IPASS教学讲解课件

吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究（IPASS）

莫树锦,1

吴一龙,2

SumitraThongprasert,3

杨志新,4储大同,5

NagahiroSaijo,6HaiyiJiang,7ClaireWatkins,8AlisonArmour,8MasahiroFukuoka9

1香港中文大学;2广东省人民医院;3MaharajNakornChiangMaiHospital,ChiangMai,Thailand;4台大医院;5中国医学科学院肿瘤医院;6NationalCancerCentreHospitalEast,Chiba,Japan;7AstraZeneca,Osaka,Japan;8AstraZeneca,Macclesfield,UK;9KinkiUniversity,Osaka,Japan

吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞1IPASS研究背景

(IRESSA亚洲试验)多中心，非比较的研究显示，与其他患者群体相比，EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中疗效更好1-2

已知在上述人群中EGFR突变率更高，使得根据生物标志物分析疗效成为很有吸引力的一个课题3-5我们假设在根据临床条件选择一个患者群体（亚裔、不吸烟/轻度吸烟、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一线治疗可能会带来与卡铂/紫杉醇治疗一样的疗效，并且有生活质量和耐受性的获益1MitsudomiandYatabe2007;2Wuetal2007;

3Paz-Aresetal2006;4Paezetal2004;

5Lynchetal2005

IPASS研究背景

(IRESSA亚洲试验)多中心，非比较2研究设计吉非替尼(250mg/天)卡铂

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1随机入组

*不吸烟：吸烟数目<100支;轻度的曽吸烟者：

戒烟15年且吸烟量10年包;#最多6个周期

吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗入组条件未经过化疗年龄≥18岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟

*生存预期

≥12周PS0-2可测量的IIIB/IV主要研究终点

无进展生存期(非劣效性)次要研究终点

客观缓解率

总生存

生活质量

疾病相关症状

安全性与耐受性探索性研究

生物标记

EGFR基因突变

EGFR基因拷贝数目

EGFR蛋白表达研究终点研究设计吉非替尼卡铂1:1随机入组*不吸烟：吸烟数目<103统计学分析

无疾病生存期的分析使用cos风险模型比较吉非替尼是否不劣于卡铂/紫杉醇使用的协变量包括性别、吸烟史（不吸烟vs曾吸烟）以及WHO体力状态评分（0，1vs2)预定义的非劣效风险比

(HR)为1.2当统计学显著性界值设为双侧5％，总计出现944例事件时，有80％的把握度来验证吉非替尼不劣于卡铂/紫杉醇，并且达到统计学显著性如果非劣效性检验成立，结果将对PFS进行优效性检验，以确定吉非替尼是否有可能优于卡铂/紫杉醇统计学分析无疾病生存期的分析4研究概况亚洲9个国家和地区的87个中心参与中国，中国香港，印度尼西亚，日本，马来西亚，菲律宾，新加坡，中国台湾，泰国1217

患者随机入组入组时间:2006年3月至2007年10月数据截止:2008年4月14日

ITT人群(78%maturity)中观察到950个PFS事件治疗的平均时间吉非替尼,6.4月卡铂/紫杉醇,3.4月(中位化疗周期#:6)最终生存数据(944个

事件)预计在2010年6月获得#最多接受6个周期化疗HongKongMyanmar研究概况亚洲9个国家和地区的87个中心参与#最多接受6个周期5人群特征(ITT人群)

a3个统计学分层因素之一b与常住国家的范畴不同年龄<65岁中位年龄(范围),年女性aWHOPS

0/1/2a不吸烟a轻度吸烟a中位吸烟时间,年中位停止吸烟时间,年转移自诊断时间:<6月中国裔b日本裔b7357(24-84)7926/64/1094611.5(N=38)24.6(N=38)75965219卡铂/紫杉醇,%

(N=608)吉非替尼,%

(N=609)7457(25-84)7926/63/1194614.5(N=39)23.4(N=39)76945020人群特征(ITT人群)

a3个统计学分层因素之一年龄<66无进展生存期（ITT人群）

HR<1意味着吉非替尼组复发风险低HR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001吉非替尼组显著优于卡铂/紫杉醇组609453(74.4%)608497(81.7%)N事件数吉非替尼卡铂/紫杉醇无进展生存期（ITT人群）

HR<1意味着吉非替尼组复发7PFS（

ITT人群）609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001吉非替尼吉非替尼组显著优于卡铂/紫杉醇组HR<1意味着吉非替尼组复发风险低卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇吉非替尼中位PFS(月)

4个月无进展

6个月无进展

12个月无进展

5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024月0.00.20.40.60.81.0PFS概率患者数:PFS（ITT人群）609608NHR(95%CI)8客观缓解率

(RECIST)

(ITT人群)比值比

(95%CI)=1.59

(1.25,2.01)p=0.0001患者

(%)(N=609)(N=608)比值比>1意味吉非替尼组有更好的缓解率客观缓解率(RECIST)

(ITT人群)比值比(9卡铂/紫杉醇吉非替尼停药后的治疗(ITT人群)除继续卡铂/紫杉醇外无其他治疗47%(无后续治疗47%,后续只用卡铂/紫杉醇<1%,继续用随机分配到的卡铂/紫杉醇0%)任何时间点使用EGFRTKI*39%

(31%吉非替尼,6%厄洛替尼,4%其他EGFRTKI)其他化疗14%*患者可能在试验期间接受其他化疗方案治疗和/或EGFRTKI**1%的患者也使用了EGFRTKI不包括放疗、手术、内科治疗和其他治疗方法EGFRTKI：表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂除继续EGFRTKI

外无其他治疗51%无后续治疗

24%

后续只用TKI1%继续服用吉非替尼25%任何时间点使用卡铂/紫杉醇*

39%

(38%二线)其他化疗**10%卡铂/紫杉醇吉非替尼停药后的治疗(ITT人群)除继续卡铂10ITT人群的总生存(仍在观察中)609223(36.6%)608227(37.3%)N事件数HR(95%CI)=0.91(0.76,1.10)中位OS(月)

6个月OS

12个月OS18.6

84%

68%17.3

86%

64%吉非替尼卡铂/紫杉醇60942323911838060840121210432051452404812162028Months吉非替尼

卡铂/紫杉醇0.00.20.40.60.81.0生存概率HR<1意味着吉非替尼组死亡风险更低患者数:2401ITT人群的总生存(仍在观察中)609608NHR(911不良事件（AE）总结a由于本研究为开放设计，结果解释需慎重n(%)AESAE致死性AE导致治疗中断的AECTC3、4或5度AE间质性肺炎吉非替尼

(N=607)580(95.6)99(16.3)23(3.8)42(6.9)192(31.6)16(2.6)卡铂/紫杉醇

(N=589)578(98.1)92(15.6)16(2.7)80(13.9)368(62.5)8(1.4)吉非替尼

(N=607)538(88.6)21(3.5)4(0.7)24(4.0)103(17.0)8(1.3)卡铂/紫杉醇(N=589)569(96.6)53(9.0)3(0.5)67(11.4)334(56.7)3(0.5)不良事件治疗相关a不良事件（AE）总结a由于本研究为开放设计，结果解释需慎重12血液学检查

#实验室指标检测的方法为中性粒细胞绝对计数、白细胞计数、血红蛋白或血小板计数从基线恶化至3/4度毒性的患者;计算时仅包括具有基线数据以及至少一次基线后实验室检测数据的患者中性粒细胞减少白细胞减少贫血血小板减少实验室参数,n(%)#吉非替尼

(N=599)22(3.7)9(1.5)13(2.2)6(1.0)387(67.1)202(35.0)61(10.6)32(5.5)卡铂/紫杉醇(N=577)血液学检查

#实验室指标检测的方法为中性粒细胞绝对计数、白13最常见的AE

（两种治疗之间相差>20%的AE）*组合的术语（包括几个不同的术语名称）

排列顺序以总人群中疾病发生的概率;吉非替尼组AE发生率超过C/P组20%的标成绿色;C/P组AE发生率超过吉非替尼组

20%的标成黄色。皮疹/痤疮

*神经毒性*腹泻脱发食欲不振*恶心乏力*呕吐肌痛皮肤干燥AE,n(%)402(66.2)66(10.9)283(46.6)67(11.0)133(21.9)101(16.6)102(16.8)78(12.9)47(7.7)145(23.9)吉非替尼

CTC分级(N=607)132(22.4)412(69.9)128(21.7)344(58.4)251(42.6)261(44.3)259(44.0)196(33.3)186(31.6)17(2.9)C/PCTC分级

(N=589)吉非替尼

CTC级别3/4/5(N=607)19(3.1)2(0.3)23(3.8)09(1.5)2(0.3)2(0.3)1(0.2)3(0.5)05(0.8)29(4.9)8(1.4)016(2.7)9(1.5)11(1.9)16(2.7)10(1.7)0C/P

CTC级别3/4/5(N=589)最常见的AE

（两种治疗之间相差>20%的AE）*组合的14生活质量和症状改善率(EFQ人群)p=0.0148p<0.0001p=0.3037

EFQ,可评估生活质量人群;达到持续的有临床意义的改善的患者的百分比P值采用回归分析

采用FACT-L和TOI来评估预定义的6项临床获益;2项临床获益采用LCS,疗效维持至少21天生活质量和症状改善率(EFQ人群)p=0.0148p<015预先设定的临床亚组的PFS(ITT人群)性别p>0.05治疗-亚组交互检验的p值WHOPS,吸烟状态,疾病分期

均p>0.05年龄p=0.0256所有患者男性年龄≥65岁WHOPS0or1转移女性年龄<65岁0.51.02.0HR(吉非替尼vs卡铂/紫杉醇)and95%CI0.25WHOPS2不吸烟曾-轻度吸烟晚期局部有利于吉非替尼有利于卡铂/紫杉醇预先设定的临床亚组的PFS(ITT人群)性别p>0.05治16生物标记物检测对象的获得率1038同意检测生物标记物(85%)683提供样本(56%)可评估的:EGFR突变:437(36%)EGFR基因拷贝数:406(33%)EGFR表达:365(30%)1217

随机患者(100%)取样困难，样本重量不足，只有细胞学样本，样本取材于其他部位生物标记物检测对象的获得率1038683可评估的:1217取17EGFR突变阳性和临床特征总EGFR突变阳性率=59.7%(261/437)男性女性PS0/1PS0/2不吸烟轻度曾吸烟晚期局部转移年龄

<65岁年龄

>65岁EGFR突变的阳性率49.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5EGFR突变阳性和临床特征总EGFR突变阳性率=59.18EGFR突变阳性与阴性患者的PFS

EGFR突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验

p<0.0001HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼事件数,97(73.5%)

C/P事件数,111(86.0%)吉非替尼(n=132)

卡铂/紫杉醇(n=129)

ITT人群HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼事件数,88(96.7%)

C/P事件数,70(82.4%)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival患者数:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival吉非替尼(n=91)

卡铂/紫杉醇(n=85)

月月EGFR突变阳性与阴性患者的PFS

EGFR突变阳性EG19突变状态未知的患者的PFSHR(95%CI)=0.68(0.58,0.81)

p<0.0001386137431220394671410023425104812162024随机化时间(月)吉非替尼C/P

0.00.20.40.60.81.0PFS概率患者数:吉非替尼(n=386)

卡铂/紫杉醇(n=394)ITT人群突变状态未知的患者的PFSHR(95%CI)=0.620各治疗组内突变状态不同的患者的PFS吉非替尼,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

事件数M+=97(73.5%)

事件数M-=88(96.7%)卡铂/紫杉醇,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

事件数M+=111(86.0%)

事件数M-=70(82.4%)04812162024随机化时间(月)0.00.20.40.60.81.0PFS概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)风险比<1显示M+组较M-组进展风险更低

各治疗组内突变状态不同的患者的PFS吉非替尼,HR=0.121有/无突变的患者的客观缓解率吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFRM+比值比(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-比值比(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总缓解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)比值比>1显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突变无突变有/无突变的患者的客观缓解率吉非替尼总缓解率(%)(n=122结论(1)本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组PFS优于卡铂/紫杉醇组。然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在前6个月C/P占优势，在后16个月中G占优势，这种现象可能是由于EGFR突变阳性和阴性的患者的疗效不同而引起的。EGFR突变是吉非替尼组优于卡铂/紫杉醇组的强有力的预测性生物标记物。吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂/紫杉醇两个治疗组的总生存近似（生存的后续研究正在进行中，而且生存的结果受后续治疗的影响）结论(1)本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组PFS优23结论(2)吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性吉非替尼组的生活质量改善率显著优于卡铂/紫杉醇组吉非替尼组和卡铂/紫杉醇组的疾病相关症状缓解率相似在非吸烟或已戒烟的轻度吸烟的晚期或局部转移非小细胞肺癌腺癌亚型患者中，吉非替尼是一种重要的一线治疗方法。结论(2)吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性24致谢感谢所有的患者和他们家属的支持！感谢所有的研究者: China:HBaohui,JFeng,ZGuan,MHou,CHuang,GJiang,SJiao,LLi,ZLi,HLiang,MLiao,JLiu,WLiu,XLiu,HPan,Y

Wu,CXie,SYu,XZhang,YZhang,CZhou,YZhu;HongKong:SAu,DChau,SCheung,K-CChow,SChow,CKwan,KCLam,TLam,DLee,PLiu,RLiu,SLo,TMok,PPoon,CTang,YTse,YTung,MWong,SYau;Indonesia:A

Hudoyo,JKurnianda,BMargono,KSoedarko,ESurjanto,BUtomoKusnan;Japan:MEbisawa,MFukuoka,MHarada,THirano,HHonda,THorai,YIchinose,FImamura,NKajiwara,KKasahara,TKashii,NKatakami,MKawahara,AKinoshita,KKiura,HKohrogi,KKomuta,SKudo,TMaeda,MMatsumoto,KMiyajima,YNagatsuka,KNakagawa,SNegoro,YNishiwaki,TOgura,YOhe,TOhira,NSaijo,HSaito,HSaka,MShibuya,TShinkai,MTakada,TTakahashi,MTakahashi,KTakayama,KTakeda,KTamura,KTomii,MTsuboi,OUchida,HUejima,SUshijima,JUsuda,NYamamoto;

Malaysia:IAbdulRahman,JAziziBinAbdulRahman,DrAzubar,IBeevi,IBinHyderAli,LChongKin,CNChoy,JDharmartnam,HZHafizahAhmad,SHasmah,LHooi,KKannan,PKek,FNLau,MLim,AManivannan,MNawawi,ANorshidah,SPoosparajah,BRajendran,CRajendran,RRaman,KRatnavelu,ARazak,VSelvaraju,GSelvaratnam,RSirat,DrSuhaime,CKTiong,A

Zaatar,MZaatar;Phillipines:AAbelardo,PCaguioa,VChan,GCornelio,DDizon,AFaundo,KGutierez,JHolaysan,AMalilong,MMadrid,EMay,AOng-Cornel,PPua,BRamos,DTudtud,

A

Villalon,KVillanueva,EVillegas,VButalid,NUy;Singapore:SSLeong,DLim,YOoTan,E-HTan,CKToh;Taiwan:T-YChao,H-CChen,K-YChen,P-JChen,Y-CChen,Y-MChen,C-YChung,C-LHo,M-LHo,R-KHsieh,CHsu,W-YKao,H-PKuoC-HLai,H-CLin,J-TLin,M-CLin,Y-LLin,Z-ZLin,M-JPeng,R-PPerng,J-YShih,C-CWang,C-HWang,J-LWang,Y-HWang,C-LWu,P-CYang,C-H

Yang,N-SYao,C-JYu,C-TYu;Thailand:CAkewanlop,VAriyaprakai,TAtivitavas,CChalermchai,CChantranuwat,CCharoentum,BChewasukulyong,TDudsadeeprasert,SGeater,MHuntrakoon,PJonglertham,SJuthong,NKeerativitayanant,

CKularbkaew,S

Laohavanij,NLertprasertsuke,NLiatikajornthada,JManeechavakajorn,WMitarnum,APhunmanee,PPunyarit,MRochanawutanon,KSeetalarom,ESirachainan,RSongsawad,ASookprasert,NSoparatanapaisarn,VSrimunimimit,VSriuranpong,PSunpaweravong,HSuwanrusme,SSuwanvecho,CSuthipintawong,KThammakumpee,SThongprasert,VViriyachaiyo,NVoravud,SWongbunnate本研究由阿斯利康公司资助致谢感谢所有的患者和他们家属的支持！25备用幻灯片

备用幻灯片26统计学分析

(2)次要研究终点分析客观缓解率使用Logistic回归总生存采用与PFS同样的统计学方法生活质量改善率和疾病相关症状的统计学分析采用Logistic回归统计学分析(2)次要研究终点分析27吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究（IPASS）

莫树锦,1

吴一龙,2

SumitraThongprasert,3

杨志新,4储大同,5

NagahiroSaijo,6HaiyiJiang,7ClaireWatkins,8AlisonArmour,8MasahiroFukuoka9

1香港中文大学;2广东省人民医院;3MaharajNakornChiangMaiHospital,ChiangMai,Thailand;4台大医院;5中国医学科学院肿瘤医院;6NationalCancerCentreHospitalEast,Chiba,Japan;7AstraZeneca,Osaka,Japan;8AstraZeneca,Macclesfield,UK;9KinkiUniversity,Osaka,Japan

吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞28IPASS研究背景

(IRESSA亚洲试验)多中心，非比较的研究显示，与其他患者群体相比，EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中疗效更好1-2

已知在上述人群中EGFR突变率更高，使得根据生物标志物分析疗效成为很有吸引力的一个课题3-5我们假设在根据临床条件选择一个患者群体（亚裔、不吸烟/轻度吸烟、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一线治疗可能会带来与卡铂/紫杉醇治疗一样的疗效，并且有生活质量和耐受性的获益1MitsudomiandYatabe2007;2Wuetal2007;

3Paz-Aresetal2006;4Paezetal2004;

5Lynchetal2005

IPASS研究背景

(IRESSA亚洲试验)多中心，非比较29研究设计吉非替尼(250mg/天)卡铂

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1随机入组

*不吸烟：吸烟数目<100支;轻度的曽吸烟者：

戒烟15年且吸烟量10年包;#最多6个周期

吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗入组条件未经过化疗年龄≥18岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟

*生存预期

≥12周PS0-2可测量的IIIB/IV主要研究终点

无进展生存期(非劣效性)次要研究终点

客观缓解率

总生存

生活质量

疾病相关症状

安全性与耐受性探索性研究

生物标记

EGFR基因突变

EGFR基因拷贝数目

EGFR蛋白表达研究终点研究设计吉非替尼卡铂1:1随机入组*不吸烟：吸烟数目<1030统计学分析

无疾病生存期的分析使用cos风险模型比较吉非替尼是否不劣于卡铂/紫杉醇使用的协变量包括性别、吸烟史（不吸烟vs曾吸烟）以及WHO体力状态评分（0，1vs2)预定义的非劣效风险比

(HR)为1.2当统计学显著性界值设为双侧5％，总计出现944例事件时，有80％的把握度来验证吉非替尼不劣于卡铂/紫杉醇，并且达到统计学显著性如果非劣效性检验成立，结果将对PFS进行优效性检验，以确定吉非替尼是否有可能优于卡铂/紫杉醇统计学分析无疾病生存期的分析31研究概况亚洲9个国家和地区的87个中心参与中国，中国香港，印度尼西亚，日本，马来西亚，菲律宾，新加坡，中国台湾，泰国1217

患者随机入组入组时间:2006年3月至2007年10月数据截止:2008年4月14日

ITT人群(78%maturity)中观察到950个PFS事件治疗的平均时间吉非替尼,6.4月卡铂/紫杉醇,3.4月(中位化疗周期#:6)最终生存数据(944个

事件)预计在2010年6月获得#最多接受6个周期化疗HongKongMyanmar研究概况亚洲9个国家和地区的87个中心参与#最多接受6个周期32人群特征(ITT人群)

a3个统计学分层因素之一b与常住国家的范畴不同年龄<65岁中位年龄(范围),年女性aWHOPS

0/1/2a不吸烟a轻度吸烟a中位吸烟时间,年中位停止吸烟时间,年转移自诊断时间:<6月中国裔b日本裔b7357(24-84)7926/64/1094611.5(N=38)24.6(N=38)75965219卡铂/紫杉醇,%

(N=608)吉非替尼,%

(N=609)7457(25-84)7926/63/1194614.5(N=39)23.4(N=39)76945020人群特征(ITT人群)

a3个统计学分层因素之一年龄<633无进展生存期（ITT人群）

HR<1意味着吉非替尼组复发风险低HR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001吉非替尼组显著优于卡铂/紫杉醇组609453(74.4%)608497(81.7%)N事件数吉非替尼卡铂/紫杉醇无进展生存期（ITT人群）

HR<1意味着吉非替尼组复发34PFS（

ITT人群）609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001吉非替尼吉非替尼组显著优于卡铂/紫杉醇组HR<1意味着吉非替尼组复发风险低卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇吉非替尼中位PFS(月)

4个月无进展

6个月无进展

12个月无进展

5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024月0.00.20.40.60.81.0PFS概率患者数:PFS（ITT人群）609608NHR(95%CI)35客观缓解率

(RECIST)

(ITT人群)比值比

(95%CI)=1.59

(1.25,2.01)p=0.0001患者

(%)(N=609)(N=608)比值比>1意味吉非替尼组有更好的缓解率客观缓解率(RECIST)

(ITT人群)比值比(36卡铂/紫杉醇吉非替尼停药后的治疗(ITT人群)除继续卡铂/紫杉醇外无其他治疗47%(无后续治疗47%,后续只用卡铂/紫杉醇<1%,继续用随机分配到的卡铂/紫杉醇0%)任何时间点使用EGFRTKI*39%

(31%吉非替尼,6%厄洛替尼,4%其他EGFRTKI)其他化疗14%*患者可能在试验期间接受其他化疗方案治疗和/或EGFRTKI**1%的患者也使用了EGFRTKI不包括放疗、手术、内科治疗和其他治疗方法EGFRTKI：表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂除继续EGFRTKI

外无其他治疗51%无后续治疗

24%

后续只用TKI1%继续服用吉非替尼25%任何时间点使用卡铂/紫杉醇*

39%

(38%二线)其他化疗**10%卡铂/紫杉醇吉非替尼停药后的治疗(ITT人群)除继续卡铂37ITT人群的总生存(仍在观察中)609223(36.6%)608227(37.3%)N事件数HR(95%CI)=0.91(0.76,1.10)中位OS(月)

6个月OS

12个月OS18.6

84%

68%17.3

86%

64%吉非替尼卡铂/紫杉醇60942323911838060840121210432051452404812162028Months吉非替尼

卡铂/紫杉醇0.00.20.40.60.81.0生存概率HR<1意味着吉非替尼组死亡风险更低患者数:2401ITT人群的总生存(仍在观察中)609608NHR(938不良事件（AE）总结a由于本研究为开放设计，结果解释需慎重n(%)AESAE致死性AE导致治疗中断的AECTC3、4或5度AE间质性肺炎吉非替尼

(N=607)580(95.6)99(16.3)23(3.8)42(6.9)192(31.6)16(2.6)卡铂/紫杉醇

(N=589)578(98.1)92(15.6)16(2.7)80(13.9)368(62.5)8(1.4)吉非替尼

(N=607)538(88.6)21(3.5)4(0.7)24(4.0)103(17.0)8(1.3)卡铂/紫杉醇(N=589)569(96.6)53(9.0)3(0.5)67(11.4)334(56.7)3(0.5)不良事件治疗相关a不良事件（AE）总结a由于本研究为开放设计，结果解释需慎重39血液学检查

#实验室指标检测的方法为中性粒细胞绝对计数、白细胞计数、血红蛋白或血小板计数从基线恶化至3/4度毒性的患者;计算时仅包括具有基线数据以及至少一次基线后实验室检测数据的患者中性粒细胞减少白细胞减少贫血血小板减少实验室参数,n(%)#吉非替尼

(N=599)22(3.7)9(1.5)13(2.2)6(1.0)387(67.1)202(35.0)61(10.6)32(5.5)卡铂/紫杉醇(N=577)血液学检查

#实验室指标检测的方法为中性粒细胞绝对计数、白40最常见的AE

（两种治疗之间相差>20%的AE）*组合的术语（包括几个不同的术语名称）

排列顺序以总人群中疾病发生的概率;吉非替尼组AE发生率超过C/P组20%的标成绿色;C/P组AE发生率超过吉非替尼组

20%的标成黄色。皮疹/痤疮

*神经毒性*腹泻脱发食欲不振*恶心乏力*呕吐肌痛皮肤干燥AE,n(%)402(66.2)66(10.9)283(46.6)67(11.0)133(21.9)101(16.6)102(16.8)78(12.9)47(7.7)145(23.9)吉非替尼

CTC分级(N=607)132(22.4)412(69.9)128(21.7)344(58.4)251(42.6)261(44.3)259(44.0)196(33.3)186(31.6)17(2.9)C/PCTC分级

(N=589)吉非替尼

CTC级别3/4/5(N=607)19(3.1)2(0.3)23(3.8)09(1.5)2(0.3)2(0.3)1(0.2)3(0.5)05(0.8)29(4.9)8(1.4)016(2.7)9(1.5)11(1.9)16(2.7)10(1.7)0C/P

CTC级别3/4/5(N=589)最常见的AE

（两种治疗之间相差>20%的AE）*组合的41生活质量和症状改善率(EFQ人群)p=0.0148p<0.0001p=0.3037

EFQ,可评估生活质量人群;达到持续的有临床意义的改善的患者的百分比P值采用回归分析

采用FACT-L和TOI来评估预定义的6项临床获益;2项临床获益采用LCS,疗效维持至少21天生活质量和症状改善率(EFQ人群)p=0.0148p<042预先设定的临床亚组的PFS(ITT人群)性别p>0.05治疗-亚组交互检验的p值WHOPS,吸烟状态,疾病分期

均p>0.05年龄p=0.0256所有患者男性年龄≥65岁WHOPS0or1转移女性年龄<65岁0.51.02.0HR(吉非替尼vs卡铂/紫杉醇)and95%CI0.25WHOPS2不吸烟曾-轻度吸烟晚期局部有利于吉非替尼有利于卡铂/紫杉醇预先设定的临床亚组的PFS(ITT人群)性别p>0.05治43生物标记物检测对象的获得率1038同意检测生物标记物(85%)683提供样本(56%)可评估的:EGFR突变:437(36%)EGFR基因拷贝数:406(33%)EGFR表达:365(30%)1217

随机患者(100%)取样困难，样本重量不足，只有细胞学样本，样本取材于其他部位生物标记物检测对象的获得率1038683可评估的:1217取44EGFR突变阳性和临床特征总EGFR突变阳性率=59.7%(261/437)男性女性PS0/1PS0/2不吸烟轻度曾吸烟晚期局部转移年龄

<65岁年龄

>65岁EGFR突变的阳性率49.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5EGFR突变阳性和临床特征总EGFR突变阳性率=59.45EGFR突变阳性与阴性患者的PFS

EGFR突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验

p<0.0001HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼事件数,97(73.5%)

C/P事件数,111(86.0%)吉非替尼(n=132)

卡铂/紫杉醇(n=129)

ITT人群HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼事件数,88(96.7%)

C/P事件数,70(82.4%)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival患者数:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival吉非替尼(n=91)

卡铂/紫杉醇(n=85)

月月EGFR突变阳性与阴性患者的PFS

EGFR突变阳性EG46突变状态未知的患者的PFSHR(95%CI)=0.68(0.58,0.81)

p<0.0001386137431220394671410023425104812162024随机化时间(月)吉非替尼C/P

0.00.20.40.60.81.0PFS概率患者数:吉非替尼(n=386)

卡铂/紫杉醇(n=394)ITT人群突变状态未知的患者的PFSHR(95%CI)=0.647各治疗组内突变状态不同的患者的PFS吉非替尼,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

事件数M+=97(73.5%)

事件数M-=88(96.7%)卡铂/紫杉醇,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

事件数M+=111(86.0%)

事件数M-=70(82.4%)04812162024随机化时间(月)0.00.20.40.60.81.0PFS概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)风险比<1显示M+组较M-组进展风险更低

各治疗组内突变状态不同的患者的PFS吉非替尼,HR=0.148有/无突变的患者的客观缓解率吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFRM+比值比(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-比值比(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总缓解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)比值比>1显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突变无突变有/无突变的患者的客观缓解率吉非替尼总缓解率(%)(n=149结论(1)本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组PFS优于卡铂/紫杉醇组。然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在前6个月C/P占优势，在后16个月中G占优势，这种现象可能是由于EGFR突变阳性和阴性的患者的疗效不同而引起的。EGFR突变是吉非替尼组优于卡铂/紫杉醇组的强有力的预测性生物标记物。吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂/紫杉醇两个治疗组的总生存近似（生存的后续研究正在进行中，而且生存的结果受后续治疗的影响）结论(1)本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组PFS优50结论(2)吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性吉非替尼组的生活质量改善率显著优于卡铂/紫杉醇组吉非替尼组和卡铂/紫杉醇组的疾病相关症状缓解率相似在非吸烟或已戒烟的轻度吸烟的晚期或局部转移非小细胞肺癌腺癌亚型患者中，吉非替尼是一种重要的一线治疗方法。结论(2)吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性51致谢感谢所有的患者和他们家属的支持！感谢所有的研究者: China:HBaohui,JFeng,ZGuan,MHou,CHuang,GJiang,SJiao,LLi,ZLi,HLiang,MLiao,JLiu,WLiu,XLiu,HPan,Y

Wu,CXie,SYu,XZhang,YZhang,CZhou,YZhu;HongKong:SAu,DChau,SCheung,K-CChow,SChow,CKwan,KCLam,TLam,DLee,PLiu,RLiu,SLo,TMok,PPoon,CTang,YTse,YTung,MWong,SYau;Indonesia:A

Hudoyo,JKurnianda,BMargono,KSoedarko,ESurjanto,BUtomoKusnan;Japan:MEbisawa,MFukuoka,MHarada,THirano,HHonda,THorai,YIchinose,FImamura,NKaj