低分子肝素在ACS中的应用

血栓组成与形成机制

ACS法安明的特点

1第一页，共三十六页。

血栓组成与形成机制2第二页，共三十六页。血栓形成的条件内皮细胞或者血管壁损伤血液流变学因素血液淤积、流速变慢血液成分的变化高凝状态接触激活、组织因子释放3第三页，共三十六页。

血栓的形成凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布THROMBUS纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets4第四页，共三十六页。不稳定斑块危险因素脑梗死TIA心肌梗死UA外周动脉疾病血管事件破裂血栓形成5第五页，共三十六页。XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）凝血系统XIIa6第六页，共三十六页。Xa启动阶段少量凝血酶IXIIIXIXaIIaVIIIXVIIaTFVVaXXa损伤部位MonroeDMetal.ArteriosclerThrombBiol2002;22:1381-9TFPIorAT成纤维细胞vWF血小板活化7第七页，共三十六页。XIa少量凝血酶IIaVVIIIvWFvWFVIIIaIXVaIXXIa活化的血小板爆破阶段MonroeDMetal.ArteriosclerThrombBiol2002;22:1381-98第八页，共三十六页。IXaVIIIaIXVaIXXIaIX活化的血小板XXa大量凝血酶IIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaII形成阶段MonroeDMetal.ArteriosclerThrombBiol2002;22:1381-99第九页，共三十六页。XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）ACT与aPTTXIIaACT：白陶土+全血aPTT：白陶土+血浆10第十页，共三十六页。XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）抗凝系统XIIa抗凝血酶III蛋白C/蛋白S组织因子途径抑制物11第十一页，共三十六页。12第十二页，共三十六页。肝素类药物作用机制13第十三页，共三十六页。目前临床常用静脉抗凝药物分类普通肝素：低分子肝素：法安明克塞速碧林戊糖：磺达肝素钠水蛭素类：比伐卢丁

14第十四页，共三十六页。常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁阿加曲班只有抗IIa活性15第十五页，共三十六页。ACS的概念在冠状动脉粥样硬化病变的基础上，病变斑块不稳定，继而破裂形成急性血栓，引起冠脉完全或不完全闭塞，导致冠脉内血流减少，而引起的一系列病理生理过程的临床综合征。16第十六页，共三十六页。mod.nachRossR,NEnglJMed340(1999)&Falketal.,Circulation92(1995)纤维帽形成巨嗜细胞积聚坏死核心形成血管壁有脂核的冠状动脉斑块动脉粥样硬化的病理

不稳定的有纤维帽的斑块17第十七页，共三十六页。adventitialipidcorelipidcorethrombus不稳定性冠状动脉疾病血栓形成，并且伸入管腔和斑块内部18第十八页，共三十六页。ACS的病理生理基础FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46破裂较大破裂较小附壁血栓

(不稳定性心绞痛/

非ST段抬高性心梗)阻塞性栓塞

(ST段抬高性心梗)动脉粥样硬化斑块斑块破裂栓塞动脉粥样斑块进展19第十九页，共三十六页。急性冠脉综合征20第二十页，共三十六页。ACS治疗策略专题21第二十一页，共三十六页。ACS治疗策略专题22第二十二页，共三十六页。不同LMWH的药代学特性1,2LMWHs亭扎肝素达肝素Enoxaparin平均分子量6.8kD5.6kD4.5kD抗Xa/IIa比值1.6-12.1-1

2.8-1峰浓度维持时间3－4小时2.8-3.8小时2.7-3.5小时半衰期3.4-4.1小时2.8-3.8小时3.5-4.1小时体内检测不到时间24小时24小时30小时1.

PedersenPC,etal.ThrombRes1991;61:477-87.2.BarrettJS,etal.ThrombRes2001;101:243-54.肾功能受损时，LMWH分子量越小，清除率越低，蓄积效应越明显WendyLim,etal.ThrombosisResearch200523第二十三页，共三十六页。低分子肝素的产生是肝素类药物的进步

肝素是使用最广泛的抗血栓药物低分子肝素在治疗学上具有方便使用的进步，及其疗效的提高和较少的副作用，在临床上得到了广泛的应用

化学或酶学的解聚作用生产普通肝素分子量分布为5000-35000D低分子肝素分子量分布为2000-8000D法安明额外的UltimolTM提纯步骤Guidelinesontheuseandmonitoringofheparin.BritishCommitteeforStandardsinHaematologyRef.01:2-3页24第二十四页，共三十六页。独特工艺，精确提纯法安明分子量分布相对更为集中高效凝胶渗透色谱法测定不同低分子肝素的分子量分布曲线分子量分布在3000-8000D之间法安明:71.5%依诺肝素:50.2%那屈肝素:62.8%HiroakiKOMATSU,etal.Biol.Pharm.Bull.1993;16(12):1189-119325第二十五页，共三十六页。理想的分子量分布

法安明具有较低的低分子片段低分子量片段(＜2500D)

抗Xa和IIa活性很弱法安明仅含4%的低分子量片段RodgerL.Bick,etal.Clin.Appl.Thrombosis/Hemostasis,1999;5(Suppl.1):S63-S6626第二十六页，共三十六页。理想的分子量分布

法安明具有较低的高分子片段高分子量片段(＞7500D)影响抗Xa和IIa活性高分子量片段可能增加出血倾向和肝素诱导的血小板减少症(HIT)的发生RodgerL.Bick,etal.Clin.Appl.Thrombosis/Hemostasis,1999;5(Suppl.1):S63-S6627第二十七页，共三十六页。卓越的抗凝活性

法安明具有较高的抗Xa活性RodgerL.Bick,etal.HematolOncolClinNAm.2005;19:1-5128第二十八页，共三十六页。卓越的抗凝活性

法安明具有较高的抗IIa活性RodgerL.Bick,etal.HematolOncolClinNAm.2005;19:1-5129第二十九页，共三十六页。法安明抗动脉血栓的循证医学历程199619971999FRISC:开创低分子肝素治疗UCAD的先河LANCETFRIC:在不稳定心绞痛和非Q波心梗的急性治疗中，低分子肝素法安明一天两次皮下注射，可以替代普通肝素进行抗凝治疗CIRCULATIONFRISCII:在UCAD延长期(7-45天)抗凝治疗中，法安明是唯一确定了最佳治疗剂量和疗程的低分子肝素，法安明延长抗凝有效且安全LANCET/EurHeartJFRISCstudygroup.Lancet.1996;347:561-568

KleinW,etal.Circulation.1997;96:61-68FRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-715

HustedS.E,etal.EurHeartJ.2002;23:1213-121830第三十页，共三十六页。20012003法安明抗动脉血栓的循证医学历程GUSTOIVACS:对未接受早期血运重建治疗的急性冠脉综合征(ACS)高危患者，法安明联合阿昔单抗可减少死亡和心梗复合终点LANCET法安明较普通肝素可显著减少血运重建血管和支架的再狭窄，同时不增加出血并发症KJIMTheGUSTOIV-ACSInvestigatorsLancet2001;357:1915-1924YoungJoonHong,etal.TheKoreanJournalofInternalMedicine.2003;18:167-17331第三十一页，共三十六页。2007ESC特别提出应关注抗凝出血问题评估出血风险是制定治疗方案非常重要的一步。(I-B)出血风险与以下因素相关：(I-B)过度或过量抗栓几种抗栓药物的联合使用不同抗凝药物的转换老年抗栓药物的使用疗程体重过轻肾功能不全女性介入治疗情况血红蛋白基线EuropeanHeartJournal2007;28:1598-1660Ref.20：第34页32第三十二页，共三十六页。法安明具有值得信赖的安全性较低的HIT发生率HIT：肝素诱导的血小板减少症RodgerL.Bick,etal.HematolOncolClinNAm.2005;19:1-5133第三十三页，共三十六页。FDA批准法安明可用于老年患者法安明具有值得信赖的安全性法安明的临床研究显示，≥65岁老年患者(n=5516)或≥75岁老年患者(n=2237)使用法安明与年轻人使用法安明，疗效总体上没有差异。法安明上市后的调查和文献报道未显示在老年人和年轻人中应用法安明具有安全性的差异法安明美国2007版说明书34第三十四页，共三十六页。法安明具有值得信赖的安全性

荟萃分析显示：与阿司匹林联合应用，法安明与安慰剂相比不会增加出血风险CarinLarsson-Backstrom,ChristinaSandstromandCarinFelleniusDepartmentofCardiovascularDiseaseandGrowthHormoneandDepartmentofBiostatistics,ClinicalResea