制药设备与工艺课件

第三节GMP与药厂总体规划

一、厂址选择

1、应在大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的区域。（表2－6与表2-7）2、应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、仓贮、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向的上风侧，或全年最小频率风向的下风侧，（市郊）第三节GMP与药厂总体规划一、厂址选择13、交通便利，通讯方便：因为药厂运输较频繁，要在市场中寻求生存发展。

4、确保水、电、汽的供给：充足良好的水源、二路进电、确保电源

5、应有长远发展的余地，要节约用地，珍惜土地

6、选厂址时应考虑防洪。必须高于当地最高洪水位0.5米以上。

3、交通便利，通讯方便：因为药厂运输较频繁，要在市场中4、2二、总体规划：

1、厂区划分和组成

厂区可按不同方式划分。如按功能可划分为生产区、辅助区、动力区、仓库区、厂前区等。总的说来一般药厂由以下几个部分组成：

（1）主要生产车间（原料、制剂等）（2）辅助生产车间（机修、仪表等）（3）仓库（原料、成品库）（4）动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）二、总体规划：1、厂区划分和组成厂区可按不3

（5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）（6）环保设施（污水处理、绿化等）（7）全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼，中央化验室，研究所、计量站、食堂、医务所等）（8）运输道路（车库、道路等）

上海东方制药厂总图（5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）上海东42、总体布置

《规范》第八条指出生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得相互妨碍。根据这个规定，结合厂区的地形，地质、气象、卫生、安全防火、施工等要求，在进行制剂厂区总平面布置时应考虑以下原则和要求。

（1）厂区规划要符合本地总体规划要求。（2）厂区进出口及主要道路应贯彻人流与货流分开的原则。洁净厂房周围，道路面层应选用整体性好，发尘少的材料。（3）厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。（4）行政、生活区应位于厂前区，并处于夏季最小频率风向的下风侧。上海汉殷制药厂总图2、总体布置《规范》第八条指出生产、行政、生活5

（5）厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近。生产性质相类似或工艺流程相联系的车间要靠近或集中布置。

（6）洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，与市政主干道不宜少于50m。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的设置应考虑防止与其它产品的交叉污染。

（7）运输量大的车间、仓库、堆场等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。

（8）动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利。（5）厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的6

（9）危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。（10）动物房应设于僻静处，并有专用的排污与空调设施。（11）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积，一般制剂厂的绿化面积在30%以上，铺植草坪，不宜种花。表2-8

（12）厂区应设消防通道，医药洁净厂房宜设置环形消防车道。如有困难可沿厂房的两个长边设置消防车道。

图形讲解：

厂前区无菌生非无菌原料车间锅炉房污水站产车间生产车间

上风侧下风侧海正药业汇仁集团芜湖凤凰松药业合肥利民药业（9）危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防73、总图管线综合布置

管线敷设方式a.直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要求的管线多采用此方式。

优点：施工简单缺点：检修不便，占地较多

埋设顺序一般从建筑物基础外缘向道路由浅至深埋设，如电讯、电缆、电力电缆、热力管道，压缩空气管道、煤气管道、上水管道，污水管道，雨水管道等。

3、总图管线综合布置管线敷设方式a.直埋地下敷设：适宜于8埋设深度与防冻、防压有关。水平间距根据施工、检修及管线间的影响、腐蚀、安全等决定b.地沟敷设：优点：地沟敷设管路隐蔽，不占用空间，不影响厂区美观；与直埋敷设相比，管线的安装、检修较为方便；缺点：修建费用高、管路安装、检修不如架空敷设方便；一般不适用于输送有腐蚀性及有爆炸性危险介质的管路；有些管线不能同沟敷设见表2-9所示；不适宜于地下水位高的地区。

地沟的型式一般分为以下三种：

埋设深度与防冻、防压有关。b.地沟敷设：9通行地沟

即人可站立在其中进行管路安装、检修的地沟，适用于管道数量多、地下水位不高、管路和阀门需常检修的情况。最小不应低于1.8米。沟内通道宽度不小于0.6米。盖板一般不需经常开启，每隔一定的间距必须设置人孔、管道膨胀节。疏水点、排水点以及地沟排水点附近也需设置人孔，不通行地沟即人不能站在其中进行管路安装、检修的地沟，这种地沟适用于管道数量较少、管路不常检修的情况。一般地沟内的净高0.7～1.2m，绝大部分盖板必须是可开启式的。半通行地沟介于可通行和不通行之间的地沟，这种地沟适用于管道数量较多、地下水位较浅、管路需常检修、位于不经常通行的地点。半通行地沟的净高一般小于1.6米。通行地沟即人可站立在其中进行管路安装、检修的地沟，适用于104、管线综合布置原则

（1）管线布置应使管线之间及与建筑物之间在总图布置上相协调（2）管线布置应短捷、顺直、适当集中，并与建筑物、道路的辅线相平行。（3）干管宜布置在主要用户及支管较多的一边（4）尽量减少管线间及与道路的交叉。当必须交叉时，宜成直角交叉。（5）管线应避开露天堆场及建、构筑物扩建用地。（6）架空管道跨越道路时离地面应有足够的垂直净距。（>4.5m）（7）地下管道不宜重叠埋设。(8)应尽可能将几种管线同沟或同架敷设，注意管线间相互影响，如煤气管与电力电缆。

4、管线综合布置原则

（1）管线布置应使管线之间及与建筑物之11二、设备的安装应遵循的原则

1、联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式。保证洁净级别高的区域不受影响C级洁净区D级洁净区双扉式灭菌器2、不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送。对送至无菌区的传动装置则必须分段传递。二、设备的安装应遵循的原则1、联动线和双扉式灭菌器等较新式123、对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB。

4、生产、加工、包装青霉素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。5、设备安装、保养的操作，不得影响生产及质量（距离、位置），设备控制工作台的设计应符合人体工程学原理。3、对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善4、生产、加工13四、设备的清洗设备的清洗规程应遵循以下原则：1、明确的洗涤方法、洗涤周期和清洗验证方法。2、清洗过程及清洗后检查的有关数据记录并保存。3、无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学验证。经灭菌的设备应在三天内使用。4、某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。5、同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后要按清洗规程全面清洗一次。四、设备的清洗设备的清洗规程应遵循以下原则：14第六节GMP与制剂洁净厂房的设计

一、对厂房布局的要求1、厂房应按生产工艺流程及GMP所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉；2、生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间高度一般以人的适宜为准，2.7米左右；

第六节GMP与制剂洁净厂房的设计一、对厂房布局的要求153、在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置：（1）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；（2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置；（3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中；3、在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布16（4）、不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣间、缓冲间，传递窗等。C级洁净室D级洁净室一般生产区更衣缓冲更衣人流物流4、更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响；5、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；

（4）、不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交176、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；7、洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。8、输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施；9、厂房必要时应有防尘及捕尘设施；10、动物房应与其它区域严格分开。6、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒18四、对厂房设施的要求

1、建筑装修

a、洁净室的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒；b、墙壁与地面、墙壁与吊顶的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

c、一般生产区为水磨石地面，洁净区多采用环氧自流坪地面。

d、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施，应有防尘、捕尘的设施。

e、洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。

四、对厂房设施的要求1、建筑装修c、一般生产区为19第六节GMP与制剂洁净厂房的设计

一、对厂房布局的要求1、厂房应按生产工艺流程及GMP所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉；2、生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间高度一般以人的适宜为准，2.7米左右；

第六节GMP与制剂洁净厂房的设计一、对厂房布局的要求203、在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置：（1）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；（2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置；（3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中；3、在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布21（4）、不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣间、缓冲间，传递窗等。C级洁净室D级洁净室一般生产区更衣缓冲更衣人流物流4、更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响；5、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；

（4）、不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交226、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；7、洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。8、输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施；9、厂房必要时应有防尘及捕尘设施；10、动物房应与其它区域严格分开。6、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒23四、对厂房设施的要求

1、建筑装修

a、洁净室的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒；b、墙壁与地面、墙壁与吊顶的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

c、一般生产区为水磨石地面，洁净区多采用环氧自流坪地面。

d、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施，应有防尘、捕尘的设施。

e、洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。

四、对厂房设施的要求1、建筑装修c、一般生产区为24图3-1片剂生产工艺流程图图3-1片剂生产工艺流程图25（一）粉碎

1、粉碎的目的是为了：①增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，提高药物的生物利用度；②便于适应多种给药途径的应用；③加速药材中有效成分的浸出；④有利于制备多种剂型，如混悬液、片剂、胶囊剂等。2、粉碎度粉碎度是固体药物粉碎后的细度。常以未经粉碎药物的平均直径(d)，与已粉碎药物的平均直径(d1)的比值(n)来表示。

（一）粉碎1、粉碎的目的是为了：26（二）配料、混合固体粉粒的混合—般有以下三种形式：(1)对流混合由于容器自身或浆叶的旋转使干粉粒滑动而达到混合均匀的一种形式。(2)扩散混合由两种粉粒互相扩散交换位置而达到混合的一种形式。(3)剪切混合由于固体粉粒各层之间的速度差而发生在各层之间的互相渗透而达到的一种混合形式。

（二）配料、混合固体粉粒的混合—般有以下三种形式：27（三）制粒需要制粒的原因：①消除粉末之间的空气；②增加压片原料的流动性；③消除处方中比重差异大的原辅料分层现象；④降低在压片过程中的细粉飞扬。制粒的方式有以下几种：（三）制粒需要制粒的原因：28（四）干燥

（五）压片

片剂压制中基本机械单元是两个钢冲和一个钢冲模，有多种大小和形状的冲头和冲模可供使用，见图3—3和3—4。图3—3凹冲图3—4特殊形状冲（四）干燥（五）压片图3—3凹冲图3—429（六）包衣

包衣的目的：①对湿、光和空气不稳定的药物可增加其稳定性；②掩盖药物的不良臭和味，减少药物对消化道的刺激和不适感；③有些药物遇胃酸、酶敏感，不能安全到达小肠，则需包肠溶衣；④控制药物释放速度；⑤可防止复方成分发生配伍变化；⑥改善片剂外观，易于区分，患者乐于服用。（六）包衣包衣的目的：30片剂的生产方法

粉末压片法颗粒压片法制粒干法制粒湿法制粒流动床制粒（一步制粒）包衣

糖衣薄膜包衣

肠溶衣

包装

瓶装（主要是塑料瓶）双铝铝塑工艺总结：片剂的生产方法粉末压片法制粒干法制粒包衣糖衣包装313.1.2硬胶囊生产工艺技术

原辅料

混合烘干灌装内包抛光外包

成品待检

30万级洁净区

制粒外清粉碎筛粉一步制粒总混整粒中转贮料称配中转制浆内包材存放空心胶囊外清3.1.2硬胶囊生产工艺技术原辅料混合烘干灌装内包32

3.2.1片剂生产工艺设备

片剂生产工艺各工序设备

粉碎机制粒机烘干机压片机高效包衣机铝塑包装机制粒工序压片工序包衣工序内包工序塑瓶包装机筛粉机称配工序混合机整粒机总混机糖衣锅

3.2.1片剂生产工艺设备片剂生产工艺各工序设备33（4）胶囊充填的工艺过程

1）空心胶囊的自由落料2）空心胶囊的定向排列3）胶囊帽和体的分离4）胶囊帽体的水平分离5）胶囊体中充填药料6）未分离的胶囊删除7）胶囊帽体重新套合及封闭8）充填后胶囊成品被排出机外

（4）胶囊充填的工艺过程1）空心胶囊的自由落料34二、片剂车间工艺设计

1、片剂工艺流程及区域划分。

原辅料

混合烘干压片内包包衣外包

成品待检

D级洁净区

制粒外清粉碎筛粉一步制粒总混整粒晾片贮料称配中转制浆内包材存放模具存放外清二、片剂车间工艺设计1、片剂工艺流程及区域划分。原辅料35三、胶囊车间工艺设计

1、工艺流程及区域划分

原辅料

混合烘干灌装内包抛光外包

成品待检

D级洁净区

制粒外清粉碎筛粉一步制粒总混整粒中转贮料称配中转制浆内包材存放空心胶囊外清三、胶囊车间工艺设计1、工艺流程及区域划分原辅料混合烘36四、固体制剂综合车间设计（1）固体制剂综合车间

在同一洁净区内布置片剂、胶囊剂、颗粒剂三条生产线，在平面布置时尽可能按生产工段分块布置，如造粒工段、胶囊工段、片剂工段、内包装等。

优点：提高设备的使用率，减少洁净区面积，节约建设资金。（2）中间站的布置

布置方式有二种：第一种为分散式，优点为各个独立的中间站如颗粒中间站、素片中转间等邻近操作室，二者联系较为方便，不易引起混药；缺点是不便管理。四、固体制剂综合车间设计（1）固体制剂综合车间37第二种为集中式，设一个中间站，专人负责，划区管理，负责对各工序半成品入站、验收、移交，并按品种、规格、批号加盖区别存放，明显标志。优点是便于管理，能有效地防止混淆和交叉污染；缺点是对管理者的要求较高。集中式中间站如图3-93所示。第二种为集中式，设一个中间站，专人负责，划区管理，负责对各工38第四章注射剂

§4-1水针剂

4.1.1水针剂生产工艺流程及区域划分

水针剂是指水溶性注射剂。它是四类针剂(即溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂）中应用最为广泛，也最具代表性的一种注射剂。水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产过程，故又称小针。水针剂的生产过程有灭菌工艺及无菌工艺两种。目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺，其特点是将已灌封的半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而达到成品无菌的要求。第四章注射剂§4-1水针剂水针剂是指水溶性39饮用水安瓿原料配制粗滤精滤

灌装封口切割粗洗精洗干燥灭菌冷却灭菌检漏离子交换纯水蒸馏注射用水过滤过滤灯检印字贴签包装入库100000级10000级图4-3最终灭菌小容量注射剂单机灌装工艺流程及环境区域划分示意图饮用水安瓿原料配制粗40图4-4最终灭菌小容量注射剂洗、烘、灌、封联动机组工艺流程及环境区域划分示意图100，000级区10，000级区原料反渗透离子交换包装饮用水蒸馏纯化水灭菌检漏灯检印字入库纸盒

纸箱安瓿理瓶粗滤精滤配制洗、烘、灌、封联动机组过滤注射用水图4-4最终灭菌小容量注射剂洗、烘、灌、封联动机组工艺流程414.1.2水针剂生产设备

按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分：1、配液过滤设备2、安瓿灭菌干燥设备3、安瓿洗涤设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备安瓿洗、烘、灌封联动生产线4.1.2水针剂生产设备按照水针剂生产工艺的需要，其生产42（三）安瓿干燥灭菌设备

安瓿经淋洗只能去除稍大的菌体、尘埃及杂质粒子，还需通过干燥灭菌去除生物粒子的活性，达到杀灭细菌和热原的目的，也可使安瓿进行干燥。常用的有远红外远红外隧道式烘箱和电热隧道灭菌烘箱所用能源有蒸汽、煤气及电热等。（三）安瓿干燥灭菌设备安瓿经淋洗只能去除稍大的菌体、尘埃及43（四）安瓿灌封设备

将过滤洁净的药液，定量地灌注到经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程称为灌封

对于易氧化的药品，在灌装药液时，充填惰性气体以取代安瓿内药液上部的空气。目前国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机，共有三种：1～2ml安瓿灌封机、5～10ml安瓿灌封机和20ml安瓿灌封机。现以应用最多的LAG-2型安瓿拉丝灌封机为例对其结构及作用原理作一介绍分析。主要执行机构：送瓶机构、灌装机构及封口机构。（四）安瓿灌封设备将过滤洁净的药液，定量地灌注到经过清洗、443、拉丝封口机构

安瓿拉丝封口机构由压瓶、加热和拉丝三个机构组成拉丝机构的动作包括拉丝钳的上下移动及钳口的启闭按其传动形式分为气动拉丝和机械拉丝前者借助气阀凸轮控制压缩空气进入拉丝钳管路而使钳口启闭；后者是通过连杆一凸轮机构带动钢丝绳从而控制钳口的启闭。气动拉丝机构的结构简单、造价低、维修方便；但噪声大并有排气污染等缺点；机械拉丝机构结构复杂，制造精度要求高；但它无污染、噪声低，适用于无气源的场所。现以LAG1—2安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构为例3、拉丝封口机构安瓿拉丝封口机构由压瓶、加热和拉丝三个机构45封口过程：

①安瓿到达封口工位，被压瓶滚轮压住不能移动，但安瓿绕自身轴线转动；②高温火焰加热使安瓿瓶颈处于熔融状态，同时气动拉丝钳沿钳座导轨下移钳住安瓿头，然后上移拉成丝头；③当拉丝钳上升到一定位置时，钳口再次启闭二次，拉断丝头。注意：拉丝钳的启闭由偏心凸轮及气动阀机构控制；加热火焰由煤气、氧气及压缩空气的混合气体燃烧而得，火焰温度约14000C左右。

封口过程：①安瓿到达封口工位，被压瓶滚轮压住不能移动，但安46五、安瓿洗烘灌封联动机组

联动机组由安瓿超声波清洗机、烘干灭菌机和安瓿灌封机等3台单机组成，集安瓿以洗涤、烘干灭菌、灌封于一体，设备紧凑、生产能力高、符合GMP要求、产品质量高等优点。联动机组工艺流程为：安瓿上料——喷淋水——超声波洗涤——第一次冲循环水——第二次冲循环水——压缩空气吹干——冲注射用水——三次吹压缩空气——预热——高温灭菌——冷却——螺杆分离进瓶——前充气——灌药——后充气——预热——拉丝封口——计数——出成品。五、安瓿洗烘灌封联动机组联动机组由安瓿超声波清洗机、烘干灭474.1.3水针剂生产车间工艺设计1．最终灭菌小容量注射剂（水针）车间设计一般性要点：（1）按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种；（2）按照GMP规范的规定生产环境区域划分；（3）具体进出水针车间的人流、物流路线如图4-62所示：4.1.3水针剂生产车间工艺设计1．最终灭菌小容量注射剂（水48§4-2输液剂

4.2.1输液剂工艺流程及区域划分

最终灭菌大容量注射剂简称大输液或输液，是指50ml以上的最终灭菌注射剂。输液容器有瓶型与袋型两种，其材质有玻璃、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或复合膜等。其生产过程包括原辅料的准备、浓配、稀配、瓶外洗、粗洗、精洗、灌封、灭菌、灯检、包装等步骤,其生产控制及工艺技术要点如下。§4-2输液剂4.2.1输液剂工艺流程及区域492、配液系统我国目前普遍采取的是浓配+稀配的方式浓配的目的是加活性炭脱色、除热原；稀配主要是控制药物含量、除微粒；配料罐和管道一般为优质低碳的不锈钢；国外有集浓、稀配在一起的配料设备；具体流程如下：2、配液系统我国目前普遍采取的是浓配+稀配的方式50配液流程图:微孔滤膜砂滤器输送泵浓配罐稀配罐注射用水精滤器输送泵灌装机配液流程图:微孔滤膜砂滤器输送泵浓配罐稀配罐注射用水精滤器输51图4-5最终灭菌大容量注射剂（复合膜）工艺流程及环境区域划分示意图注射用水过滤灯检包装入库

纸箱100，000级10，000级*局部100级称量浓配原辅料过滤稀配过滤量印刷制袋复合膜热合口管灌装*封口*灭菌组合盖口管图4-5最终灭菌大容量注射剂（复合膜）注射过滤灯检包装入库52100，000级10，000级*局部100级注射用水饮用水反渗透离子交换蒸馏纯化水过滤过滤包装灭菌灯检入库

纸箱称量浓配原辅料灌装*放膜*上塞翻塞*过滤稀配粗滤精滤加盖压盖铝盖贴签标签隔离膜清洗乙醇浸泡粗洗精洗精洗精洗胶塞酸碱处理输液瓶外洗清洗剂处理粗洗清洗清洗煮沸清洗图4-6100，000级10，000级*局部100级注射饮用水反53图4-7最终灭菌大容量注射剂（塑料容器）工艺流程及环境区域划分示意图100，000级10，000级*局部100级灯检包装入库

纸箱复合膜灌装*熔封灭菌机械加工机械加工瓶塞清洗处理清洗干燥注射用水过滤称量浓配原辅料过滤稀配过滤量图4-7最终灭菌大容量注射剂（塑料容器）工艺流程及环境区域54(4)配液流程图:微孔滤膜砂滤器输送泵浓配罐稀配罐注射用水精滤器输送泵灌装机(4)配液流程图:微孔滤膜砂滤器输送泵浓配罐稀配罐注射用水精55§4-3无菌分装粉针剂

§4-3-1工艺流程及区域划分粉针剂属于无菌分装注射剂，所需无菌分装的药品多数不耐热，不能采用灌装后灭菌，故生产过程必须是无菌操作。粉针剂的生产工序包括：洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装轧盖、包装。无菌分装注射剂工艺流程示意图及环境区域划分见图13—12。§4-3无菌分装粉针剂§4-3-1工艺流程及区域划分56制药设备与工艺课件57冻干原料分装原料玻璃瓶

胶塞擦洗消毒擦洗消毒

洗瓶酸碱处理

配料无菌过滤

检查干燥灭菌饮用水洗

冻干

灌装

冷却

纯水洗

加塞

分装

硅化注射用水干燥灭菌

轧盖

目检

轧盖

灭菌局部100级装箱入库装盒贴签

封蜡冻干原料分装原料玻璃瓶胶塞擦洗消毒擦58工艺过程简述：1）瓶塞的处理：玻璃瓶经过清洗或超声波清洗、纯水冲洗，最后一次用孔径0．22μm微孔滤膜滤过的注射用水冲洗。在4h内灭菌和干燥，使玻璃瓶达到洁净、无菌、干燥、无热原。常见的干热灭菌条件是电烘箱于180℃加热1.5h；隧道式干热灭菌器于320℃加热5min以上。

胶塞用稀盐酸煮洗、饮用水及纯化水冲洗，最后用注射用水漂洗。洗净的胶塞进行硅化，硅油应经180℃加热1.5h去除热原，处理后的胶塞在8h内灭菌。胶塞可采用纯蒸汽灭菌，在121℃灭菌40min，并在120℃烘干。

灭菌后的瓶子和胶塞应在100级层流下存放或存放在专用容器中。工艺过程简述：1）瓶塞的处理：592）粉剂的充填及盖胶塞：采用容积定量或螺杆计量，通过装粉机构定量地将粉剂分装在玻璃瓶内，并在同一洁净等级环境下将经过清洗、灭菌、干燥的洁净胶塞盖在瓶口上。此过程是在专用的分装机上完成。3）轧封铝盖：在玻璃瓶装粉盖胶塞后，将铝盖严密地包封在瓶口上，保证瓶内的密封，防止药品受潮、变质。4）半成品检查：其方式是目测，主要检查玻璃瓶有无破损、裂纹，胶塞是否盖好，铝盖是否包封完好，瓶内药粉剂量是否准确，瓶内有无异物等。5）封蜡：正常粉针剂生产没有这个工序，天然橡胶塞密封性较差，加上受其他包装材料如玻璃瓶质量的影响，在轧封铝盖目检后增加一道在铝盖包边处进行封蜡这一工序。2）粉剂的充填及盖胶塞：采用容积定量或螺杆计量，通过装粉机构60§4.3.2无菌分装粉针剂生产工艺设备图4-52粉针剂生产设备联动线工艺流程§4.3.2无菌分装粉针剂生产工艺设备图4-52粉61§4-3-3无菌分装粉针剂车间工艺设计

1．粉针剂车间设计一般性要点(1)粉针剂的生产工序、洁净区域划分。(2)进出粉针剂车间人、物流如图4-69所示。§4-3-3无菌分装粉针剂车间工艺设计1．粉针剂车间62冻干制剂1、定义：用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末称为冻干制剂。凡是在常温下不稳定的药物（如干扰素、辅酶A及血液制品等）均需制成冻干制剂。

注射剂可灭菌的注射剂：大输液、水针剂不可灭菌的注射剂：无菌分装粉针、冻干制剂一、概述冻干制剂1、定义：注射剂可灭菌的注射剂：大输液、水针剂不可63冻干原料玻璃瓶

胶塞擦洗消毒

洗瓶酸碱处理

配料无菌过滤干燥灭菌饮用水洗冻干压塞灌装加塞

冷却

纯水洗注射用水干燥灭菌

目检

轧盖

灭菌局部100级贴签包装

铝盖100000级10000级

冷却无菌过滤灌装加塞冻干压塞冻干原料玻璃瓶胶塞擦洗消毒洗64三、冻干工艺1、冻干流程冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压条件下，从冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方法。药物溶液低温冻结升华干燥真空系统冷冻机组其流程如下：三、冻干工艺1、冻干流程药物溶液低温冻结升华干燥真空系统冷651、纯化水工艺流程一般有4种（1）原水----预处理----阳离子交换----阴离子交换----混床----纯化水（2）原水----预处理----电渗析----阳柱----阴柱----混床----纯化水（3）原水----预处理----弱酸床----反渗透----阳柱----阴柱----混床----纯化水（4）原水----预处理----弱酸床----反渗透----脱气----混床----纯化水1、纯化水工艺流程一般有4种663、注射用水制备注射用水可用蒸馏水机或反渗透法制备，其流程如下：（1）纯化水——蒸馏水机——微孔滤膜——注射用水贮存（2）自来水——预处理——弱酸床——反渗透——脱气——混床——紫外线杀菌——超滤——微孔滤膜——注射用水。流程（1）是纯化水经蒸馏所得的注射用水，各国药典均收载。注射用水的储存可采用800C以上保温、65℃以上保温循环或40C以下存放。保温循环时，用泵将注射用水送经各用水点，剩余的回至贮罐。若有些品种不能用高温水，在用水点可冷却降温。3、注射用水制备注射用水可用蒸馏水机或反渗透法制备，其流程如67流程（2）是用反渗透加离子交换法制成高纯水，再经紫外线杀菌和用超滤去除热原，经微孔滤膜滤除微粒得注射用水。此操作费用较低，但受膜技术水平的影响。我国尚未广泛用于针剂配液，可用于针剂洗瓶或动物注射剂。美国药典已收载反渗透制备注射用水方法。流程（2）是用反渗透加离子交换法制成高纯水，再经紫外线杀菌和682）注射用水水贮罐的要求①采用低碳不锈钢，内壁抛光并作钝化处理。②罐外有夹层，外罩保温层，有水位自控系统。③呼吸器装有＜0.45µm疏水性无菌过滤器。2）注射用水水贮罐的要求①采用低碳不锈钢，内壁抛光并作钝化处693）管路清洗、钝化和灭菌：

管路清洗时，首先用去离子水循环预清洗，然后用碱液循环清洗，最后用去离子水直接排放清洗。系统钝化时，用酸液循环一定时间对内壁进行钝化，最后用高压蒸汽冲洗干净。管路灭菌时，将纯蒸汽通入整个不锈钢管路系统，每个使用点至少冲洗15min。每周灭菌1次。4）系统运行：开动整个系统，检查设备操作情况和性能，测试水质，连续测试三星期。5）注射用水日常监测：送回水总管和各使用点每日检测1次。监测标准如化学指标、微生物指标和细菌内毒素指标按有关药典规定，每周至少全面检查一次。3）管路清洗、钝化和灭菌：管路清洗时，首先用去离子水循环预707.1中药前处理工艺技术及生产设备

7.1.1中药前处理工艺中药材--挑选--洗药--切制---炮炙、烘干---粉碎---筛分--包装。将原药材进行净选、切制、炮制等制作而制成一定规格的炮制品，即饮片。有生品和各种制品之分。将净选后的中药进行软化，再切成片、段、块等的切制品，一般通称为生片。将净药材或生片经炒制、烫制、煨制、煅制等或加入液态辅料（如黄酒、米醋、姜汁、蜂蜜等）使渗入组织内部，再经炒制、蒸制、煮制等所得饮片称为制品。中药炮制的目的是：使饮片达到一定的净度和纯度；消除或减少中药的毒性或副作用；改变和增强饮片固有的疗效；适用于中药制剂和贮藏。7.1中药前处理工艺技术及生产设备7.1.1中药前处理71中药工艺流程方框简图投料提取分离浓缩干燥包装三十万级出渣提取：水提、醇提；动态、静态提取；多能提取、索氏提取等。分离：筛网分离；离心分离；膜分离等。浓缩：三效浓缩；球形真空浓缩；蒸发浓缩；膜浓缩等。干燥：喷雾干燥；真空干燥；烘干；冻干等。常用的浸出方法归纳如下：醇沉蒸馏中药工艺流程方框简图投料提取分离浓缩干燥包装三十万级出渣提取72超临界流体提取过程基本上是由提取和分离两部分组成，其工艺流程有三种。①变压法(等温法)②变温法(等压法)③吸附法，该法在分离槽中只放置吸附提取物的吸附剂，不被吸附的气体压缩后供循环使用。变压法和变温法适用于提取相中的溶质为需要的有效成分的场合，吸附法则适用于提取质为需除去的杂质，提取槽中留下的提余物为需要的有效成分的场合。超临界流体提取过程基本上是由提取和分离两部分组成，73提取操作根据不同需要采取不同方式：①加热方式

用水提取时通入蒸气加热，当温度达到提取温度后停止向罐内而改向夹层通蒸气进行间接加热，以维持罐内温度在规定范围内。如用醇提取，则全部用夹层通蒸气进行间接加热。②强制循环

在提取过程中，用泵对药液进行强制性循环，即从罐体下部放液口放出浸出液，经管道滤过器滤过，再用水泵打回罐体内。加速了固液两相间相对运动，从而增强对流扩散及浸出过程，提高了浸出效率。提取操作根据不同需要采取不同方式：①加热方式74③回流循环。④提取液的放出。⑤提取挥发油(吊油)的操作。在提取过程中药液蒸气经冷却器进行再冷却后直接进入油水分离器进行油水分离，此时冷却器与气液分离器的阀门通道必须关闭。分离的挥发油从油出口放出。芳香水从回流水管道经气液分离器进行气液分离，残余气体放入大气而液体回流到罐体内。两个油水分离器可交替使用。提油进行完毕，对油水分离器内残留部分液体可从底阀放出。③回流循环。75(三)连续逆流浸出工艺该工艺是将药材与溶剂在浸出器中连续逆流接触提取。图7-11为螺旋推进式漫出器的一种形式图7-11螺旋推进式浸出器1.料斗；2.螺旋推进器；3.筒体(三)连续逆流浸出工艺该工艺是将药材与溶剂在浸出器中连续76连续式逆流浸出与单级浸出相比具有如下优点：①浸出效率高，药材与溶剂在提取器中以互为逆向流动的动态可连续而充分地接触提取；②浸出液浓度亦较高，单位重量浸出液浓缩时消耗的热能少；③浸出速度快。连续逆流浸出具有稳定的浓度梯度，且固-液两相处于运动状态，使两相界面的边界层变薄或边界层更新快，从而增加了浸出速度；

④生产规模大，效率高。但不适于多品种、小批量的生产。连续式逆流浸出与单级浸出相比具有如下优点：①浸777.2.3中药提取车间设计1、车间布置一般要求

（1）车间分为提取区、浓缩区、醇沉区、干燥包装区。（2）提取一般采用在立体式布置，充分考虑到操作方便，提取罐及冷却系统的高度排渣的方式及空间。（3）醇提、醇沉、液媒回收区要采取防火、防爆措施。（4）干燥、包装区按原料药成品厂房的洁净级别要求，采取相应的洁净措施。7.2.3中药提取车间设计1、车间布置一般要求78第三节GMP与药厂总体规划

一、厂址选择

1、应在大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的区域。（表2－6与表2-7）2、应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、仓贮、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向的上风侧，或全年最小频率风向的下风侧，（市郊）第三节GMP与药厂总体规划一、厂址选择793、交通便利，通讯方便：因为药厂运输较频繁，要在市场中寻求生存发展。

4、确保水、电、汽的供给：充足良好的水源、二路进电、确保电源

5、应有长远发展的余地，要节约用地，珍惜土地

6、选厂址时应考虑防洪。必须高于当地最高洪水位0.5米以上。

3、交通便利，通讯方便：因为药厂运输较频繁，要在市场中4、80二、总体规划：

1、厂区划分和组成

厂区可按不同方式划分。如按功能可划分为生产区、辅助区、动力区、仓库区、厂前区等。总的说来一般药厂由以下几个部分组成：

（1）主要生产车间（原料、制剂等）（2）辅助生产车间（机修、仪表等）（3）仓库（原料、成品库）（4）动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）二、总体规划：1、厂区划分和组成厂区可按不81

（5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）（6）环保设施（污水处理、绿化等）（7）全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼，中央化验室，研究所、计量站、食堂、医务所等）（8）运输道路（车库、道路等）

上海东方制药厂总图（5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）上海东822、总体布置

《规范》第八条指出生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得相互妨碍。根据这个规定，结合厂区的地形，地质、气象、卫生、安全防火、施工等要求，在进行制剂厂区总平面布置时应考虑以下原则和要求。

（1）厂区规划要符合本地总体规划要求。（2）厂区进出口及主要道路应贯彻人流与货流分开的原则。洁净厂房周围，道路面层应选用整体性好，发尘少的材料。（3）厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。（4）行政、生活区应位于厂前区，并处于夏季最小频率风向的下风侧。上海汉殷制药厂总图2、总体布置《规范》第八条指出生产、行政、生活83

（5）厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近。生产性质相类似或工艺流程相联系的车间要靠近或集中布置。

（6）洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，与市政主干道不宜少于50m。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的设置应考虑防止与其它产品的交叉污染。

（7）运输量大的车间、仓库、堆场等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。

（8）动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利。（5）厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的84

（9）危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。（10）动物房应设于僻静处，并有专用的排污与空调设施。（11）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积，一般制剂厂的绿化面积在30%以上，铺植草坪，不宜种花。表2-8

（12）厂区应设消防通道，医药洁净厂房宜设置环形消防车道。如有困难可沿厂房的两个长边设置消防车道。

图形讲解：

厂前区无菌生非无菌原料车间锅炉房污水站产车间生产车间

上风侧下风侧海正药业汇仁集团芜湖凤凰松药业合肥利民药业（9）危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防853、总图管线综合布置

管线敷设方式a.直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要求的管线多采用此方式。

优点：施工简单缺点：检修不便，占地较多

埋设顺序一般从建筑物基础外缘向道路由浅至深埋设，如电讯、电缆、电力电缆、热力管道，压缩空气管道、煤气管道、上水管道，污水管道，雨水管道等。

3、总图管线综合布置管线敷设方式a.直埋地下敷设：适宜于86埋设深度与防冻、防压有关。水平间距根据施工、检修及管线间的影响、腐蚀、安全等决定b.地沟敷设：优点：地沟敷设管路隐蔽，不占用空间，不影响厂区美观；与直埋敷设相比，管线的安装、检修较为方便；缺点：修建费用高、管路安装、检修不如架空敷设方便；一般不适用于输送有腐蚀性及有爆炸性危险介质的管路；有些管线不能同沟敷设见表2-9所示；不适宜于地下水位高的地区。

地沟的型式一般分为以下三种：

埋设深度与防冻、防压有关。b.地沟敷设：87通行地沟

即人可站立在其中进行管路安装、检修的地沟，适用于管道数量多、地下水位不高、管路和阀门需常检修的情况。最小不应低于1.8米。沟内通道宽度不小于0.6米。盖板一般不需经常开启，每隔一定的间距必须设置人孔、管道膨胀节。疏水点、排水点以及地沟排水点附近也需设置人孔，不通行地沟即人不能站在其中进行管路安装、检修的地沟，这种地沟适用于管道数量较少、管路不常检修的情况。一般地沟内的净高0.7～1.2m，绝大部分盖板必须是可开启式的。半通行地沟介于可通行和不通行之间的地沟，这种地沟适用于管道数量较多、地下水位较浅、管路需常检修、位于不经常通行的地点。半通行地沟的净高一般小于1.6米。通行地沟即人可站立在其中进行管路安装、检修的地沟，适用于884、管线综合布置原则

（1）管线布置应使管线之间及与建筑物之间在总图布置上相协调（2）管线布置应短捷、顺直、适当集中，并与建筑物、道路的辅线相平行。（3）干管宜布置在主要用户及支管较多的一边（4）尽量减少管线间及与道路的交叉。当必须交叉时，宜成直角交叉。（5）管线应避开露天堆场及建、构筑物扩建用地。（6）架空管道跨越道路时离地面应有足够的垂直净距。（>4.5m）（7）地下管道不宜重叠埋设。(8)应尽可能将几种管线同沟或同架敷设，注意管线间相互影响，如煤气管与电力电缆。

4、管线综合布置原则

（1）管线布置应使管线之间及与建筑物之89二、设备的安装应遵循的原则

1、联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式。保证洁净级别高的区域不受影响C级洁净区D级洁净区双扉式灭菌器2、不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送。对送至无菌区的传动装置则必须分段传递。二、设备的安装应遵循的原则1、联动线和双扉式灭菌器等较新式903、对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB。

4、生产、加工、包装青霉素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。5、设备安装、保养的操作，不得影响生产及质量（距离、位置），设备控制工作台的设计应符合人体工程学原理。3、对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善4、生产、加工91四、设备的清洗设备的清洗规程应遵循以下原则：1、明确的洗涤方法、洗涤周期和清洗验证方法。2、清洗过程及清洗后检查的有关数据记录并保存。3、无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学验证。经灭菌的设备应在三天内使用。4、某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。5、同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后要按清洗规程全面清洗一次。四、设备的清洗设备的清洗规程应遵循以下原则：92第六节GMP与制剂洁净厂房的设计

一、对厂房布局的要求1、厂房应按生产工艺流程及GMP所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉；2、生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间高度一般以人的适宜为准，2.7米左右；

第六节GMP与制剂洁净厂房的设计一、对厂房布局的要求933、在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置：（1）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；（2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置；（3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中；3、在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布94（4）、不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣间、缓冲间，传递窗等。C级洁净室D级洁净室一般生产区更衣缓冲更衣人流物流4、更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响；5、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；

（4）、不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交956、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；7、洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。8、输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施；9、厂房必要时应有防尘及捕尘设施；10、动物房应与其它区域严格分开。6、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒96四、对厂房设施的要求

1、建筑装修

a、洁净室的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒；b、墙壁与地面、墙壁与吊顶的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

c、一般生产区为水磨石地面，洁净区多采用环氧自流坪地面。

d、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施，应有防尘、捕尘的设施。

e、洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。

四、对厂房设施的要求1、建筑装修c、一般生产区为97第六节GMP与制剂洁净厂房的设计

一、对厂房布局的要求1、厂房应按生产工艺流程及GMP所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉；2、生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间高度一般以人的适宜为准，2.7米左右；

第六节GMP与制剂洁净厂房的设计一、对厂房布局的要求983、在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置：（1）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；（2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置；（3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中；3、在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布99（4）、不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣间、缓冲间，传递窗等。C级洁净室D级洁净室一般生产区更衣缓冲更衣人流物流4、更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响；5、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；

（4）、不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交1006、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；7、洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。8、输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施；9、厂房必要时应有防尘及捕尘设施；10、动物房应与其它区域严格分开。6、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒101四、对厂房设施的要求

1、建筑装修

a、洁净室的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒；b、墙壁与地面、墙壁与吊顶的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

c、一般生产区为水磨石地面，洁净区多采用环氧自流坪地面。

d、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施，应有防尘、捕尘的设施。

e、洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。

四、对厂房设施的要求1、建筑装修c、一般生产区为102图3-1片剂生产工艺流程图图3-1片剂生产工艺流程图103（一）粉碎

1、粉碎的目的是为了：①增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，提高药物的生物利用度；②便于适应多种给药途径的应用；③加速药材中有效成分的浸出；④有利于制备多种剂型，如混悬液、片剂、胶囊剂等。2、粉碎度粉碎度是固体药物粉碎后的细度。常以未经粉碎药物的平均直径(d)，与已粉碎药物的平均直径(d1)的比值(n)来表示。

（一）粉碎1、粉碎的目的是为了：104（二）配料、混合固体粉粒的混合—般有以下三种形式：(1)对流混合由于容器自身或浆叶的旋转使干粉粒滑动而达到混合均匀的一种形式。(2)扩散混合由两种粉粒互相扩散交换位置而达到混合的一种形式。(3)剪切混合由于固体粉粒各层之间的速度差而发生在各层之间的互相渗透而达到的一种混合形式。

（二）配料、混合固体粉粒的混合—般有以下三种形式：105（三）制粒需要制粒的原因：①消除粉末之间的空气；②增加压片原料的流动性；③消除处方中比重差异大的原辅料分层现象；④降低在压片过程中的细粉飞扬。制粒的方式有以下几种：（三）制粒需要制粒的原因：106（四）干燥

（五）压片

片剂压制中基本机械单元是两个钢冲和一个钢冲模，有多种大小和形状的冲头和冲模可供使用，见图3—3和3—4。图3—3凹冲图3—4特殊形状冲（四）干燥（五）压片图3—3凹冲图3—4107（六）包衣

包衣的目的：①对湿、光和空气不稳定的药物可增加其稳定性；②掩盖药物的不良臭和味，减少药物对消化道的刺激和不适感；③有些药物遇胃酸、酶敏感，不能安全到达小肠，则需包肠溶衣；④控制药物释放速度；⑤可防止复方成分发生配伍变化；⑥改善片剂外观，易于区分，患者乐于服用。（六）包衣包衣的目的：108片剂的生产方法

粉末压片法颗粒压片法制粒干法制粒湿法制粒流动床制粒（一步制粒）包衣

糖衣薄膜包衣

肠溶衣

包装

瓶装（主要是塑料瓶）双铝铝塑工艺总结：片剂的生产方法粉末压片法制粒干法制粒包衣糖衣包装1093.1.2硬胶囊生产工艺技术

原辅料

混合烘干灌装内包抛光外包

成品待检

30万级洁净区

制粒外清粉碎筛粉一步制粒总混整粒中转贮料称配中转制浆内包材存放空心胶囊外清3.1.2硬胶囊生产工艺技术原辅料混合烘干灌装内包110

3.2.1片剂生产工艺设备

片剂生产工艺各工序设备

粉碎机制粒机烘干机压片机高效包衣机铝塑包装机制粒工序压片工序包衣工序内包工序塑瓶包装机筛粉机称配工序混合机整粒机总混机糖衣锅

3.2.1片剂生产工艺设备片剂生产工艺各工序设备111（4）胶囊充填的工艺过程

1）空心胶囊的自由落料2）空心胶囊的定向排列3）胶囊帽和体的分离4）胶囊帽体的水平分离5）胶囊体中充填药料6）未分离的胶囊删除7）胶囊帽体重新套合及封闭8）充填后胶囊成品被排出机外

（4）胶囊充填的工艺过程1）空心胶囊的自由落料112二、片剂车间工艺设计

1、片剂工艺流程及区域划分。

原辅料

混合烘干压片内包包衣外包

成品待检

D级洁净区

制粒外清粉碎筛粉一步制粒总混整粒晾片贮料称配中转制浆内包材存放模具存放外清二、片剂车间工艺设计1、片剂工艺流程及区域划分。原辅料113三、胶囊车间工艺设计

1、工艺流程及区域划分

原辅料

混合烘干灌装内包抛光外包

成品待检

D级洁净区

制粒外清粉碎筛粉一步制粒总混整粒中转贮料称配中转制浆内包材存放空心胶囊外清三、胶囊车间工艺设计1、工艺流程及区域划分原辅料混合烘114四、固体制剂综合车间设计（1）固体制剂综合车间

在同一洁净区内布置片剂、胶囊剂、颗粒剂三条生产线，在平面布置时尽可能按生产工段分块布置，如造粒工段、胶囊工段、片剂工段、内包装等。

优点：提高设备的使用率，减少洁净区面积，节约建设资金。（2）中间站的布置

布置方式有二种：第一种为分散式，优点为各个独立的中间站如颗粒中间站、素片中转间等邻近操作室，二者联系较为方便，不易引起混药；缺点是不便管理。四、固体制剂综合车间设计（1）固体制剂综合车间115第二种为集中式，设一个中间站，专人负责，划区管理，负责对各工序半成品入站、验收、移交，并按品种、规格、批号加盖区别存放，明显标志。优点是便于管理，能有效地防止混淆和交叉污染；缺点是对管理者的要求较高。集中式中间站如图3-93所示。第二种为集中式，设一个中间站，专人负责，划区管理，负责对各工116第四章注射剂

§4-1水针剂

4.1.1水针剂生产工艺流程及区域划分

水针剂是指水溶性注射剂。它是四类针剂(即溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂）中应用最为广泛，也最具代表性的一种注射剂。水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产过程，故又称小针。水针剂的生产过程有灭菌工艺及无菌工艺两种。目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺，其特点是将已灌封的半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而达到成品无菌的要求。第四章注射剂§4-1水针剂水针剂是指水溶性117饮用水安瓿原料配制粗滤精滤

灌装封口切割粗洗精洗干燥灭菌冷却灭菌检漏离子交换纯水蒸馏注射用水过滤过滤灯检印字贴签包装入库100000级10000级图4-3最终灭菌小容量注射剂单机灌装工艺流程及环境区域划分示意图饮用水安瓿原料配制粗118图4-4最终灭菌小容量注射剂洗、烘、灌、封联动机组工艺流程及环境区域划分示意图100，000级区10，000级区原料反渗透离子交换包装饮用水蒸馏纯化水灭菌检漏灯检印字入库纸盒

纸箱安瓿理瓶粗滤精滤配制洗、烘、灌、封联动机组过滤注射用水图4-4最终灭菌小容量注射剂洗、烘、灌、封联动机组工艺流程1194.1.2水针剂生产设备

按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分：1、配液过滤设备2、安瓿灭菌干燥设备3、安瓿洗涤设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备安瓿洗、烘、灌封联动生产线4.1.2水针剂生产设备按照水针剂生产工艺的需要，其生产120（三）安瓿干燥灭菌设备

安瓿经淋洗只能去除稍大的菌体、尘埃及杂质粒子，还需通过干燥灭菌去除生物粒子的活性，达到杀灭细菌和热原的目的，也可使安瓿进行干燥。常用的有远红外远红外隧道式烘箱和电热隧道灭菌烘箱所用能源有蒸汽、煤气及电热等。（三）安瓿干燥灭菌设备安瓿经淋洗只能去除稍大的菌体、尘埃及121（四）安瓿灌封设备

将过滤洁净的药液，定量地灌注到经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程称为灌封

对于易氧化的药品，在灌装药液时，充填惰性气体以取代安瓿内药液上部的空气。目前国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机，共有三种：1～2ml安瓿灌封机、5～10ml安瓿灌封机和20ml安瓿灌封机。现以应用最多的LAG-2型安瓿拉丝灌封机为例对其结构及作用原理作一介绍分析。主要执行机构：送瓶机构、灌装机构及封口机构。（四）安瓿灌封设备将过滤洁净的药液，定量地灌注到经过清洗、1223、拉丝封口机构

安瓿拉丝封口机构由压瓶、加热和拉丝三个机构组成拉丝机构的动作包括拉丝钳的上下移动及钳口的启闭按其传动形式分为气动拉丝和机械拉丝前者借助气阀凸轮控制压缩空气进入拉丝钳管路而使钳口启闭；后者是通过连杆一凸轮机构带动钢丝绳从而控制钳口的启闭。气动拉丝机构的结构简单、造价低、维修方便；但噪声大并有排气污染等缺点；机械拉丝机构结构复杂，制造精度要求高；但它