格华止50年课件

格华止®

50年格华止®50年格华止®

50年光辉历史作用机理循证医学控制体重使用剂量指南推荐格华止®50年光辉历史二甲双胍的历史也就是格华止®的历史二甲双胍的历史也就是格华止®的历史格华止®——历史中世纪山羊豆（Galegaofficinalis,goat‘srue)减少尿糖1918 度边桂子报道胍具有降低血糖效果1920‘s 使用胍类治疗糖尿病人工合成双胍类药物（格华止®、苯乙双胍）格华止®批准用于糖尿病1970‘s 苯乙双胍在大多数国家退出市场,而绝大部分国家批准使用格华止®美国批准使用格华止®1998UKPDS发表，肯定格华止对并发症及死亡率的长期益处2002欧盟批准格华止用于10-16岁儿童T2DM的治疗2005IDF指南进一步明确了格华止®是T2DM药物治疗的基石格华止®——历史中世纪山羊豆（Galegaoff为什么格华止®和苯乙双胍不一样？为什么格华止®和苯乙双胍不一样？格华止®不会造成乳酸酸中毒的机制Stumvolletal.N.EnglJ.Med.1995格华止®不会造成乳酸酸中毒的机制Stumvolletal2型糖尿病乳酸酸中毒发生率1Brown.DiabetesCare1998;21:1659-16632Misbin.NEJM1998;338:265-2663Howlett&Bailey.DrugSafety1999;20(6):489-503国家格华止®治疗前美国格华止®治疗后美国美国年份1993-19941995-19961995-1997治疗人年数41,4361,000,0002,893,900总病例数74793病例数/1000人年0.16910.04720.03232型糖尿病乳酸酸中毒发生率1Brown.DiabetesCOSMICApproach研究结果CryerDRetal.DiabetesCare2005格华止®

(n=7227)普通治疗

(n=1505)p乳酸性酸中毒所致死亡或住院未发现乳酸性酸中毒

其它代谢性原因所致住院0.9(0.7-1.2)0.9(0.5-1.6)1.000比数比

(95%CI)COSMICApproach研究结果CryerDRe格华止®

50年（1957-2006）1950196019701980199020002010医生支持率十年期临床首次使用1957糖尿病预防计划（DPP）2002格华止®在美国批准上市1995乳酸酸中毒美国停用苯乙双胍1978美国“大学联合糖尿病研究计划”（UGDP）关于苯乙双胍的研究结果

1968糖尿病指南：格华止®为一线药2000UKPDS：格华止®治疗后死亡率／致残率19982005IDF指南格华止®为T2DM的一线用药格华止®50年（1957-2006）1950格华止光辉历史作用机理循证医学控制体重使用剂量指南推荐格华止光辉历史Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸血糖格华止®作用机制次要作用途径主要作用途径次要作用途径Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格华止®AMPK活性甘油三酯格华止®作用机制－－生化水平葡萄糖转运体1磷酸烯醇丙酮酸激素敏感性脂肪酶脂肪酸葡萄糖格华格华止®具有胰岛素增敏作用UKPDSGroup.Lancet1998;352:854-865.血浆胰岛素0246810磺脲类胰岛素饮食格华止糖化血红蛋白

(HbA1C)格华止磺脲类饮食胰岛素67890246810随机分组后时间(年)中位

%HbA1C-50-2502550随机分组后时间

((年)中位变化

(pmol/L)格华止®具有胰岛素增敏作用UKPDSGroup.Lanc格华止®光辉历史作用机理循证医学控制体重使用剂量指南推荐格华止®光辉历史格华止®主要研究研究名称研究人群结论UKPDS研究4209例T2DM患者在超重患者中，与磺脲类和胰岛素治疗相比，只有格华止®可以同时预防大血管并发症和微血管并发症DPP研究3234例IGT患者格华止®和强化生活方式干预都可以降低IGT患者发生糖尿病风险格华止®主要研究研究名称研究人群结论UKPDSUKPDS英国前瞻性糖尿病研究ResultspresentedbytheUKPDSgroup,EASD34thcongress,Barcelona，September10-11,1998UKPDS英国前瞻性糖尿病研究ResultspresentUKPDS34:格华止®和终点事件

(超重患者)UKPDSGroupLancet1998糖尿病相关终点事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相关死亡

42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS中风 41% NS 14% NS微血管疾病 29% NS 16% NS格华止®磺脲类/胰岛素危险变化p值危险变化p值UKPDS34:格华止®和终点事件

(超重患者)UKPDS第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究 院(NIDDK)牵头全美27个临床研究中心参与糖尿病预防项目

DPP(DiabetesPreventionProgram)第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群糖尿病预防项目

DP44%31%11%11.67.610.810.89.625~44n=100045~59n=586

60n=648转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止6.71612840DPP研究结果：格华止®更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DM44%31%11%11.67.610.810.89.6DPP研究结果：格华止®更有利于预防超重IGT患者转变为T2DM161284013%16%53%9.08.87.68.914.37.022~<30n=104530~<35n=955

35n=1149转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止BMIDPP研究结果：格华止®更有利于预防超重IGT患者转变为T2Cochrane协作组权威综述格华止®超重/肥胖2型糖尿病患者首选降糖方案Cochrane协作组权威综述格华止®格华止®显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率糖尿病相关并发症全因死亡相对危险度（95%CI）0.78[0.65,0.94]

0.73[0.55,0.97]

0.40.60.812利于格华止利于对照治疗P值P＝0.009P＝0.035格华止vs磺脲类或胰岛素Modificationon

SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

格华止®显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率糖尿病格华止®更有效降低HbA1C格华止®有效改善糖化血红蛋白，优于其他治疗格华止®v安慰剂

格华止®v饮食

标准均差（95%CI）0.97[-1.25,-0.69]-1.06[-1.89,-0.22]

-2.0-1.00利于格华止利于对照治疗P值P＝0.04P＝0.034.0格华止®v磺脲类-0.14[-0.28,-0.01]格华止®v噻唑烷二酮类-0.28[-0.52,-0.03]P<0.00001P＝0.01Modificationon

SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

格华止®更有效降低HbA1C格华止®有效改善糖化血红蛋白，优格华止®——超重/肥胖T2DM患者的首选降糖方案预防大血管和微血管并发症，降低死亡率

有效控制血糖，降低体重、血脂、高胰岛素水平和舒张压

在血糖、体重或血脂的控制方面，格华止显示优于以下各种治疗方案：磺脲类药物、α葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、格列奈类、胰岛素和饮食控制--Cochrane协作组权威荟萃分析SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

格华止®——超重/肥胖T2DM患者的首选降糖方案预防大血管和格华止®光辉历史作用机理循证医学控制体重使用剂量指南推荐格华止®光辉历史格华止®是唯一可以降低体重的口服降糖药磺脲类和格列奈类格华止TZD(格列酮类)-糖苷抑制剂

FPG(mg/dL)60–7060–7035–4020–30

HbA1C(%)1.0–2.01.5–2.01.0–1.50.7–1.0TG升高或无作用下降下降或无作用NAHDL-CNA轻度增加

升高NALDL-CNA下降升高或无作用NA体重增加下降升高NA血清胰岛素增加显著下降显著下降无作用AnnInternMed.1999;131:281-303格华止®是唯一可以降低体重的口服降糖药磺脲类和格华止TZD均数,治疗时间:6个月。体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)肌肉质量与基础状态相比的改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

与基础状态相比的下降%

4%4%9%7%11%15%没有改变P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01

NS格华止®对体脂分布的作用KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).均数,治疗时间:6个月。与基础状态P值格华止®对体脂分布的格华止®光辉历史作用机理循证医学控制体重使用剂量指南推荐格华止®光辉历史格华止®剂量-效应研究2500mg(n=72)格华止每日剂量(11周)安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg†(n=73)2500mg(n=72)格华止每日剂量(11周)†*‡‡‡*****(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰剂的平均差异(%)†疗程7周GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7格华止®剂量-效应研究2500mg格华止每日剂量(11周格华止®使用剂量小结在500mg-2550mg/d的剂量范围内有效最小有效量：约500mg/d最佳控制血糖效果：2000mg/d对肥胖患者有额外益处：2550mg/d格华止®使用剂量小结大于1000mg/d时胃肠道副作用

无剂量依赖性关系格华止®剂量

(mg/day)%患者胃肠道副反应发生率胃肠道副反应停药率GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7大于1000mg/d时胃肠道副作用

无剂量依赖性关系格华止®格华止®光辉历史作用机理循证医学控制体重使用剂量指南推荐格华止®光辉历史Beginwithmetformin

Usesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels,orasafirst-lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight.Rapid-actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin-sensitivepeoplewithflexiblelifestyles.UseaPPAR-γagonist(thiazolidinedione)whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels,addingit:

－tometforminasanalternativetoasulfonylurea,or

－toasulfonylureawheremetforminisnottolerated,or

－tothecombinationofmetforminandasulfonylurea.Useα-glucosidaseinhibitorsasafurtheroption.Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies.

IDF全球2型糖尿病指南（2005）BeginwithmetforminIDF－WPR2型糖尿病指南（2005）

超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）

超重和肥胖2型糖尿

IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）：

非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）：

非肥胖2型格华止®

50年（1957-2006）1950196019701980199020002010医生支持率十年期临床首次使用1957糖尿病预防计划（DPP）2002格华止®在美国批准上市1995乳酸酸中毒美国停用苯乙双胍1978美国“大学联合糖尿病研究计划”（UGDP）关于苯乙双胍的研究结果

1968糖尿病指南：格华止®为一线药2000UKPDS：格华止®治疗后死亡率／致残率19982005IDF指南格华止®为T2DM的一线用药格华止®50年（1957-2006）1950谢谢！谢谢！格华止®

50年格华止®50年格华止®

50年光辉历史作用机理循证医学控制体重使用剂量指南推荐格华止®50年光辉历史二甲双胍的历史也就是格华止®的历史二甲双胍的历史也就是格华止®的历史格华止®——历史中世纪山羊豆（Galegaofficinalis,goat‘srue)减少尿糖1918 度边桂子报道胍具有降低血糖效果1920‘s 使用胍类治疗糖尿病人工合成双胍类药物（格华止®、苯乙双胍）格华止®批准用于糖尿病1970‘s 苯乙双胍在大多数国家退出市场,而绝大部分国家批准使用格华止®美国批准使用格华止®1998UKPDS发表，肯定格华止对并发症及死亡率的长期益处2002欧盟批准格华止用于10-16岁儿童T2DM的治疗2005IDF指南进一步明确了格华止®是T2DM药物治疗的基石格华止®——历史中世纪山羊豆（Galegaoff为什么格华止®和苯乙双胍不一样？为什么格华止®和苯乙双胍不一样？格华止®不会造成乳酸酸中毒的机制Stumvolletal.N.EnglJ.Med.1995格华止®不会造成乳酸酸中毒的机制Stumvolletal2型糖尿病乳酸酸中毒发生率1Brown.DiabetesCare1998;21:1659-16632Misbin.NEJM1998;338:265-2663Howlett&Bailey.DrugSafety1999;20(6):489-503国家格华止®治疗前美国格华止®治疗后美国美国年份1993-19941995-19961995-1997治疗人年数41,4361,000,0002,893,900总病例数74793病例数/1000人年0.16910.04720.03232型糖尿病乳酸酸中毒发生率1Brown.DiabetesCOSMICApproach研究结果CryerDRetal.DiabetesCare2005格华止®

(n=7227)普通治疗

(n=1505)p乳酸性酸中毒所致死亡或住院未发现乳酸性酸中毒

其它代谢性原因所致住院0.9(0.7-1.2)0.9(0.5-1.6)1.000比数比

(95%CI)COSMICApproach研究结果CryerDRe格华止®

50年（1957-2006）1950196019701980199020002010医生支持率十年期临床首次使用1957糖尿病预防计划（DPP）2002格华止®在美国批准上市1995乳酸酸中毒美国停用苯乙双胍1978美国“大学联合糖尿病研究计划”（UGDP）关于苯乙双胍的研究结果

1968糖尿病指南：格华止®为一线药2000UKPDS：格华止®治疗后死亡率／致残率19982005IDF指南格华止®为T2DM的一线用药格华止®50年（1957-2006）1950格华止光辉历史作用机理循证医学控制体重使用剂量指南推荐格华止光辉历史Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸血糖格华止®作用机制次要作用途径主要作用途径次要作用途径Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格华止®AMPK活性甘油三酯格华止®作用机制－－生化水平葡萄糖转运体1磷酸烯醇丙酮酸激素敏感性脂肪酶脂肪酸葡萄糖格华格华止®具有胰岛素增敏作用UKPDSGroup.Lancet1998;352:854-865.血浆胰岛素0246810磺脲类胰岛素饮食格华止糖化血红蛋白

(HbA1C)格华止磺脲类饮食胰岛素67890246810随机分组后时间(年)中位

%HbA1C-50-2502550随机分组后时间

((年)中位变化

(pmol/L)格华止®具有胰岛素增敏作用UKPDSGroup.Lanc格华止®光辉历史作用机理循证医学控制体重使用剂量指南推荐格华止®光辉历史格华止®主要研究研究名称研究人群结论UKPDS研究4209例T2DM患者在超重患者中，与磺脲类和胰岛素治疗相比，只有格华止®可以同时预防大血管并发症和微血管并发症DPP研究3234例IGT患者格华止®和强化生活方式干预都可以降低IGT患者发生糖尿病风险格华止®主要研究研究名称研究人群结论UKPDSUKPDS英国前瞻性糖尿病研究ResultspresentedbytheUKPDSgroup,EASD34thcongress,Barcelona，September10-11,1998UKPDS英国前瞻性糖尿病研究ResultspresentUKPDS34:格华止®和终点事件

(超重患者)UKPDSGroupLancet1998糖尿病相关终点事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相关死亡

42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS中风 41% NS 14% NS微血管疾病 29% NS 16% NS格华止®磺脲类/胰岛素危险变化p值危险变化p值UKPDS34:格华止®和终点事件

(超重患者)UKPDS第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究 院(NIDDK)牵头全美27个临床研究中心参与糖尿病预防项目

DPP(DiabetesPreventionProgram)第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群糖尿病预防项目

DP44%31%11%11.67.610.810.89.625~44n=100045~59n=586

60n=648转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止6.71612840DPP研究结果：格华止®更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DM44%31%11%11.67.610.810.89.6DPP研究结果：格华止®更有利于预防超重IGT患者转变为T2DM161284013%16%53%9.08.87.68.914.37.022~<30n=104530~<35n=955

35n=1149转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止BMIDPP研究结果：格华止®更有利于预防超重IGT患者转变为T2Cochrane协作组权威综述格华止®超重/肥胖2型糖尿病患者首选降糖方案Cochrane协作组权威综述格华止®格华止®显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率糖尿病相关并发症全因死亡相对危险度（95%CI）0.78[0.65,0.94]

0.73[0.55,0.97]

0.40.60.812利于格华止利于对照治疗P值P＝0.009P＝0.035格华止vs磺脲类或胰岛素Modificationon

SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

格华止®显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率糖尿病格华止®更有效降低HbA1C格华止®有效改善糖化血红蛋白，优于其他治疗格华止®v安慰剂

格华止®v饮食

标准均差（95%CI）0.97[-1.25,-0.69]-1.06[-1.89,-0.22]

-2.0-1.00利于格华止利于对照治疗P值P＝0.04P＝0.034.0格华止®v磺脲类-0.14[-0.28,-0.01]格华止®v噻唑烷二酮类-0.28[-0.52,-0.03]P<0.00001P＝0.01Modificationon

SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

格华止®更有效降低HbA1C格华止®有效改善糖化血红蛋白，优格华止®——超重/肥胖T2DM患者的首选降糖方案预防大血管和微血管并发症，降低死亡率

有效控制血糖，降低体重、血脂、高胰岛素水平和舒张压

在血糖、体重或血脂的控制方面，格华止显示优于以下各种治疗方案：磺脲类药物、α葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、格列奈类、胰岛素和饮食控制--Cochrane协作组权威荟萃分析SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

格华止®——超重/肥胖T2DM患者的首选降糖方案预防大血管和格华止®光辉历史作用机理循证医学控制体重使用剂量指南推荐格华止®光辉历史格华止®是唯一可以降低体重的口服降糖药磺脲类和格列奈类格华止TZD(格列酮类)-糖苷抑制剂

FPG(mg/dL)60–7060–7035–4020–30

HbA1C(%)1.0–2.01.5–2.01.0–1.50.7–1.0TG升高或无作用下降下降或无作用NAHDL-CNA轻度增加

升高NALDL-CNA下降升高或无作用NA体重增加下降升高NA血清胰岛素增加显著下降显著下降无作用AnnInternMed.1999;131:281-303格华止®是唯一可以降低体重的口服降糖药磺脲类和格华止TZD均数,治疗时间:6个月。体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)肌肉质量与基础状态相比的改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

与基础状态相比的下降%

4%4%9%7%11%15%没有改变P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01

NS格华止®对体脂分布的作用KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).均数,治疗时间:6个月。与基础状态P值格华止®对体脂分布的格华止®光辉历史作用机理循证医学控制体重使用剂量指南推荐格华止®光辉历史格华止®剂量-效应研究2500mg(n=72)格华止每日剂量(11周)安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg†(n=73)2500mg(n=72)格华止每日剂量(11周)†*‡‡‡*****(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰剂的平均差异(%)†疗程7周GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7格华止®剂量-效应研究2500mg格华止每日剂量(11周格华止®使用剂量小结在500mg-2550mg/d的剂量范围内有效最小有效量：约500mg/d最佳控制血糖效果：2000mg/d对肥胖患者有额外益处：2550mg/d格华止®使用剂量小结大于1000mg/d时胃肠道副作用

无剂量依赖性关系格华止