药物遗传学课件

第十四章药物遗传学Chapter14Pharmacogenetics第十四章药物遗传学Chapter14Pharmaco特应性（idiosyncracy）：不同的个体对某些药物可能表现出不同的反应，有的甚至出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性。

药物遗传学特应性（idiosyncracy）：不同的个体对某些药物可能环境：摄入的食物，服用的其它药物等。遗传：1957年，Motulsky发现药物特应性与遗传有关——“个体对药物的特应性归根结底是由基因引起的”

影响个体对药物特应性的因素：1959年，Vogel正式提出药物遗传学的概念。药物遗传学环境：摄入的食物，服用的其它药物等。影响个体对药物特应性的因药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。

药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传Contents第一节药物反应的遗传基础第二节环境因子反应的遗传基础第三节药物基因组学Contents第一节药物反应的遗传基础第二节环境因子反药物的代谢过程：药物

膜蛋白转运吸收

与血清蛋白结合运输分布与靶细胞（受体）相互结合生物转化（降解、解毒---）一系列酶促反应排泄结构基因第一节药物反应的遗传基础药物的代谢过程：药物结构基因第一节药物反应的遗传基础第一节药物反应的遗传基础一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢（一）异烟肼代谢（二）琥珀酰胆碱敏感性二、药物受体遗传与药物效应（一）恶性高热三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症第一节药物反应的遗传基础一、药物代谢酶遗传多态性与药物代Descriptionofthecontents一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢遗传多态性（geneticpolymorphism）：正常群体中的同一个基因位点上具有多种等位基因。参与药物代谢和药物效应的相关蛋白普遍存在遗传多态现象，由此导致药物和机体相互作用出现多种表型。Descriptionofthecontents一、药案例13-1患者1：张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方痰结核菌检查转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。患者2：李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗方案同上。治疗1周半后转阴。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为200分钟。案例14-1（一）异烟肼代谢案例13-1患者1：张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺（一）异烟肼代谢异烟肼（isoniazid，INH）是异烟酸和肼的化合物。

由肾排出由肾排出（一）异烟肼代谢异烟肼（isoniazid，INH）是异烟酸

快灭活者（rapidinactivator）：口服异烟肼后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110分钟。

慢灭活者（slowinactivator）：口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。

人群中不同个体对异烟肼代谢的速度不同：快灭活者（rapidinactivator）：口服异烟肼NAT1：870bp可读框，编码蛋白质分子量为33kD，负责某些芳基胺药物的N－乙酰化；NAT2：870bp可读框，编码蛋白质分子量为31kD，负责异烟肼等药物灭活，有多态性。NAT2基因的错义突变可使其基因产物——肝脏N－乙酰基转移酶不稳定活性降低。NATP:假基因NAT基因簇

N—乙酰基转移酶

（N-acetyltransferase,NAT）8p21.1–p23.1NAT1

NAT2NATPNAT1：870bp可读框，编码蛋白质分子量为33kD，负责野生型等位基因（R）：NAT2*4

常见的慢型NAT2突变等位基因（r）：

N—乙酰基转移酶2

（NAT2）快灭活者：RR/Rr（酶活性正常）慢灭活者：rr（酶活性降低）野生型等位基因（R）：NAT2*4常见的慢型NA快灭活者：由于其异烟肼血浆浓度较低，所以痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。慢灭活者：疗效好。异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应治疗效应异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应治疗效应N－乙酰基转移酶

快灭活者——肝炎异烟肼乙酰化异烟肼肝脏中降解异烟酸＋乙酰肼肝内形成酰化剂导致肝组织坏死异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应不良反应N－乙酰基转移酶快灭活者——肝炎异烟肼乙酰化异烟肼肝脏中降慢灭活者——多发性神经炎

异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导致VitB6失活，从而导致维生素B6缺乏性神经损害。异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应不良反应慢灭活者——多发性神经炎异烟肼可与VitB6发生化学异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种族存在较大差异。慢代谢者：埃及人：83%白种人：49%～68%黄种人：5%～20%爱斯基摩人：5%异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种族存在较大差异。异烟肼代谢异烟肼代谢案例13-2患者王某，女，39岁，以“右附件区占位”入院。入院后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱全麻诱导，气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌松。手术顺利。但术后25min患者呼吸幅度仍小，意识未清醒。近lh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验(一)，静脉注射新斯的明1mg，10min左右无好转。经过重新机械通气等处理，患者在术后180min方逐步恢复肌力，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达17次／min。术后测得患者丁酰胆碱酯酶活性0.27kU／L(正常值4.9kU／L～11.9kU／L)。临床诊断：患者为琥珀酰胆碱敏感性。案例14-2（二）琥珀酰胆碱敏感性案例13-2患者王某，女，39岁，以“右附件区占位”入院。入（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱（succinylcholine）是一种肌肉松弛药，能在神经肌肉接头处阻断神经冲动传递到骨骼肌纤维，使肌张力下降，骨骼肌松弛，便于进行外科手术。该药常作为麻醉辅助药，以维持全麻气管插管或手术中的肌肉松驰。琥珀酰胆碱的作用时间很短（60~90S起效，维持10分钟左右）。

（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱（succinylchol丁酰胆碱酯酶(BCHE)CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱

琥珀酰胆碱

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱

（活性很低）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸(无活性)（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱在静脉常规用药达到呼吸肌麻痹后，大多数人呼吸暂停仅持续2～3分钟即恢复正常。但极少数人（约1/2000）呼吸停止时间可以持续1小时或几小时，如不及时抢救可引起死亡，称为琥珀酰胆碱敏感性。

丁酰胆碱酯酶CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱琥珀丁酰胆碱酯酶(BCHE)CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱

琥珀酰胆碱

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱

（活性很低）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸(无活性)（二）琥珀酰胆碱敏感性呼吸暂停延长突变型BCHE与其底物的结合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。

丁酰胆碱酯酶CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱琥珀BCHE：3q26.1–3q26.2

BCHE基因突变类型很多，并且常有一个个体该基因上多位点突变的现象。最常见的突变是BCHE基因第2外显子第209位A→G突变，使第70位天冬氨酸被甘氨酸取代，引起酶活性降低。突变发生率具有人种差异：约3%-4%的白人为该型突变的杂合子，东方人和黑人比较少见。遗传方式:常染色体隐性遗传（AR）

BCHE：3q26.1–3q26.2BCHE基因突变类案例14-3患者陈某，女，30岁，因“中期妊娠子宫破裂”急诊入院。采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。以常规剂量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰胆碱诱导麻醉，但气管插管较困难。插管后药物维持麻醉并开始手术。随后发现患者心动过速，血压升高超过正常值。开腹腹肌较紧张，至手术完成准备关腹时，患者腹肌已呈明显紧张状态，关腹困难，因此给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随后，患者心跳升高至170～190次／分，体温骤升至42.3℃，全身皮肤显著红热，PCO2

增高，呼吸深快，BP180～170／110～100mmHg，并见全身骨骼肌强直，呈角弓反张状。临床诊断：恶性高热。二、药物受体遗传变异与药物效应（一）恶性高热案例14-3患者陈某，女，30岁，因“中期妊娠子宫破裂”急诊（一）恶性高热恶性高热（malignanthyperthermia,MH）：主要是由使用全身性吸入麻醉剂（氟烷、乙醚、氧化亚氮等）或肌肉松驰剂（琥珀酰胆碱等）所触发的骨骼肌异常高代谢状态，是麻醉时发生的一种并发症。临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤然升高（可达42℃以上）、心动过速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾血症、低钙血症等症状。（一）恶性高热恶性高热（malignanthyperthe恶性高热是最早发现的由受体缺陷引起的药物反应异常性疾病。遗传方式：AD（不完全显性，具遗传异质性）。病因：雷诺定（ryanodine）受体基因（RYR1）突变。RYR1基因的产物是一种Ca2+释放通道蛋白——ryanodine受体，该受体的功能是接受信号释放Ca2+，同时也作为骨骼肌肌浆网和T小管的桥梁结构。（一）恶性高热恶性高热是最早发现的由受体缺陷引起的药物反应异常性疾病。（一RYR1基因：19q13.1-q13.2

基因突变Ca2+释放通道蛋白（ryanodine受体）失活

Ca2+过量释放肌浆内Ca2+急剧增高肌肉收缩（一）恶性高热常见突变：Arg614Cys、Gly2434Arg和Gly314Arg

RYR1基因：19q13.1-q13.2（一）恶性高热常见恶性高热的分布遍及全世界。国外报道恶性高热的发病率：儿童为l／l5000，成人为1／50000，该病的死亡率在20世纪60年代高达90%，目前发达国家已下降至5%～10%。（一）恶性高热恶性高热的分布遍及全世界。国外报道恶性高热的发病率：儿童为l（二）胰岛素抵抗胰岛素：胰岛β细胞合成分泌的一种蛋白激素。胰岛素受体：为大分子跨膜糖蛋白，由α和β两个亚单位各2分子构成（α2β2）。当胰岛素和受体结合后，激活酪氨酸激酶，启动细胞内信号转导过程产生胰岛素效应（增强细胞对葡萄糖的摄取利用等）。胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)：胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降导致正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。原因：胰岛素受体缺陷（二）胰岛素抵抗胰岛素：胰岛β细胞合成分泌的一种蛋白激素。（二）胰岛素抵抗胰岛素受体基因：基因定位：19p13.23，大于120kb，含22个外显子。1-11外显子：α亚单位；12-22外显子：β亚单位基因突变：25种以上突变，大多为错义突变或无义突变。

效应：①受体合成障碍；②受体转运障碍；③胰岛素结合亲和力降低；④酪氨酸激酶活性降低；⑤加速受体降解。（二）胰岛素抵抗胰岛素受体基因：胰岛素抵抗是非胰岛素依赖性糖尿病的重要发病原因。

胰岛素受体突变的患者，特别是具有两种突变等位基因者，对胰岛素极度抵抗，常常需要每天数千个单位的外源性胰岛素，这是一种罕见的极端胰岛素抵抗综合征。

（二）胰岛素抵抗胰岛素抵抗是非胰岛素依赖性糖尿病的重要发病原因。患儿陈某，男，9岁，因发热4天，面色黄、解茶色尿1天入院。入院前4天患儿因发热（38.4℃）服用磺胺类药和解热镇痛药，服药后体温下降。2天前患儿不明原因出现头晕、乏力、面色苍白，1天前症状加重出现面黄、解茶色尿、阵发性脐周痛等症状，无呕吐和发热症状。体格检查：一般情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻压痛。辅助检查：血常规：Hb70g/L；尿常规：尿胆原++，尿胆红素+；Heinz小体（+），

G6PD/6PGD定量比值0.43（正常值﹥1.0），其父G6PD/6PGD定量比值为1.70，其母G6PD/6PGD定量比值为0.75。临床诊断：G6PD缺乏症，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。案例14-4三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphateehydrogenase,G6PD)患儿陈某，男，9岁，因发热4天，面色黄、解茶色尿1天入院。入葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症属于酶缺陷性遗传病，以溶血性贫血为主要临床表现。全世界约2亿人罹患此病。我国是本病的高发区之一，呈南高北低的分布特点，患病率为0.2%～44.8%。主要分布在长江以南各省，以海南、广东、广西、云南、贵州、四川等省为高。三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症属于酶缺陷性遗传病，以患者平时无症状，但在食用蚕豆或服用伯氨喹啉等具有氧化性的药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血的临床表现，溶血具有自限性，一般能恢复。严重的急性溶血性贫血因红细胞破坏过多，如不及时处理，可引起肝、肾、或心功能衰竭，甚至死亡。G6PD缺乏症又是新生儿病理性黄疸的主要原因。据中山医科大学的一项统计表明，患G6PD缺乏症的新生儿中，约50%的患儿会出现新生儿黄疸，其中约12%可发展为核黄疸，导致脑部损害，引起智力低下。

三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症维持红细胞稳定发病机制维持红细胞发病机制1.氧化巯基(1)红细胞膜上巯基氧化，红细胞膜脆性增加。(2)Hb内部的巯基，Hb变性，形成Heinz小体，附着于红细胞膜上，红细胞变形性降低。(3)Hbβ链表面半胱氨酸的巯基氧化，Hb4条多肽链解聚。2.NADPH的减少本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗性。发病机制1.氧化巯基发病机制男性：半合子呈显著酶缺乏。女性：杂合子酶活性变异范围大，接近正常或显著缺乏。

正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%酶活性20～70%。——X染色体随机失活X连锁不完全显性遗传方式男性：半合子呈显著酶缺乏。正常G6PD缺乏或X染色体女性G6PD基因突变具有高度的遗传异质性，至今已发现160多种不同的突变，其中绝大多数为点突变。中国人以G1388A和G1376T最常见。G6PD基因(Xq28)G6PD基因突变具有高度的遗传异质性，至今已发现160多种不治疗及预防患者：应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，防治各种感染以预防或减少溶血的发生。预防：（1）母亲为纯合子患者，父亲正常。（2）父亲为患者，母亲正常。（3）母亲为杂合子，父亲正常。肯定携带者，主张预防性用药；对于50%机会携带者，可以考虑预防性用药，最好通过产前诊断明确。治疗及预防部分可诱发引起G6PD缺乏者溶血的药物部分可诱发引起G6PD缺乏者溶血的药物生态遗传学（ecogenetics）：是研究群体中具有不同遗传基础的个体对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的遗传学分支学科。第二节环境因子反应的遗传基础生态遗传学（ecogenetics）：是研究群体中具有不同遗人类对环境物质易感性的遗传变异人类对环境物质易感性的遗传变异症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加快CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脱氢酶）乙醇中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素一、乙醇中毒症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加快CH3CH2OHCH基因ADH1、ADH2、ADH3定位于4q22

野生型ADH2β1亚基

典型ADH，如：β1β1、β1γ、β1γ等突变型ADH2β2亚基非典型ADH，如：β2β2、αβ2、β2β1、β2γ等。非典型ADH（特别是β2β2）＞典型ADHADH是二聚体，Ⅰ型ADH参与乙醇代谢，由α、β、γ三种多肽亚基中的任意2个组合而成乙醇脱氢酶（ADH）基因具有多态性基因ADH1、ADH2、ADH3定位于4q22ADH白种人

典型ADH产生乙醛较慢不易乙醇中毒

黄种人非典型ADH乙醛蓄积速度较快易乙醇中毒

白种人黄种人ALDH同功酶ALDH1（

基因定位9q21

）ALDH2（基因定位12q24.2

）乙醛的主要代谢酶白种人中几乎无ALDH2功能缺失者。黄种人中约50%的个体有ALDH2缺失。基因突变

无功能的ALDH2

乙醛脱氢酶（ALDH）基因有遗传多态性ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH同功酶ALDH1（基因定位9q21）乙醛的主要代非典型ADH2（β2β2）及ALDH2缺失者对乙醇最敏感；典型ADH2（β1β1）及ALDH2缺失者次之；典型ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。ALDH2的缺失较非典型ADH2更易导致乙醇中毒症状。乙醛脱氢酶（ALDH）↓乙醇脱氢酶（ADH）↑一、乙醇中毒一、乙醇中毒非典型ADH2（β2β2）及ALDH2缺失者对乙醇最敏感；二、吸烟与肺癌多环苯蒽（致癌性弱）7，8–二羟基–9，10–环氧芘（高致癌活性）芳烃羟化酶（AHH）＋促进肺癌的发生中低

高CYP1A1

高诱导活性可增加肺癌发病的相对危险度，与吸烟有协同作用。

可诱导性二、吸烟与肺癌多环苯蒽7，8–二羟基–9，10–环氧芘芳烃羟CYP1A1基因定位于15q22具有遗传多态性。已发现CYP1A1有4种点突变，不同突变的发生频率具有种族差异。二、吸烟与肺癌m1突变（T6235C）使CYP1A1的可诱导性增高；m2突变（A4889G）使CYP1A1的非诱导酶活性增强。

CYP1A1基因定位于15q22二、吸烟与肺癌m1突变（T6三、α1-抗胰蛋白酶缺乏症α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin,α1-AT）是一种主要存在于血浆中的蛋白酶抑制剂，能抑制以嗜中性粒细胞弹性蛋白酶为主的蛋白水解酶的活性。α1-抗胰蛋白酶缺乏症（α1-antitrypsindeficiency,α1-AT缺乏症）是由于α1-AT遗传性缺乏所引起的疾病，属常染色体隐性遗传病。它与肺气肿和慢性阻塞性肺病（COPD）密切相关。三、α1-抗胰蛋白酶缺乏症α1-抗胰蛋白酶（α1-antitα1-AT基因（PI）：14q32.1

正常等位基因：M1、

M2、M3常见基因突变型：S型（A264T）、Z型（G342A）

α1-AT酶活性MM型：酶活性为100%，正常SS型：酶活性为60%，发生肺气肿和COPD的危险性不大ZZ型：酶活性为10%～15%，易患肺气肿和COPD。

吸烟等诱因弹性蛋白酶释放分解肺泡壁弹性纤维肺气肿和COPDα1-AT活性降低

抑制降低α1-AT抑制α1-AT基因（PI）：14q32.1正常等位基因：M1第三节药物基因组学

药物基因组学(pharmacogenomics)是利用人类基因组学研究方法和技术，以提高药物效应及安全性为目标，研究不同人群（个体）基因组遗传学差异及其对药物反应的影响，以促进新药开发和临床个体化用药的科学。第三节药物基因组学药物基因组学(pharmacogen1、药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的,遗传多态性是药物基因组学的基础。2、药物基因组学研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。3、药物基因组学通过特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差异检测，指导临床开出适合每个个体的“基因处方”，真正达到“用药个体化”的目的。1、药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的,遗传多态性掌握：药物反应的遗传基础：异烟肼的代谢类型及临床意义；琥珀酰胆碱敏感性的发生机理及遗传基础；G6PD缺乏症的发生机理及遗传机制；恶性高热的遗传机制。熟悉：环境因子反应的遗传基础：乙醇中毒、吸烟与肺癌、α1-AT缺乏症的遗传机制；药物基因组学的概念。小结

掌握：小结A．N-乙酰基转移酶B．芳烃羟化酶（AHH)C．丁酰胆碱酯酶D．细胞色素氧化酶E．葡萄糖6—磷酸脱氢酶1．吸烟致肺癌涉及的酶是（）2．异烟肼在体内主要通过（）代谢失活3．琥珀酰胆碱敏感性是由于（）活性缺乏导致的4．“蚕豆病”是因为缺乏（）所致A．N-乙酰基转移酶1．异烟肼快灭活者长期服用异烟肼易导致（）A．多发性神经炎B．肺炎C．心肌炎D．脑膜炎E．肝炎1．异烟肼快灭活者长期服用异烟肼易导致（）2．为避免长期服用异烟肼导致的多发性神经炎，在服用异烟肼的同时应加服（）A．VitAB．VitB1C．VitB6D．VitCE．VitE2．为避免长期服用异烟肼导致的多发性神经炎，在服用异烟肼的同3．G6PD缺乏时，下列哪种物质的变化是不正确的（）A．NADP↑B．NADPH↓C．GSH↓D．H2O2↓E．GSSG↑3．G6PD缺乏时，下列哪种物质的变化是不正确的（）4．可直接消除或减轻H202对血红蛋白氧化作用的物质是（）A．GSHB．GSSGC．G6PDD．NADPE．NADPH4．可直接消除或减轻H202对血红蛋白氧化作用的物质是（5．下列哪种类型的个体最耐受酒精（）A．典型ADH及ALDH2缺失者B．典型ADH及ALDH2者C．非典型ADH及ALDH2缺失者D．非典型ADH及ALDH2者E．典型ADH及ALDH1者5．下列哪种类型的个体最耐受酒精（）6．由于受体缺陷引起的药物反应异常性疾病是（）A．慢性阻塞性肺病B．琥珀酰胆碱敏感性C．G6PD缺乏症D．恶性高热E．α1-AT缺乏症6．由于受体缺陷引起的药物反应异常性疾病是（）7．α1-抗胰蛋白酶的缺乏与下列哪种疾病的发生密切相关（）A．慢性阻塞性肺病B．肺癌C．肝炎D．琥珀酰胆碱敏感性E．恶性高热7．α1-抗胰蛋白酶的缺乏与下列哪种疾病的发生密切相关（8、恶性高热产生的原因是（）A.N-乙酰基转移酶缺乏B．芳烃羟化酶诱导性高C．丁酰胆碱酯酶缺乏D．雷诺定受体缺陷E．葡萄糖6—磷酸脱氢酶缺乏8、恶性高热产生的原因是（）1、什么是药物遗传学？研究药物代谢和反应的遗传基础的意义？什么是药物基因组学？2、从生化遗传学角度举例说明遗传因素（基因）怎样控制药物代谢？3、从基因水平说明为何同一环境因素对不同个体会有不同的效应？复习思考题

1、什么是药物遗传学？研究药物代谢和反应的遗传基础的意义？什第十四章药物遗传学Chapter14Pharmacogenetics第十四章药物遗传学Chapter14Pharmaco特应性（idiosyncracy）：不同的个体对某些药物可能表现出不同的反应，有的甚至出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性。

药物遗传学特应性（idiosyncracy）：不同的个体对某些药物可能环境：摄入的食物，服用的其它药物等。遗传：1957年，Motulsky发现药物特应性与遗传有关——“个体对药物的特应性归根结底是由基因引起的”

影响个体对药物特应性的因素：1959年，Vogel正式提出药物遗传学的概念。药物遗传学环境：摄入的食物，服用的其它药物等。影响个体对药物特应性的因药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。

药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传Contents第一节药物反应的遗传基础第二节环境因子反应的遗传基础第三节药物基因组学Contents第一节药物反应的遗传基础第二节环境因子反药物的代谢过程：药物

膜蛋白转运吸收

与血清蛋白结合运输分布与靶细胞（受体）相互结合生物转化（降解、解毒---）一系列酶促反应排泄结构基因第一节药物反应的遗传基础药物的代谢过程：药物结构基因第一节药物反应的遗传基础第一节药物反应的遗传基础一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢（一）异烟肼代谢（二）琥珀酰胆碱敏感性二、药物受体遗传与药物效应（一）恶性高热三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症第一节药物反应的遗传基础一、药物代谢酶遗传多态性与药物代Descriptionofthecontents一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢遗传多态性（geneticpolymorphism）：正常群体中的同一个基因位点上具有多种等位基因。参与药物代谢和药物效应的相关蛋白普遍存在遗传多态现象，由此导致药物和机体相互作用出现多种表型。Descriptionofthecontents一、药案例13-1患者1：张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方痰结核菌检查转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。患者2：李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗方案同上。治疗1周半后转阴。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为200分钟。案例14-1（一）异烟肼代谢案例13-1患者1：张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺（一）异烟肼代谢异烟肼（isoniazid，INH）是异烟酸和肼的化合物。

由肾排出由肾排出（一）异烟肼代谢异烟肼（isoniazid，INH）是异烟酸

快灭活者（rapidinactivator）：口服异烟肼后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110分钟。

慢灭活者（slowinactivator）：口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。

人群中不同个体对异烟肼代谢的速度不同：快灭活者（rapidinactivator）：口服异烟肼NAT1：870bp可读框，编码蛋白质分子量为33kD，负责某些芳基胺药物的N－乙酰化；NAT2：870bp可读框，编码蛋白质分子量为31kD，负责异烟肼等药物灭活，有多态性。NAT2基因的错义突变可使其基因产物——肝脏N－乙酰基转移酶不稳定活性降低。NATP:假基因NAT基因簇

N—乙酰基转移酶

（N-acetyltransferase,NAT）8p21.1–p23.1NAT1

NAT2NATPNAT1：870bp可读框，编码蛋白质分子量为33kD，负责野生型等位基因（R）：NAT2*4

常见的慢型NAT2突变等位基因（r）：

N—乙酰基转移酶2

（NAT2）快灭活者：RR/Rr（酶活性正常）慢灭活者：rr（酶活性降低）野生型等位基因（R）：NAT2*4常见的慢型NA快灭活者：由于其异烟肼血浆浓度较低，所以痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。慢灭活者：疗效好。异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应治疗效应异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应治疗效应N－乙酰基转移酶

快灭活者——肝炎异烟肼乙酰化异烟肼肝脏中降解异烟酸＋乙酰肼肝内形成酰化剂导致肝组织坏死异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应不良反应N－乙酰基转移酶快灭活者——肝炎异烟肼乙酰化异烟肼肝脏中降慢灭活者——多发性神经炎

异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导致VitB6失活，从而导致维生素B6缺乏性神经损害。异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应不良反应慢灭活者——多发性神经炎异烟肼可与VitB6发生化学异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种族存在较大差异。慢代谢者：埃及人：83%白种人：49%～68%黄种人：5%～20%爱斯基摩人：5%异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种族存在较大差异。异烟肼代谢异烟肼代谢案例13-2患者王某，女，39岁，以“右附件区占位”入院。入院后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱全麻诱导，气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌松。手术顺利。但术后25min患者呼吸幅度仍小，意识未清醒。近lh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验(一)，静脉注射新斯的明1mg，10min左右无好转。经过重新机械通气等处理，患者在术后180min方逐步恢复肌力，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达17次／min。术后测得患者丁酰胆碱酯酶活性0.27kU／L(正常值4.9kU／L～11.9kU／L)。临床诊断：患者为琥珀酰胆碱敏感性。案例14-2（二）琥珀酰胆碱敏感性案例13-2患者王某，女，39岁，以“右附件区占位”入院。入（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱（succinylcholine）是一种肌肉松弛药，能在神经肌肉接头处阻断神经冲动传递到骨骼肌纤维，使肌张力下降，骨骼肌松弛，便于进行外科手术。该药常作为麻醉辅助药，以维持全麻气管插管或手术中的肌肉松驰。琥珀酰胆碱的作用时间很短（60~90S起效，维持10分钟左右）。

（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱（succinylchol丁酰胆碱酯酶(BCHE)CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱

琥珀酰胆碱

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱

（活性很低）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸(无活性)（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱在静脉常规用药达到呼吸肌麻痹后，大多数人呼吸暂停仅持续2～3分钟即恢复正常。但极少数人（约1/2000）呼吸停止时间可以持续1小时或几小时，如不及时抢救可引起死亡，称为琥珀酰胆碱敏感性。

丁酰胆碱酯酶CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱琥珀丁酰胆碱酯酶(BCHE)CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱

琥珀酰胆碱

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱

（活性很低）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸(无活性)（二）琥珀酰胆碱敏感性呼吸暂停延长突变型BCHE与其底物的结合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。

丁酰胆碱酯酶CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱琥珀BCHE：3q26.1–3q26.2

BCHE基因突变类型很多，并且常有一个个体该基因上多位点突变的现象。最常见的突变是BCHE基因第2外显子第209位A→G突变，使第70位天冬氨酸被甘氨酸取代，引起酶活性降低。突变发生率具有人种差异：约3%-4%的白人为该型突变的杂合子，东方人和黑人比较少见。遗传方式:常染色体隐性遗传（AR）

BCHE：3q26.1–3q26.2BCHE基因突变类案例14-3患者陈某，女，30岁，因“中期妊娠子宫破裂”急诊入院。采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。以常规剂量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰胆碱诱导麻醉，但气管插管较困难。插管后药物维持麻醉并开始手术。随后发现患者心动过速，血压升高超过正常值。开腹腹肌较紧张，至手术完成准备关腹时，患者腹肌已呈明显紧张状态，关腹困难，因此给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随后，患者心跳升高至170～190次／分，体温骤升至42.3℃，全身皮肤显著红热，PCO2

增高，呼吸深快，BP180～170／110～100mmHg，并见全身骨骼肌强直，呈角弓反张状。临床诊断：恶性高热。二、药物受体遗传变异与药物效应（一）恶性高热案例14-3患者陈某，女，30岁，因“中期妊娠子宫破裂”急诊（一）恶性高热恶性高热（malignanthyperthermia,MH）：主要是由使用全身性吸入麻醉剂（氟烷、乙醚、氧化亚氮等）或肌肉松驰剂（琥珀酰胆碱等）所触发的骨骼肌异常高代谢状态，是麻醉时发生的一种并发症。临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤然升高（可达42℃以上）、心动过速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾血症、低钙血症等症状。（一）恶性高热恶性高热（malignanthyperthe恶性高热是最早发现的由受体缺陷引起的药物反应异常性疾病。遗传方式：AD（不完全显性，具遗传异质性）。病因：雷诺定（ryanodine）受体基因（RYR1）突变。RYR1基因的产物是一种Ca2+释放通道蛋白——ryanodine受体，该受体的功能是接受信号释放Ca2+，同时也作为骨骼肌肌浆网和T小管的桥梁结构。（一）恶性高热恶性高热是最早发现的由受体缺陷引起的药物反应异常性疾病。（一RYR1基因：19q13.1-q13.2

基因突变Ca2+释放通道蛋白（ryanodine受体）失活

Ca2+过量释放肌浆内Ca2+急剧增高肌肉收缩（一）恶性高热常见突变：Arg614Cys、Gly2434Arg和Gly314Arg

RYR1基因：19q13.1-q13.2（一）恶性高热常见恶性高热的分布遍及全世界。国外报道恶性高热的发病率：儿童为l／l5000，成人为1／50000，该病的死亡率在20世纪60年代高达90%，目前发达国家已下降至5%～10%。（一）恶性高热恶性高热的分布遍及全世界。国外报道恶性高热的发病率：儿童为l（二）胰岛素抵抗胰岛素：胰岛β细胞合成分泌的一种蛋白激素。胰岛素受体：为大分子跨膜糖蛋白，由α和β两个亚单位各2分子构成（α2β2）。当胰岛素和受体结合后，激活酪氨酸激酶，启动细胞内信号转导过程产生胰岛素效应（增强细胞对葡萄糖的摄取利用等）。胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)：胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降导致正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。原因：胰岛素受体缺陷（二）胰岛素抵抗胰岛素：胰岛β细胞合成分泌的一种蛋白激素。（二）胰岛素抵抗胰岛素受体基因：基因定位：19p13.23，大于120kb，含22个外显子。1-11外显子：α亚单位；12-22外显子：β亚单位基因突变：25种以上突变，大多为错义突变或无义突变。

效应：①受体合成障碍；②受体转运障碍；③胰岛素结合亲和力降低；④酪氨酸激酶活性降低；⑤加速受体降解。（二）胰岛素抵抗胰岛素受体基因：胰岛素抵抗是非胰岛素依赖性糖尿病的重要发病原因。

胰岛素受体突变的患者，特别是具有两种突变等位基因者，对胰岛素极度抵抗，常常需要每天数千个单位的外源性胰岛素，这是一种罕见的极端胰岛素抵抗综合征。

（二）胰岛素抵抗胰岛素抵抗是非胰岛素依赖性糖尿病的重要发病原因。患儿陈某，男，9岁，因发热4天，面色黄、解茶色尿1天入院。入院前4天患儿因发热（38.4℃）服用磺胺类药和解热镇痛药，服药后体温下降。2天前患儿不明原因出现头晕、乏力、面色苍白，1天前症状加重出现面黄、解茶色尿、阵发性脐周痛等症状，无呕吐和发热症状。体格检查：一般情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻压痛。辅助检查：血常规：Hb70g/L；尿常规：尿胆原++，尿胆红素+；Heinz小体（+），

G6PD/6PGD定量比值0.43（正常值﹥1.0），其父G6PD/6PGD定量比值为1.70，其母G6PD/6PGD定量比值为0.75。临床诊断：G6PD缺乏症，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。案例14-4三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphateehydrogenase,G6PD)患儿陈某，男，9岁，因发热4天，面色黄、解茶色尿1天入院。入葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症属于酶缺陷性遗传病，以溶血性贫血为主要临床表现。全世界约2亿人罹患此病。我国是本病的高发区之一，呈南高北低的分布特点，患病率为0.2%～44.8%。主要分布在长江以南各省，以海南、广东、广西、云南、贵州、四川等省为高。三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症属于酶缺陷性遗传病，以患者平时无症状，但在食用蚕豆或服用伯氨喹啉等具有氧化性的药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血的临床表现，溶血具有自限性，一般能恢复。严重的急性溶血性贫血因红细胞破坏过多，如不及时处理，可引起肝、肾、或心功能衰竭，甚至死亡。G6PD缺乏症又是新生儿病理性黄疸的主要原因。据中山医科大学的一项统计表明，患G6PD缺乏症的新生儿中，约50%的患儿会出现新生儿黄疸，其中约12%可发展为核黄疸，导致脑部损害，引起智力低下。

三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症维持红细胞稳定发病机制维持红细胞发病机制1.氧化巯基(1)红细胞膜上巯基氧化，红细胞膜脆性增加。(2)Hb内部的巯基，Hb变性，形成Heinz小体，附着于红细胞膜上，红细胞变形性降低。(3)Hbβ链表面半胱氨酸的巯基氧化，Hb4条多肽链解聚。2.NADPH的减少本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗性。发病机制1.氧化巯基发病机制男性：半合子呈显著酶缺乏。女性：杂合子酶活性变异范围大，接近正常或显著缺乏。

正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%酶活性20～70%。——X染色体随机失活X连锁不完全显性遗传方式男性：半合子呈显著酶缺乏。正常G6PD缺乏或X染色体女性G6PD基因突变具有高度的遗传异质性，至今已发现160多种不同的突变，其中绝大多数为点突变。中国人以G1388A和G1376T最常见。G6PD基因(Xq28)G6PD基因突变具有高度的遗传异质性，至今已发现160多种不治疗及预防患者：应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，防治各种感染以预防或减少溶血的发生。预防：（1）母亲为纯合子患者，父亲正常。（2）父亲为患者，母亲正常。（3）母亲为杂合子，父亲正常。肯定携带者，主张预防性用药；对于50%机会携带者，可以考虑预防性用药，最好通过产前诊断明确。治疗及预防部分可诱发引起G6PD缺乏者溶血的药物部分可诱发引起G6PD缺乏者溶血的药物生态遗传学（ecogenetics）：是研究群体中具有不同遗传基础的个体对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的遗传学分支学科。第二节环境因子反应的遗传基础生态遗传学（ecogenetics）：是研究群体中具有不同遗人类对环境物质易感性的遗传变异人类对环境物质易感性的遗传变异症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加快CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脱氢酶）乙醇中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素一、乙醇中毒症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加快CH3CH2OHCH基因ADH1、ADH2、ADH3定位于4q22

野生型ADH2β1亚基

典型ADH，如：β1β1、β1γ、β1γ等突变型ADH2β2亚基非典型ADH，如：β2β2、αβ2、β2β1、β2γ等。非典型ADH（特别是β2β2）＞典型ADHADH是二聚体，Ⅰ型ADH参与乙醇代谢，由α、β、γ三种多肽亚基中的任意2个组合而成乙醇脱氢酶（ADH）基因具有多态性基因ADH1、ADH2、ADH3定位于4q22ADH白种人

典型ADH产生乙醛较慢不易乙醇中毒

黄种人非典型ADH乙醛蓄积速度较快易乙醇中毒

白种人黄种人ALDH同功酶ALDH1（

基因定位9q21

）ALDH2（基因定位12q24.2

）乙醛的主要代谢酶白种人中几乎无ALDH2功能缺失者。黄种人中约50%的个体有ALDH2缺失。基因突变

无功能的ALDH2

乙醛脱氢酶（ALDH）基因有遗传多态性ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH同功酶ALDH1（基因定位9q21）乙醛的主要代非典型ADH2（β2β2）及ALDH2缺失者对乙醇最敏感；典型ADH2（β1β1）及ALDH2缺失者次之；典型ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。ALDH2的缺失较非典型ADH2更易导致乙醇中毒症状。乙醛脱氢酶（ALDH）↓乙醇脱氢酶（ADH）↑一、乙醇中毒一、乙醇中毒非典型ADH2（β2β2）及ALDH2缺失者对乙醇最敏感；二、吸烟与肺癌多环苯蒽（致癌性弱）7，8–二羟基–9，10–环氧芘（高致癌活性）芳烃羟化酶（AHH）＋促进肺癌的发生中低

高CYP1A1

高诱导活性可增加肺癌发病的相对危险度，与吸烟有协同作用。

可诱导性二、吸烟与肺癌多环苯蒽7，8–二羟基–9，10–环氧芘芳烃羟CYP1A1基因定位于15q22具有遗传多态性。已发现CYP1A1有4种点突变，不同突变的发生频率具有种族差异。二、吸烟与肺癌m1突变（T6235C）使CYP1A1的可诱导性增高；m2突变（A4889G）使CYP1A1的非诱导酶活性增强。

CYP1A1基因定位于15q22二、吸烟与肺癌m1突变（T6三、α1-抗