生药质量标准的制订与控制自修

第十四章

生药质量标准的制定与控制第一节影响生药品质的自然因素影响生药品质的自然因素有：生药的品种植物的生长发育植物的遗传与变异植物的环境因素等一、生药品种对品质的影响品种的确认鉴定应为质量控制系统的首要环节。我国现有已知中药资源种类12807种：药用植物11146种；药用动物1581种；药用矿物80种。《中华人民共和国药典》(2000年版一部)收载的中药材534种，其中有143种中药为多基源；其中二基源的有92种，三基源的38种，四基源的有8种，五基源的有4种，六基源的有1种；同科不同属有21种，不同科者有4种。药用动、植物涉及生物分类的科、属分别为395科862属与383科2309属。实际上中药的品种要比《中国药典》所揭示的复杂的多。除存在多基源的情况外，同名异物现象十分普遍，严重影响了生药的品质。二、植物成长发育对生药品质的影响

药用植物在不同的生长阶段，其活性成分也会发生一些变化，因而对生药的质量也会产生一些影响。

例如：茵陈过去是春季采收幼苗，有“正月茵陈二月蒿，三月茵陈当柴烧”的说法，说明采收期的重要性。经研究表明，茵陈的主要利胆活性成分蒿属香豆精、对羟基苯乙酮和茵陈香豆酸A和B以秋季的花前期和至花果期含量最高。《中国药典》因此规定有两个采收期，春季和秋季。“绵茵陈”及“茵陈蒿”三、植物的遗传与变异因素对生药品质的影响植物会产生种内次生代谢产物的多型性，又称化学变种或化学型。研究药用植物种内化学成分的变异具有重要的实践意义。变异原因，普遍认为是环境因素的作用，如环境温度的骤变，天然雷电射线及土壤中微量元素引起的突变。四、环境因素对生药品质的影响

光照对药用植物活性成分积累的影响环境温度对药用植物活性成分积累的影响降水量对药用植物活性成分积累的影响土壤条件对药用植物活性成分积累的影响等。第二节生药质量的控制与生药质量标准的制订药品的质量标准是一个国家或地区对药品的质量和检验方法所作的技术规定；是药品生产、供应、使用以及管理部门共同遵循的法律依据；对保障人民用药安全有效效起着重要作用用，它是药品品现代化生产产和质量管理理的重要组成部分分。一、生药质量量控制的依据据（一）国家药典药典：国家对对药品质量标准准及检验方法所作的技术规规定，是药品品生产、供应应、使用、检检验、管理部部门共同遵循循的法定依据据。《中华人民共共和国药典》》(中国药典典)是我们国国家控制药品品质量的标准准，收载使用用较广、疗效效较好的药品品。《中国药典》》自1953年版起～～2000年版止，目目前共出版7次。第一部《中国国药典》1953年版由由卫生部编印印发行。收载药品531种，其中化学学药215种种，植物药与与油脂类65种，动物药药13种，抗抗生素2种，，生物制品25种，各类类制剂211种。《中国药典》1963年版版1965年由卫生部部公布施行。。1963年版版药典共收载载药品1310种，分一、二二两部，各有有凡例和有关关的附录。一部收载中医医常用的中药材446种和中药成方制剂剂197种；二部收载化学药品667种。《中国药典》》1977年年版1977年版药典典共收载药品品1925种。一部收载中草草药材(包括括民族药)、、中草药提取取物、植物油油脂以及一些些单味药材制制剂等882种，成方制制剂(包括少少数民族药)270种，，共1152种；二部收载化学学药品等773种。《中国药典》》1985年年版1986年4月l日起执行。。该版药典共收收载药品1489种。一部收载中药药材、植物油油脂及单味制制剂506种种，中药成方方207种，，共713种；二部收载化学学药品、生物物制品等776种。《中国药典》》1990年年版1991年7月1日起执行。。共收载品种1751种。一部收载784种，其中中药药材、植物油油脂等509种，中药成成方及单味制制剂275种种；二部收载化学学药品、生物物制品等967种。《中国药典》》1995年年版1996年4月1日起执行。。共收载品种2375种。一部收载920种，其中中药药材、植物油油脂等522种，中药成成方及单味制制剂398种种。二部收载1455种，包括化学学药、抗生素素、生化药、、生物制品及及辅料等。《中国药典》》2000年年版由原国家家药品监督管管理局批准颁颁布，2000年7月1日起正式执执行。共收载药品2691种，其中一部部收载992种，二部收载载1699种。一、二两部共共新增品种399种，修订品种562种。本版药典的附录作了较大幅度度的改进和提提高，现代分析技术术在本版药典中中得到进一步步扩充。2000年版版药典一部每每种药材项下内容容为：中文名、、汉语拼音、、拉丁名、来来源、性状、、鉴别、检查查、含量测定定、炮制、性性味与归经、、功能与主治治、用法与用用量、贮藏等等。（二）局(部)颁标标准国家食品药品品监督管理局局(SFDA)颁发的药药品标准，简简称局颁标准。除《中国药典典》收载的品品种外，其余余的品种，凡凡来源清楚，，疗效确切，，本着“一名一物”原则，分期期分批，由药药典委员会编编写、收入局局颁标准。1998年以以前，药典委委员会隶属卫卫生部，当时时该标准由卫卫生部批准颁颁发执行，称称为部颁标准。目前共颁布10册，《中中华人民共和和国卫生部药药品标准》中中药材(第一一册)收载了了101种，，于1991年12月10日颁布执执行。（三）地方标准各省、直辖市市、自治区卫卫生厅(局)审批的药品品标准简称地地方标准。此标准系收载载中国药典及及局(部)颁颁标准中未收收载的本地区区经营、使用用的药品，或或虽有收载但但规格有所不不同的本地区区生产的药品品，它具有本地区性性的约束力。。现行的《中华华人民共和国国药品管理法法》取消了中成药药的地方标准准，规定：“药品必须须符合国家药药品标准”。。由于中药材、、中药饮片品品种较多，各各地方用药习习惯、炮制方方法不统一，，全部纳入规规范化、标准准化管理有较较大困难，故故中药材的地方方标准目前仍仍然存在。二、生药质量量控制的主要要内容及方法法生药质量控制的主要内容包包括：检查生药中可可能混入的杂杂质；与药品质量有有关的项目。。根据基源，生药可分为为植物类生药动物类生药矿物类生药植物类生药检检查：根据生药的具具体情况确定定对质量有影影响的检查项目：如杂质、水分分、总灰分、、酸不溶性灰灰分、膨胀度度、水中不溶溶物、重金属属、砷盐、吸吸收度、色度度、农药残留留量等。动物类生药检检查：动物类生药含含较多水分，，易霉坏变质质，故多规定定水分检查；动物类药物在在生产或贮存存过程中，会会产生一些带带有腐败气的的碱性物质，，影响质量与与疗效，可以以规定挥发性性碱性(挥发发性盐基氮)物质的限量量检查，及常常规项目的检检查。矿物类生药检检查：矿物类生药广广泛分布于自自然界，有的的虽然进行精精细加工，仍仍易夹有杂质质及有害物质质，必须加以以检查并规定定限度；如检查重金属属、砷盐、镁镁盐、铁盐、、锌盐、干燥燥失重等项目目。限量检查是指常规检查查项目，多数数生药均可使使用，即共性内容。如：水分的的限量、有害害物质的限量量、杂质的限限量等。定量检查是指与生药临临床疗效直接接相关的项目目，即个性内容。如：有效成成分的含量，，生物活性的的强度等。(一)生药质质量的限量控控制1．水分含量测定定一般对容易吸吸湿发霉变质质、酸败的生生药应规定水水分检查。常用的测定方方法：烘干法甲苯法减压干燥法2．灰分含量测定定生药的灰分测测定分为总灰分测定及酸不溶性灰分分测定。总灰分：指生药本身身经过灰化后后遗留的不挥挥发性的无机机成分以及生生药表面附着着的不挥发性性无机成分总总和。酸不溶灰分：指总灰分中中加10％盐盐酸处理，得得到不溶于10％盐酸的的灰分。规定生药的总总灰分限度，，对于保证生生药的品质和和纯净程度，，有一定的意意义。常用的测定方方法总灰分测定法法酸不溶灰分测测定法3、浸出物的测定定：某些生药有效成分尚不不明确，无法进行含含量测定，可可测定其浸出出物量。选择溶剂，可结合用药药习惯、生药药质地等，选选择适宜的溶溶剂，或采用用鉴别中提取取成分的溶剂剂。常用的测定方方法水溶性浸出物物的测定冷浸法热浸法醇溶性浸出物物的测定醚溶性浸出物物的测定4．挥发油测定适用于含挥发发油的生药。。测定用的供试试品，一般须须粉碎使通过过二号至三号号筛，并混合合均匀，在特特制的挥发油油测定器中进进行测定。常用的测定方方法甲法：适用于于测定相对密密度在1.0以下的挥发发油。乙法：适用于于测定相对密密度在1．0以上的挥发发油。5．有害物质的控控制指农药残留过量和重金属含量超标。生药中有害物物质的来源主主要有：生境的污染(土壤、地质质背景等)；；栽培和仓储过过程中施用农农药或驱虫剂剂；加工炮制过程程中辅料的污污染；包装材料的有有害物质污染染。(１））农药残残留量量测定定农药的的使用用对于于中药药材的的稳产产、高高产有有着重重大的的意义义，但但也带带来了了生药药的农药残残留问问题；长期以以来，，我国国使用用的农农药主主要为为有机机氯、、有机机磷类类，虽虽然在在1983年已已禁止止使用用，但但因其其有累累积性性，在在许多多药材材中仍仍可检检出。。中国药药典2000年年版选选用气相色色谱法法测定有有机氯氯类农农药残残留量量。生药含含有机机氯农农药残残留量量：六六六六(总总BHC)不得得过百百万分分之零零点二二；滴滴涕涕(总总DDT)不得得过百百万分分之零零点二二；五氧硝硝基苯苯(PCNB)不得得过百百万分分之零零点一一。（２））重金金属重金属属系指指在实实验条条件下下能与与硫代代乙酰酰胺或或硫化化钠作作用显显色的的金属属杂质质，包包括铅、汞汞、镉镉等。检查时时以铅铅为代表表，采采用目视法法观察比比较。。（３））砷盐盐检查查砷盐的的检查查用古蔡蔡氏法法二乙基基硫代代氨基基甲酸酸银法法砷盐限限度一一般不不得过过百万万分之之十。。（４））其他他有害害物质质的检检查有的生生药由由于寄生于于有毒毒植物物而产生生有害害物质质，亦亦须加加以检检查。。例如桑桑寄生生需作作强心苷苷检查查，是因因为寄寄生于于夹竹竹桃树树上的的桑寄寄生会会吸入入夹竹竹桃树树中的的强心心苷，，而具具毒性性。许多生生药在在贮藏藏过程程中易霉变变而产产生黄黄曲霉霉素，其中中有：：牛膝、、天冬冬、玉玉竹、、黄精精、当当归、、甘草、、百部部、白白术、、天花花粉、、葛根、、山药药、知知母、、麦冬冬等。。现代科科学研研究结结果证证实有有14种霉霉菌素素有致致癌作作用，，而黄曲霉霉素致致癌作用强强度位位居前前列。。有必要要对生生药中中的黄黄曲霉霉素进进行限限量控控制，，以确确保用用药的的安全全。6．其他检检查项项目杂质生药中中混杂的的杂质质：系指物物种与与规定定相符符，但但其性性状或或部位位与规规定不不符的的药材材；来源与与规定定不同同的物物质；；无机杂杂质如如砂石石，泥泥块、、尘土土等。。检查方方法可取规规定量量试品品，摊摊开，，用肉肉眼或或扩大大镜观观察，，将杂杂质拣拣出，，或通通过适适当的的筛选选，将将杂质质分出出。然然后将将各类类杂质质分别别称重重，计计算其其在供供试品品中的的百分分数。。药用部分分比例：为保证证药品质质量，有有的生药药需规定定药用部部分的比比例。酸败度酸败：是指油油脂或含含油脂的的种子类类生药，，在贮藏藏过程中中，与空空气、光光线接触触，发生生复杂的的化学变变化，产产生特异异的刺激激嗅味(哈喇味味)。本检查系系通过酸酸值、羰羰基值或或过氧化化值的测测定，以以控制含含油脂种种子类的的酸败程程度。（二）生生药质量量的定量量控制意义：选择具生理活活性的主主要化学学成分，作为有有效成分分或指标标性成分分；建立含量量测定项项目，评价药药物的内在质量量，并衡量量其商品品质量是是否达到到要求及及产品是是否稳定定。1．以化学成成分为对对象生药中化化学成分分众多，，依据生生物活性性，可分分为：活性成分分非活性成成分有效成分分(activeconstituent)以化学成成分作为为质量控控制指标标时，应应该首选有效效成分，进行针针对性定定量；有效成分分尚不清清楚，可可对总成分如总黄酮、总生物碱碱、总皂苷苷进行测测定；有效成分分不清楚楚，质量量控制指指标应选选用“指标成分分”。2、化学成分分的定量量分析(1)含量测定定方法选选择经典分析析方法(容量法法、重量量法)分光光度度法(包包括比色色法)气相色谱谱法高效液相相色谱法法薄层-分分光光度度法、薄薄层扫描描法其它理化化检测方方法及生生物测定定法。(2)含量测定定方法考考察一般考察察项目如如下1)提取取条件的的选定；；2)分离离、纯化化；3)测定定条件的的选择；；4)线性性关系的的考察；；5)测定定方法的的稳定性性试验；；6)精密密度试验验；7)重复复性试验验；8)回收收率试验验；9)样品品测定，，至少测测3批样样品。(3)含量限(幅)度度的制定定可根据传传统鉴别别经验。。将生药药样品依依质量优优劣顺序序排列，，如所测测成分含含量高低低与之相相应，则则把含量较低低但仍可可药用者者取为下下限。也可根据据样品检测测实际情情况规定定，做为暂暂行限度度，至少少测得10批样样品数据据。生药含量量限度可可规定幅幅度，如部颁颁标准中中进口西西洋参，，人参总总皂苷为为5.0～10.0％％。毒剧药必必须规定定幅度，如《中中国药典典》2000版版1部规规定马钱钱子中含含士的宁宁为1．．20％％～2．．20％％；含量测定定也可用用限度表表示，如《中中国药典典》2000版版一部规规定黄连连中含生生物碱以以盐酸小小檗碱计计不得少少于7．．0％。。3．生物物检定又称生物物测定法法，是利利用生物物(整体体或离体体)的反反应来测测定各种种药物的的效价、、作用强强度和毒毒性的一一种方法法。通常用标准品和检品对照照的方法来来确定检检品的效效价单位位。(三)生生药化学学成分的的指纹图图谱应用现代代色谱、、波谱分分析手段段建立生生药化学学成分指纹图谱谱(fingerprint)是实现现质量控控制的有有效方法法。生药化学学成分指指纹图谱谱指生药经经适当处处理后，，采用一一定的分分析手段段，得到到的能够够标示该该生药特特性的共有化学学成分峰峰的图谱。。指纹图谱谱须具有有：系统性：是指指指纹图谱谱反映的的化学成成分应包包括有效效组分群群中的主要成分分，或指标成分分的全部。。特征性：是指指指纹图谱谱中反映映的化学学成分信信息是具有高度度选择性性的，将能能特征地地区分中中药的真伪与优优劣。重现性：指在规规定的方方法与条条件下，，不同的的操作者者和不同同的实验验室所建建立的指指纹图谱谱的误差差，在允允许的范范围之内内。指纹图谱谱有关项项目的技技术要求求如下：：1．名称称、汉语语拼音：：按中药药命名原原则制定定。2．来源源：包括括原植物物的科名名、中文文名、拉拉丁学名名、药用用部位、、产地、、采收季季节、产产地加工工、炮制制方法等等。3．供试品的的制备：应根据据生药中中所含化化学成分分的理化化性质和和检测方方法的需需要，选选择适宜宜的方法法进行制制备。4．参照物的的制备：应说明明参照物物的选择择和试验验样品制制备的依依据。5．检测测方法：：根据供供试品的的特点和和所含化化学成分分的理化化性质选选择相应应的检测测方法。。稳定性试验：：考察供试品品稳定性。精密度试验：：考察仪器的的精密度。重现性试验：：考察方法的的重现性。6．指纹图谱谱及技术参数数：(1)指纹图图谱：根据供供试品的检测测结果，建立立指纹图谱。。(2)共有指指纹峰的标定定：采用色谱谱方法制定指指纹图谱，必必须根据参照照物的保留时时间，计算指指纹峰的相对对保留时间。。(3)共有指纹峰面面积的比值：以对照品作作为参照物的的指纹图谱。。以参照物峰面面积作为1，，计算各共有有指纹峰面积积与参照物峰峰面积的比值值；以内标物作为为参照物的指指纹图谱，则则以共有指纹纹峰中其中一一个峰的峰面面积作为1，，计算其它各各共有指纹峰峰面积的比值值。(4)非共有峰面积积：计算10批次次以上供试品品图谱中非共共有峰总面积积及占总峰面面积的百分比比，列出各批批供试品的检检测数据。生药指纹图谱谱检测标准书书写格式生药的名称、、来源；供试品的制备备；对照品溶液或或内标物溶液液的制备；测定方法(包包括仪器、试试剂、测定条条件和测定方方法）；指纹图谱及各各项技术参数数；起草说明。三、生药质量量标准的制定定生药质量标准准的制定建立在细致的的考察及试验基础上；各项试验数据据必须准确可靠；保证生药质量量的可控性和重现性。生药质量标准准质量标准草案案：包括名称、汉汉语拼音、药药材拉丁名、、来源、性状状、鉴别、检检查、浸出物物、含量测定定、炮制、性性味与归经、、功能与主治治、用法与用用量、注意及及贮藏等。起草说明：说明制订质量标准准中各个项目的理理由，规定各项目目指标的依据据、技术条件件和注意事项项等，既要有有理论解释，又要有实践践工作的总结及试验数据。质量标准有关关项目的技术术要求如下：：1．名称、汉语拼音、、药材拉丁名名，按中药命名原原则要求制定定。2．来源来源包括原植植(动、矿)物的科名、、中文名、拉拉丁学名、药药用部位、采采收季节和产产地加工等，，矿物药包括括矿物的类、、族、矿石名名或岩石名、、主要成分及及产地加工。。3.性状系指药材的外外形、颜色、、表面特征、、质地、断面面及气味等的的描述，描述述要抓住主要要特征，文字简单，术语规范，描述确切。4.鉴别方法要求专属、灵敏。包括经验鉴鉴别、显微鉴鉴别、理化鉴鉴别、色谱或或光谱鉴别及及其它方法的的鉴别。5.检查包括杂质、水水分、灰分、、酸不溶性灰灰分、重金属属、砷盐、农农药残留量、、有关的毒性性成分它必要要的检查项目目。起草说明提供供：各检查项目目的理由及其其试验数据。。6．浸出物测测定可参照《中国国药典》附录录浸出物测定定要求，选定定适宜的溶剂剂，测定其浸浸出物量以控控制质量。浸出物量的限限(幅)度指指标应根据实实测数据