房扑合合并其它心血血管疾病的治治疗。规格及用法：：400mg/片，日服两两次。抗心律失常药药物决奈达隆隆19原专利路线：：20基因毒性杂质质原工艺路线缺缺陷1234使用大量三苯苯基磷具有毒毒性，需严格格控制产品中中有毒试剂残留留量，增加质控控难度使用金属催化化剂PtO2，价格昂贵，，且产品中需需控制金属pt残留中间体6为国外文献报报道的基因毒性物质质，具有诱变性性和致癌风险险反应路线较长长，收率低，，产品中有关物质含量量超标增加终产品质质量控制难度度，不易获得得合格产品21新老路线合成成工艺对比22新工艺路线的的优点避免使用三苯苯基磷，不会造成污染环环境。避免昂贵金属属催化剂PtO2的使用和高压压氢化操作。。不产生致癌中中间体6反应温和，操操作简便总收率较文献献收率大幅度度提高，主要原料及试试剂成本仅为为原路线的20%。使用大量有毒毒的三苯基磷磷。使用贵金属催催化剂PtO2，并采用高压压氢化操作。。中间体属基因因毒性杂质，，具有诱变性性，有致癌风风险。反应路线较长长，收率低，，难以制备高高纯度产物。。原工艺路线的的缺陷制备新工艺的的优点23新工艺路线24总收率约28%（以化合物9计）纯度大于99.8%，单一杂质小小于0.1%。已的申请中国国专利5项中间体新化合合物专利2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯苯甲酰基)-5-取代氨基苯并并呋喃及其应应用。新合成工艺专专利2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃喃的制备。2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并并呋喃的制备备。2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯苯甲酰基)-5-取代氨基苯并并呋喃的制备备方法。2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯苯并呋喃的制制备方法。25抗抑郁药盐酸维拉佐酮酮英文名：Vilazodone商品名：VIIBRYD化学结构：CAS:163521-08-2原研公司：MerckKGaA开发公司：ForestLab适应症：成人人抑郁症Majordepressivedisorder活性成分：维维拉佐酮盐酸酸盐晶型4作用机制：5-HT1A受体部分激动动剂，5-HT再摄取抑制剂剂规格用量：10、20、40mg/片，服用时逐逐渐上升到40mg每日，10mg每日一周，20mg每日一周，最最后上升至40mg每日。参考价格：4.74＄/片，90片/瓶。26文献报道合成成路线J.Med.Chem,2004,47(19):4684-4692总收率4.6%柱层析27原工艺路线线缺陷1234易燃催化剂剂异丁基氯化化铝的使用使用易分解还原原剂红铝，并采用低温操作。使用昂贵的碘代代吡啶盐催化剂反应路线较较长，使用用柱层析纯化化，收率低，，产品中有关物质含含量超标增加终产品品质量控制制难度，不不易获得合合格产品2829新老路线合合成工艺对对比新工艺路线线的优点避免使用易易燃催化剂剂，改用便便宜的三氯氯化铝避免易分解解还原剂红红铝的使用用，改用硼硼氢化钠反应温和，，操作简便便总收率较文文献收率大大幅度提高高，主要原料及及试剂成本本仅为原路路线的40%。易燃催化剂剂异丁基氯氯化铝的使使用使用昂贵还还原剂红铝铝，并采用用低温操作作。反应路线较较长，收率率低（4.6%），难以制制备高纯度度产物。原工艺路线线存在缺陷陷制备新工艺艺的优点30盐酸维拉佐佐酮绿色合合成新工艺艺总收率约15%（以化合物物1计，文献收收率4.6%）纯度大于99.8%，单一杂质质小于0.1%。31盐酸维拉佐佐酮项目形形成的专利利合成工艺专专利：维拉佐酮或或其盐酸盐盐的制备方方法申请号号：201110161249.73-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰的制备备方法申请请号：201110194956.6化合物专利利：4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺磺酸酯类化化合物及其其应用申请请号：201110161251.432确定整个生生产工艺过过程中的关关键控制点点及关键工工艺参数风险分析：：进行风险评评估确定关关键步骤，，定义潜在在的关键工艺参数，，并确定参参数之间的的相关性。。试验设计：：进行多变量量分析，确确定设计空空间或已证明的的可接受范范围。控制策略：：确定关键步步骤、区分分关键工艺艺参数（CPP)、重要工艺艺参数（KPP）和非关键键工艺参数数（NCPP）；确定相相关参数的的控制范围围。2、工艺确认认阶段33中文名：孟孟鲁司特钠钠英文名：Montelukastsodium商品名：顺顺尔宁CAS：151767-02-1原研公司：：美国Merck公司剂型：片剂剂、咀嚼片片、颗粒剂剂适应症：1岁以上儿童童和成人的的哮喘和过过敏性鼻炎炎的治疗上市时间：：1998年2月首次在芬芬兰和墨西西哥上市，，随后在世世界多国上上市，中国2000年进口上市市。售价：10mg*5片/盒（杭州默默沙东生产产）的售价价约为45元人民币。。抗哮喘药孟孟鲁司特钠钠34实例：孟鲁鲁司特钠制制备过程中中关键工艺艺参数控制制在从化合物物1制备化合物物4的过程中，，研究发现现甲磺酰氯氯与化合物物1的投料比是是关键工艺参参数：35若甲磺酰氯氯投料偏低低，则产品品中中间体体1残留量增加加；若甲磺酰氯氯投料过量量，特定杂杂质含量明明显升高，，该杂质与与产品性质质非常相似似，难以去除。。风险分析：：对杂质进行行鉴别，分分析其产生生原因及机机理，发现现该杂质与与甲磺酰氯氯用量密切切相关。36杂质产生机机理分析与与控制策略略试验设计：设计试验验对甲磺酰酰氯用量范范围进行考考察，发现现其与化合合物1的投料比控控制在0.9-1.1倍的范围内内，终产品品中原料中中间体1残留量及末末端双键杂杂质含量在在质量标准准允许范围围内。控制策略：：最终在生产产过程中控控制甲磺酰酰氯投料比比范围为0.95～1.05倍。反应温度（（ºC）磺酰氯投料料比斜线内为可可接受的参参数控制范范围，绿色色方块为最最终选择的的参数控制制范围，选选择该范围围的依据：：（1）避开边缘缘区间，减减少控制失失败的发生生率，使质质控更加有有效（2）根据实际际生产过程程中设备及及试验条件件能达到及及需要的范范围37关键工艺参参数范围的的设定抗慢性阻塞塞性肺病新新药罗氟司司特中文名称：：罗氟司特英文名：Roflumilast商品名:Daxas，DalirespCASNo：162401-32-3分子式：C17H14Cl2F2N2O3分子量：403.207治疗领域：：慢性阻塞塞性肺病（（COPD）、哮喘、、肺纤维化化治疗靶点：：磷酸二酯酯酶-4抑制剂剂型:口服片剂500μg（0.5mg）价格：30片/盒/$11638实例：罗氟氟司特制备备过程中关关键工艺参参数控制在从化合物物1制备罗氟司司特的过程程中，研究究发现叔丁丁醇钾与化化合物1的投料比是是关键工艺参参数：39若叔丁醇钾钾投料偏低低，则产品品中中间体体1的水解产物物苯甲酸残残留量增加加；若叔丁醇钾钾投料过量量，特定杂杂质含量明明显升高，，该杂质与与产品性质质非常相似似，难以去除。。风险分析：：对杂质进行行鉴别，分分析其产生生原因及机机理，发现现该杂质与与叔丁醇钾钾用量密切切相关。40杂质产生机机理分析与与控制策略略试验验设设计计：：设计计试试验验对对叔叔丁丁醇醇钾钾用用量量范范围围进进行行考考察察，，发发现现其其与与化化合合物物1的投投料料比比控控制制在在1.8-2.2倍的的范范围围内内，，终终产产品品中中原原料料中中间间体体1残留留量量及及水水解解杂杂质质含含量量在在质质量量标标准准允允许许范范围围内内。。控制制策策略略：：最终终在在生生产产过过程程中中控控制制叔叔丁丁醇醇钾钾投投料料比比范范围围为为1.9～2.1倍。。罗氟氟司司特特项项目目形形成成的的专专利利合成成工工艺艺专专利利：3-环丙丙基基甲甲氧氧基基-4-二氟氟甲甲氧氧基基苯苯甲甲酸酸的的制制备备方方法法，，中中国国专专利利公公开开号号CN102633631A制备备3-环丙丙基基甲甲氧氧基基-4-二氟氟甲甲氧氧基基苯苯甲甲酸酸的的方方法法，，中中国国专专利利公公开开号号CN102617340A化合合物物专专利利：3-环丙丙基基甲甲氧氧基基-4-卤代代苯苯甲甲酸酸或或其其衍衍生生物物及及应应用用，，中中国国专专利利公公开开号号CN102617339A413.工艺艺验验证证阶阶段段从小小试试规规模模到到中中试试规规模模再再到到商商业业化化规规模模逐逐级级放放大大过过程程中中，，根根据据放放大大效效应应，，不不断断调调整整参参数数控控制制范范围围，，以以保保证证产产品品的的合合格格率率。。试验验室室规规模模中中试试规规模模试生生产产规规模模将CPP及KPP分为关键工艺参数数（CPP)、重要工艺参参数（KPP）与规模相关参参数与规模无关参参数根据放大效应应调整控制范范围对控制范围的的端点进行放放大规模的工工艺验证控制范围无需需调整42工艺放大的预预测与监控预测软件和模模型可利用先进的的预测软件和和模型，对放放大过程中关关键工艺参数数的放大效应应进行预测，，按照预测结结果调整控制制范围，减少少逐级放大次次数，加快研研究进程。如如DynoChem®43工艺放大的预预测与监控实时监控设备备可以利用先进进的工艺放大大监控设备对对反应进行实实时监控。在线红外分析析仪：原位在线跟踪踪反应瞬时变变化，提供反反应过程和反反应组成的““实况”。。如梅特勒-托利多ReactIRIC10反应量热仪：准确测量放放大反应中的的热能变化，，通过与其他他仪器连用能能够有效预测测和模拟工艺艺放大的热能能参数，减少少工艺放大的的潜在危险。。在线粒度仪：在