临床科研设计方案培训课件

前言临床科研主要是研究在医学科学研究中如何合理安排实验因素，均衡影响实验结果的其他因素的作用，使实验效应更加科学、实验效率更高。用尽可能少的人力、物力、财力和时间，获得可靠的结果，将误差降低到最低限度前言临床科研主要是研究在医学科学研究中如何合理安排实验因1前言实验法和观察法的区别：实验法：研究者可以人为控制试验条件，可随机分组，故其研究的强度高、结论可靠观察法：研究者不能人为控制试验条件，分组是自然形成，只能尽可能控制非研究因素的影响，以求结果的真实可靠，论证强度不及试验性研究前言实验法和观察法的区别：2科研设计三要素

（三个主要环节）研究对象研究因素实验效应科研设计三要素

（三个主要环节）研究对象3…医学科研常用研究方法…医学科研常用研究方法4临床研究设计方案分级级别特点常用设计方案一级设计方案前瞻性研究设计方案同期对照偏倚因素及研究措施可以被主动控制随机对照试验半随机对照试验交叉试验

前瞻性研究设计方案有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制队列研究前后对照试验非随机同期对照三级设计方案多数结果在研究开始时已存在可有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制横断面研究病例对照研究

四级设计方案无对照偏倚因素较多病例报告病例分析专家评述二级设计方案临床研究设计方案分级级别特点常用设计方案一级设计方案前瞻性研5医学科学研究的基本程序设计选择课题陈述假设实践统计分析总结概括医学科学研究的基本程序设计选择课题陈述假设实践统计分析总结6第一节随机对照试验(RCT)

(randomizedcontroltrials)一、定义：是指通过随机化分配，把合格的研究对象分成两组，使非试验因素在组间尽可能保持均衡，其中一组作为试验组给予某种措施(药物、手术或疗法)，另一组为对照组不给任何措施或给予安慰剂(传统疗法)，随访观察一定时期，比较两组的结局，科学地评价某种措施效果的临床试验。第一节随机对照试验(RCT)

(randomizedc7RCT的新发现既往认为有效的治疗措施经RCT证实无效病理生理机制推论有效的治疗措施，经RCT证实无效或有害其它类型的研究设计方案可能夸大或缩小治疗措施的真实效果单个RCT试验的局限RCT的新发现既往认为有效的治疗措施经RCT证实无效8二、应用范围治疗性、预防性研究探讨某一干预措施的确切疗效，为正确的医疗决策提供科学依据病因研究：在特定的条件下，用于病因的研究非临床试验的系统工程研究：农业教育等二、应用范围9三、设计原则和特点研究对象随机分组，避免了选择偏倚增强了组间可比性试验对象的特点试验的同步性，条件的一致性试验期间的一致性研究结果在试验结束时方可获得保证统计分析结果的真实性三、设计原则和特点10简单随机化法(simplerandomization)

分层随机法(stratifiedrandomization)

整群随机法(clusterrandomization)随机化分组随机化分组11设立对照原因不能预知的结局霍桑效应（Hawthorneeffect）安慰剂效应（placeboeffect）潜在的未知因素的影响方式安慰剂对照自身对照交叉对照

设立对照原因不能预知的结局方式安慰剂对照12盲法的应用

单盲（singleblind）研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）研究对象、研究者不知分组情况三盲（tripleblind）研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况盲法的应用单盲（singleblind）13盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√设盲对象受试者观察者结局评估或不盲×××14

四、设计模式RCT随机设计模式示意图研究人群试验组对照组随访观察随访观察有效无效有效无效随机分组目标人群四、设计模式RCT随机设计模式示意图研究人群试验组15结果分析模式RCT试验的数据可整理成以下四格表RCT试验的治疗结果分析表分组有效无效合计试验组aba＋b对照组cdc＋d合计a＋cb＋dN组间有效率a/a＋b与c/c＋d比较结果分析模式RCT试验的数据可整理成以下四格表RCT试验的16有效率的比较采用成组资料的χ2检验χ2＝(ad－bc)2N(a＋b)(c＋d)(a＋c)(b＋d)

χ20.05＝3.84P＝0.05

χ20.01＝6.63P＝0.01有效率的比较采用成组资料的χ2检验χ2＝(ad－bc)2N(17五、随机对照试验的优缺点1.优点：组间可比性好：随机化分组可控制选择性偏倚研究对象采用严格、统一的诊断、纳入和排除标准盲法应用高质量的单个RCT，可成为系统评价的可靠资源2.缺点：费时，消耗人力、物力和财力研究结果的外部真实性受到限制常涉及医德问题五、随机对照试验的优缺点1.优点：18六、结果的统计分析卡方检验、秩和检验、方差分析、t－检验、多因素分析等统计分析方法指标：发病率、RR、RRR等六、结果的统计分析卡方检验、秩和检验、方差分析、t－检验、多19第二节交叉对照试验一、定义

是将研究对象随机地分为两组，分别接受试验药物和对照药物，进行治疗。当试验期终结时，即停用试验药物而进入消洗期；当规定的消洗期结束后，则进入后一阶段的试验，前一阶段接受试验药物的试验组则改为对照组的药物，而在前一阶段接受对照药物的对照组，则在后一阶段接受试验药物，如此两组研究对象则构成了前后交叉。第二节交叉对照试验一、定义是将研究对象随机地分为两组，分20三、设计模式与特点：随机分组病人试验组对照组有效无效有效无效

洗脱期

试验组对照组有效无效有效无效第一阶段第二阶段交叉对照试验设计示意图三、设计模式与特点：随机分组病人试验组对照组有效无效有效无效21二、交叉对照试验的应用范围适用于病程较长的慢性病每种药物的药效都是短期或短暂的延长总的治疗周期并不缩小各种药物治疗效应之间的差别所设计的交叉试验不致因先后两次或多次疗程而用药过量所用交叉设计无顺序影响二、交叉对照试验的应用范围适用于病程较长的慢性病22消洗期是指第一阶段给予的治疗措施被停止后，安排一段让体内的药物完全排泄掉或第一阶段治疗措施的效应完全从体内消除掉的间歇期，在临床流行病学上称之为消洗期（洗脱期）。消洗期是指第一阶段给予的治疗措施被停止后，安排一段让体内的药23特点：每例患者先后接受两种不同的治疗药物或措施；前后两阶段的试验经过消洗期与自身对照试验区别：前后对照试验的被研究对象是不分组的；而交叉对照试验的被研究对象是随机分组特点：每例患者先后接受两种不同的治疗药物或措施；前后两24四、结果统计分析将数据整理成四格表：交叉试验的两种治疗方法效果比较方案B治疗方法合计有效无效方案A治疗方法有效无效合计a+cb+dN

abcda+bc+d四、结果统计分析将数据整理成四格表：方案B治疗方法合计有效25两种治疗方法有效率的比较采用配对χ2检验

X2＝(|b-c|-1)2b+c

χ20.05＝3.84P＝0.05

χ20.01＝6.63P＝0.01两种治疗方法有效率的比较采用配对χ2检验(|b-c|-1)226五、交叉对照试验的优缺点1.优点：每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异随机分组可避免组间差异可避免人为选择偏倚所需的样本量小、效率高五、交叉对照试验的优缺点1.优点：272.缺点：应用病种范围受限，对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病（如脑梗死）以及不允许停止治疗让病情回到第一阶段前的疾病（如心律不齐），都不能采用交叉对照试验两个阶段的治疗可能有重叠，需要有一个洗脱期。洗脱期的长短依病种和病情而定每个阶段治疗期的长度受到限制，有些药物的有效性可能在试验期内尚未得到充分发挥整个研究观察期较长，不能避免病情和观察指标的自然波动；另外研究对象的依从性不容易得到保证2.缺点：28第三节自身前后对照试验一、定义

根据研究目的，选择符合标准的研究对象(病人)，把研究对象接受第一阶段措施的变量指标数据作为对照值，将该研究对象接受第二阶段措施的变量指标数据作为试验值，对第一阶段治疗和第二治疗阶段的结果进行比较的研究方法。第三节自身前后对照试验一、定义29三、研究设计模式自身前后对照试验设计模式示意图病人随访观察有效无效消洗期随访观察第一阶段第二阶段有效无效第一阶段措施第二阶段措施三、研究设计模式自身前后对照试验设计模式示意图病人随访观察有30二、应用范围适用于病程较长的慢性反复发作的疾病的防治性研究二、应用范围适用于病程较长的慢性反复发作的疾病的防治性研究31四、结果分析自身前后对照试验的数据整理成以下四格表的形式自身前后对照试验结果分析表第一种治疗方法合计有效无效第二种治疗方法有效无效合计a+cb+dN

abcda+bc+d四、结果分析自身前后对照试验的数据整理成以下四格表的形式自身32统计学检验可用配对资料的χ2检验，计算公式同交叉试验统计学检验可用配对资料的χ2检验，计算公式同交叉试验33五、注意事项两个治疗阶段的治疗措施的实施方式、时间、观察指标与判断标准和效应期时间等均应完全相同消洗期的长短，取决于所研究的治疗方法。一般来说，对于药物疗效的评价，消洗期不短于该研究药物的5个半衰期五、注意事项两个治疗阶段的治疗措施的实施方式、时间、观察指标34六、优缺点优点：每例患者均可得到同样的治疗；自身对照可减少个体差异，减少了主观偏倚，可用盲法，提高结果的可靠性缺点：治疗前后病情严重程度往往不一致或患者当时有其他的疾病进而影响结果，或由于医生更换，所用的辅助药物可能有差别，进行单盲评定有困难六、优缺点优点：每例患者均可得到同样的治疗；自身对照可35临床试验中的质量控制严格选择受试对象：应当有统一、确凿的诊断标准、纳入研究标准和排除研究标准贯彻随机原则：临床试验中，研究对象应按随机化原则进行分组，使每一名受试对象都有完全相等的机会被分入试验组或对照组。随机化的主要目的是保证对照组和试验组之间均衡可比，增加试验结果的正确性各类临床效应指标的定义和标准要明确：选择的观察指标要注意其合理性、特异性、客观性、灵敏性等。一些主观指标（病情缓解、改善、减轻、显效等）均应有明确的定义及相对客观的标准临床试验中的质量控制严格选择受试对象：应当有统一、确凿的诊断36第四节非随机同期对照试验其基本原理和设计模式与随机对照试验（RCT）相同，区别是，非随机同期对照试验的分组不是随机化分组第四节非随机同期对照试验其基本原理和设计模式与随机对照试验37第五节队列研究Cohortstudy第五节队列研究Cohortstudy38将选定的研究对象人群，按是否暴露于某一因素，分为暴露组和非暴露组，随访观察一定时期，比较两组疾病的结局（发病率或死亡率），从而判断暴露因子与发病有无因果关联及关联程度大小的一种研究方法。一、定义：将选定的研究对象人群，按是否暴露于某一因素，分为暴39暴露（exposure）：指暴露于某些致病因子或接受某种诊疗措施暴露（exposure）：指暴露于某些致病因子或接受某种诊疗40特点：研究对象在研究开始时应是“相对”健康的人群，随访观察一定时间才能出现研究对象按暴露分组，研究者不能控制因在前，果在后能计算发病率、治愈率或死亡率和相对危险度特点：研究对象在研究开始时应是“相对”健康的人群，随访观察一41队列研究的类型：前瞻性队列研究：指从现在开始的前瞻性研究回顾性队列研究：研究开始时间为过去某个时点队列研究的类型：前瞻性队列研究：指从现在开始的前瞻性研究42二、设计模式研究对象：在目标人群中随机抽样分组依据：根据是否暴露某危险因素，而不是随机化分组结局：可指发病、死亡、治愈等事件发生二、设计模式研究对象：在目标人群中随机抽样43队列研究设计模式示意图调查方向追踪收集资料研究人群暴露疾病人数比较+-++--abcda/a+bc/c+d队列研究设计模式示意图调查方向追踪收集资料研究人群暴露44三、研究对象的选择研究人群相对稳定，便于随访应有明确的诊断标准、纳入和排除标准；纳入的研究对象确无被研究的疾病或事件被研究的危险因素应有明确的标准非暴露队列的设置：内对照、外对照三、研究对象的选择研究人群相对稳定，便于随访45内对照在同一研究人群中将其中暴露于所研究因素的对象分出，作为暴露组，其余的没有暴露或暴露水平最低的人群作为对照。外对照（特设对照）职业人群或特殊暴露人群常需要在该人群之外去寻找的对照人群。内对照46

四、确定样本大小决定样本大小的因素：①一般人群中所研究疾病的发病率P0②暴露组的发病率P1③显著性水平④把握度1-根据公式计算

四、确定样本大小决定样本大小的因素：47五、资料的收集与分析1.收集资料的方式：

查阅记录或档案调查询问对研究对象进行测量或检查环境检查或检测信件、电话等随访五、资料的收集与分析1.收集资料的方式：482.队列研究结果分析步骤及指标队列研究结果分析四格表暴露因素有病（事件）无病（事件）合计暴露组aba+b非暴露组cdc+d②计算并比较两组事件发生率：

暴露组发病率I1＝a/a+b

非暴露组发病率I0＝c/c+d①将资料整理成四格表2.队列研究结果分析步骤及指标队列研究结果分析四格表暴露因素49③两组率的比较可用χ2检验④相对危险度（RR）：是反映暴露与发病或死亡关联强度的指标概念：暴露组的发病率或死亡率与非暴露组的发病率或死亡率之比。RR=I1/I0意义：暴露组的发病或死亡是非暴露组的多少倍。③两组率的比较可用χ2检验④相对危险度（RR）：是反映暴露与50⑤归因危险度（AR）：（特异危险度）概念：暴露组的发病率或死亡率与非暴露组的发病率或死亡率之差。AR=I1-I0意义：说明由于暴露而增加或减少的率的大小。⑤归因危险度（AR）：（特异危险度）概念：暴露组的发病率或死51六、应用范围用于病因研究用于疾病预后研究疾病的防治性研究六、应用范围用于病因研究52七、优缺点优点：可设立前瞻性的同期对照，两组观察对象、诊断标准和纳入标准及排出标准、观测指标等可作到标准化；可计算发病率、RR，因果论证强度高，可靠性较强缺点：时间较长，投入大，易发生失访偏倚及混杂因素的影响等七、优缺点优点：可设立前瞻性的同期对照，两组观察对象、诊断标53第六节

病例对照研究Case-controlstudy第六节

病例对照研究Case-controlstudy54选择患有所研究疾病的一组患者人群作为病例组，另外选择在研究当时未患该病的一组人群作为对照组，分别调查、收集两组人群对某个（些）危险因素或诊疗措施的暴露情况，比较病例组和对照组中各种危险因素的暴露率或暴露水平的差异，以研究该疾病或事件与这个（些）因素或诊疗措施的关系。如果病例组某因素或措施的暴露水平明显高于对照组，则认为该因素或措施与所研究的疾病或事件有联系。一、定义：选择患有所研究疾病的一组患者人群作为病例组，另外选择在55特点：研究时已有疾病发生分组依据：是否患病研究方向是回顾性的，由果推因研究类型：成组法和配比法不能计算发病率和RR，只能计算暴露率和OR特点：研究时已有疾病发生56分类⒈病例与对照不配比：成组病例对照研究⒉病例与对照配比：匹配病例对照研究配比：要求对照组在某些因素上与病例组保持一致。

目的：排除混杂因素的干扰

配比的方式：频数匹配和个体匹配（1∶M）分类⒈病例与对照不配比：成组病例对照研究57二、研究模式强调：研究对象分为病例组和对照组，不是随机化分组，而是根据是否发生疾病进行分组的，研究者是不能主观控制的二、研究模式强调：研究对象分为病例组和对照组，不是随机58研究人群调查方向：收集回顾性资料疾病_++__+暴露人数abcd病例对照研究原理示意图现在过去比较a/a+bc/c+b研究人群调查方向：收集回顾性资料疾病_++__+暴露人数ab59三、研究对象的选择研究对象选择的原则：代表性、可比性病例与对照的来源：

以医院为基础的：以医院的现患病人、医院和门诊的病案及出院记录

以社区为基础的：从社区的监测或普查、抽查的人群资料。三、研究对象的选择研究对象选择的原则：代表性、可比性601、病例组的选择：核心内容：确定诊断病人的标准如何获得合格的病人注意注意⑴尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准，目的是与他人的研究结果比较。⑵若是定量指标，则要求诊断标准应落在病人与非病人分布曲线的交叉点上。1、病例组的选择：核心内容：确定诊断病人的标准612、对照的选择原则：必须明确排除所研究疾病；且具有暴露于被研究因素的可能性来源：与病例组同源2、对照的选择原则：必须明确排除所研究疾病；且具有暴露62四、样本含量：影响样本大小的因素①研究因素在对照组中的暴露率P0②估计该因素所引起暴露的比值比OR；③检验的显著性水平；④检验的把握度1-根据计算公式计算样本大小

四、样本含量：影响样本大小的因素63五、资料的整理分析数据的分析描述性统计推断性统计

不匹配资料的统计分析匹配资料的统计分析五、资料的整理分析数据的分析641.成组病例对照研究资料分析：⑴将数据整理成四格表形式

成组病例对照研究资料的四格表病例组对照组合计暴露因素有无合计acbda+cb+da+bc+dN1.成组病例对照研究资料分析：⑴将数据整理成四格表形式病例组65⑵计算X2值：

⑶计算暴露与疾病的联系强度(比值比：OR)

OR＝ad/bc意义：暴露于某危险因素者发病的概率是未暴露组的多少倍（ad-bc)2×N(a＋c)(b＋d)(a＋b)(c＋d)X2＝⑵计算X2值：（ad-bc)2×N(a＋c)(b＋d)(a＋662.1︰1配对病例对照研究资料分析⑴将数据整理成四格表形式

配对病例对照研究资料的四格表对照病例暴露未暴露暴露未暴露abcda+cb+da+bc+d合计合计N2.1︰1配对病例对照研究资料分析⑴将数据整理成四格表形式67⑵计算X2值：

X2＝

⑶计算暴露与疾病的联系强度(比值比：OR)

OR＝c/b意义：暴露于某危险因素者发病的概率是未暴露组的多少倍(|b-c|-1)2b+c⑵计算X2值：(|b-c|-1)2b+c68六、应用范围病因研究筛检试验效果评价治疗效果的评价六、应用范围病因研究69七、病例对照研究的优缺点优点：①特别适合于少见疾病的研究，所需样本量少②研究所需时间短，省人力、物力、财力，易得出结果③可同时调查多种因素与疾病的关系缺点：①选择研究对象时，难以避免选择偏倚②暴露与疾病的时间先后难以判断③获取既往信息时，难以避免回忆偏倚七、病例对照研究的优缺点优点：70第七节现况研究概念：是在某一时点或短时间内对某一人群疾病的患病状况及其影响因素的调查分析。又叫横断面研究现况研究或现患率研究。第七节现况研究概念：是在某一时点或短时间内对某一人群疾病的71第七节现况研究研究特定时点或期间和特定范围内人群中的有关变量(因素)与疾病或健康状况的关系又称横断面研究(Cross-sectionalstudy)也称患病率研究（Prevalencestudy）第七节现况研究研究特定时点或期间和特定范围内人群中的有关变72种类：

(一)普查(二)抽样调查种类：73研究特点开始时一般不设对照组现况研究的特定时间在确定因果联系时受到限制对不会发生改变的暴露因素，可以提示因果联系研究特点第一节现况研究概述研究特点研究特点第一节现况研究概述74应用范围描述疾病的患病率、感染率或事件发生率，初步了解与疾病或事件发生的有关因素，初步评价筛检与诊断试验、治疗措施的效果和疾病预后的影响因素，以及预防措施在人群中的作用，研究人群中医疗卫生服务的需求及其质量的评价。应用范围描述疾病的患病率、感染率或事件发生率，75优缺点优点容易实施，如设计规范，研究对象代表性好，则科学性较强，一次研究可观察多种疾病（事件）的发生状况及多种相关的因素，较为可行。缺点不能得出确切的因果关系如大规模调查，需投入很多人力、物力，且易受系统偏倚影响。优缺点优点76谢谢!谢谢!77前言临床科研主要是研究在医学科学研究中如何合理安排实验因素，均衡影响实验结果的其他因素的作用，使实验效应更加科学、实验效率更高。用尽可能少的人力、物力、财力和时间，获得可靠的结果，将误差降低到最低限度前言临床科研主要是研究在医学科学研究中如何合理安排实验因78前言实验法和观察法的区别：实验法：研究者可以人为控制试验条件，可随机分组，故其研究的强度高、结论可靠观察法：研究者不能人为控制试验条件，分组是自然形成，只能尽可能控制非研究因素的影响，以求结果的真实可靠，论证强度不及试验性研究前言实验法和观察法的区别：79科研设计三要素

（三个主要环节）研究对象研究因素实验效应科研设计三要素

（三个主要环节）研究对象80…医学科研常用研究方法…医学科研常用研究方法81临床研究设计方案分级级别特点常用设计方案一级设计方案前瞻性研究设计方案同期对照偏倚因素及研究措施可以被主动控制随机对照试验半随机对照试验交叉试验

前瞻性研究设计方案有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制队列研究前后对照试验非随机同期对照三级设计方案多数结果在研究开始时已存在可有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制横断面研究病例对照研究

四级设计方案无对照偏倚因素较多病例报告病例分析专家评述二级设计方案临床研究设计方案分级级别特点常用设计方案一级设计方案前瞻性研82医学科学研究的基本程序设计选择课题陈述假设实践统计分析总结概括医学科学研究的基本程序设计选择课题陈述假设实践统计分析总结83第一节随机对照试验(RCT)

(randomizedcontroltrials)一、定义：是指通过随机化分配，把合格的研究对象分成两组，使非试验因素在组间尽可能保持均衡，其中一组作为试验组给予某种措施(药物、手术或疗法)，另一组为对照组不给任何措施或给予安慰剂(传统疗法)，随访观察一定时期，比较两组的结局，科学地评价某种措施效果的临床试验。第一节随机对照试验(RCT)

(randomizedc84RCT的新发现既往认为有效的治疗措施经RCT证实无效病理生理机制推论有效的治疗措施，经RCT证实无效或有害其它类型的研究设计方案可能夸大或缩小治疗措施的真实效果单个RCT试验的局限RCT的新发现既往认为有效的治疗措施经RCT证实无效85二、应用范围治疗性、预防性研究探讨某一干预措施的确切疗效，为正确的医疗决策提供科学依据病因研究：在特定的条件下，用于病因的研究非临床试验的系统工程研究：农业教育等二、应用范围86三、设计原则和特点研究对象随机分组，避免了选择偏倚增强了组间可比性试验对象的特点试验的同步性，条件的一致性试验期间的一致性研究结果在试验结束时方可获得保证统计分析结果的真实性三、设计原则和特点87简单随机化法(simplerandomization)

分层随机法(stratifiedrandomization)

整群随机法(clusterrandomization)随机化分组随机化分组88设立对照原因不能预知的结局霍桑效应（Hawthorneeffect）安慰剂效应（placeboeffect）潜在的未知因素的影响方式安慰剂对照自身对照交叉对照

设立对照原因不能预知的结局方式安慰剂对照89盲法的应用

单盲（singleblind）研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）研究对象、研究者不知分组情况三盲（tripleblind）研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况盲法的应用单盲（singleblind）90盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√设盲对象受试者观察者结局评估或不盲×××91

四、设计模式RCT随机设计模式示意图研究人群试验组对照组随访观察随访观察有效无效有效无效随机分组目标人群四、设计模式RCT随机设计模式示意图研究人群试验组92结果分析模式RCT试验的数据可整理成以下四格表RCT试验的治疗结果分析表分组有效无效合计试验组aba＋b对照组cdc＋d合计a＋cb＋dN组间有效率a/a＋b与c/c＋d比较结果分析模式RCT试验的数据可整理成以下四格表RCT试验的93有效率的比较采用成组资料的χ2检验χ2＝(ad－bc)2N(a＋b)(c＋d)(a＋c)(b＋d)

χ20.05＝3.84P＝0.05

χ20.01＝6.63P＝0.01有效率的比较采用成组资料的χ2检验χ2＝(ad－bc)2N(94五、随机对照试验的优缺点1.优点：组间可比性好：随机化分组可控制选择性偏倚研究对象采用严格、统一的诊断、纳入和排除标准盲法应用高质量的单个RCT，可成为系统评价的可靠资源2.缺点：费时，消耗人力、物力和财力研究结果的外部真实性受到限制常涉及医德问题五、随机对照试验的优缺点1.优点：95六、结果的统计分析卡方检验、秩和检验、方差分析、t－检验、多因素分析等统计分析方法指标：发病率、RR、RRR等六、结果的统计分析卡方检验、秩和检验、方差分析、t－检验、多96第二节交叉对照试验一、定义

是将研究对象随机地分为两组，分别接受试验药物和对照药物，进行治疗。当试验期终结时，即停用试验药物而进入消洗期；当规定的消洗期结束后，则进入后一阶段的试验，前一阶段接受试验药物的试验组则改为对照组的药物，而在前一阶段接受对照药物的对照组，则在后一阶段接受试验药物，如此两组研究对象则构成了前后交叉。第二节交叉对照试验一、定义是将研究对象随机地分为两组，分97三、设计模式与特点：随机分组病人试验组对照组有效无效有效无效

洗脱期

试验组对照组有效无效有效无效第一阶段第二阶段交叉对照试验设计示意图三、设计模式与特点：随机分组病人试验组对照组有效无效有效无效98二、交叉对照试验的应用范围适用于病程较长的慢性病每种药物的药效都是短期或短暂的延长总的治疗周期并不缩小各种药物治疗效应之间的差别所设计的交叉试验不致因先后两次或多次疗程而用药过量所用交叉设计无顺序影响二、交叉对照试验的应用范围适用于病程较长的慢性病99消洗期是指第一阶段给予的治疗措施被停止后，安排一段让体内的药物完全排泄掉或第一阶段治疗措施的效应完全从体内消除掉的间歇期，在临床流行病学上称之为消洗期（洗脱期）。消洗期是指第一阶段给予的治疗措施被停止后，安排一段让体内的药100特点：每例患者先后接受两种不同的治疗药物或措施；前后两阶段的试验经过消洗期与自身对照试验区别：前后对照试验的被研究对象是不分组的；而交叉对照试验的被研究对象是随机分组特点：每例患者先后接受两种不同的治疗药物或措施；前后两101四、结果统计分析将数据整理成四格表：交叉试验的两种治疗方法效果比较方案B治疗方法合计有效无效方案A治疗方法有效无效合计a+cb+dN

abcda+bc+d四、结果统计分析将数据整理成四格表：方案B治疗方法合计有效102两种治疗方法有效率的比较采用配对χ2检验

X2＝(|b-c|-1)2b+c

χ20.05＝3.84P＝0.05

χ20.01＝6.63P＝0.01两种治疗方法有效率的比较采用配对χ2检验(|b-c|-1)2103五、交叉对照试验的优缺点1.优点：每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异随机分组可避免组间差异可避免人为选择偏倚所需的样本量小、效率高五、交叉对照试验的优缺点1.优点：1042.缺点：应用病种范围受限，对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病（如脑梗死）以及不允许停止治疗让病情回到第一阶段前的疾病（如心律不齐），都不能采用交叉对照试验两个阶段的治疗可能有重叠，需要有一个洗脱期。洗脱期的长短依病种和病情而定每个阶段治疗期的长度受到限制，有些药物的有效性可能在试验期内尚未得到充分发挥整个研究观察期较长，不能避免病情和观察指标的自然波动；另外研究对象的依从性不容易得到保证2.缺点：105第三节自身前后对照试验一、定义

根据研究目的，选择符合标准的研究对象(病人)，把研究对象接受第一阶段措施的变量指标数据作为对照值，将该研究对象接受第二阶段措施的变量指标数据作为试验值，对第一阶段治疗和第二治疗阶段的结果进行比较的研究方法。第三节自身前后对照试验一、定义106三、研究设计模式自身前后对照试验设计模式示意图病人随访观察有效无效消洗期随访观察第一阶段第二阶段有效无效第一阶段措施第二阶段措施三、研究设计模式自身前后对照试验设计模式示意图病人随访观察有107二、应用范围适用于病程较长的慢性反复发作的疾病的防治性研究二、应用范围适用于病程较长的慢性反复发作的疾病的防治性研究108四、结果分析自身前后对照试验的数据整理成以下四格表的形式自身前后对照试验结果分析表第一种治疗方法合计有效无效第二种治疗方法有效无效合计a+cb+dN

abcda+bc+d四、结果分析自身前后对照试验的数据整理成以下四格表的形式自身109统计学检验可用配对资料的χ2检验，计算公式同交叉试验统计学检验可用配对资料的χ2检验，计算公式同交叉试验110五、注意事项两个治疗阶段的治疗措施的实施方式、时间、观察指标与判断标准和效应期时间等均应完全相同消洗期的长短，取决于所研究的治疗方法。一般来说，对于药物疗效的评价，消洗期不短于该研究药物的5个半衰期五、注意事项两个治疗阶段的治疗措施的实施方式、时间、观察指标111六、优缺点优点：每例患者均可得到同样的治疗；自身对照可减少个体差异，减少了主观偏倚，可用盲法，提高结果的可靠性缺点：治疗前后病情严重程度往往不一致或患者当时有其他的疾病进而影响结果，或由于医生更换，所用的辅助药物可能有差别，进行单盲评定有困难六、优缺点优点：每例患者均可得到同样的治疗；自身对照可112临床试验中的质量控制严格选择受试对象：应当有统一、确凿的诊断标准、纳入研究标准和排除研究标准贯彻随机原则：临床试验中，研究对象应按随机化原则进行分组，使每一名受试对象都有完全相等的机会被分入试验组或对照组。随机化的主要目的是保证对照组和试验组之间均衡可比，增加试验结果的正确性各类临床效应指标的定义和标准要明确：选择的观察指标要注意其合理性、特异性、客观性、灵敏性等。一些主观指标（病情缓解、改善、减轻、显效等）均应有明确的定义及相对客观的标准临床试验中的质量控制严格选择受试对象：应当有统一、确凿的诊断113第四节非随机同期对照试验其基本原理和设计模式与随机对照试验（RCT）相同，区别是，非随机同期对照试验的分组不是随机化分组第四节非随机同期对照试验其基本原理和设计模式与随机对照试验114第五节队列研究Cohortstudy第五节队列研究Cohortstudy115将选定的研究对象人群，按是否暴露于某一因素，分为暴露组和非暴露组，随访观察一定时期，比较两组疾病的结局（发病率或死亡率），从而判断暴露因子与发病有无因果关联及关联程度大小的一种研究方法。一、定义：将选定的研究对象人群，按是否暴露于某一因素，分为暴116暴露（exposure）：指暴露于某些致病因子或接受某种诊疗措施暴露（exposure）：指暴露于某些致病因子或接受某种诊疗117特点：研究对象在研究开始时应是“相对”健康的人群，随访观察一定时间才能出现研究对象按暴露分组，研究者不能控制因在前，果在后能计算发病率、治愈率或死亡率和相对危险度特点：研究对象在研究开始时应是“相对”健康的人群，随访观察一118队列研究的类型：前瞻性队列研究：指从现在开始的前瞻性研究回顾性队列研究：研究开始时间为过去某个时点队列研究的类型：前瞻性队列研究：指从现在开始的前瞻性研究119二、设计模式研究对象：在目标人群中随机抽样分组依据：根据是否暴露某危险因素，而不是随机化分组结局：可指发病、死亡、治愈等事件发生二、设计模式研究对象：在目标人群中随机抽样120队列研究设计模式示意图调查方向追踪收集资料研究人群暴露疾病人数比较+-++--abcda/a+bc/c+d队列研究设计模式示意图调查方向追踪收集资料研究人群暴露121三、研究对象的选择研究人群相对稳定，便于随访应有明确的诊断标准、纳入和排除标准；纳入的研究对象确无被研究的疾病或事件被研究的危险因素应有明确的标准非暴露队列的设置：内对照、外对照三、研究对象的选择研究人群相对稳定，便于随访122内对照在同一研究人群中将其中暴露于所研究因素的对象分出，作为暴露组，其余的没有暴露或暴露水平最低的人群作为对照。外对照（特设对照）职业人群或特殊暴露人群常需要在该人群之外去寻找的对照人群。内对照123

四、确定样本大小决定样本大小的因素：①一般人群中所研究疾病的发病率P0②暴露组的发病率P1③显著性水平④把握度1-根据公式计算

四、确定样本大小决定样本大小的因素：124五、资料的收集与分析1.收集资料的方式：

查阅记录或档案调查询问对研究对象进行测量或检查环境检查或检测信件、电话等随访五、资料的收集与分析1.收集资料的方式：1252.队列研究结果分析步骤及指标队列研究结果分析四格表暴露因素有病（事件）无病（事件）合计暴露组aba+b非暴露组cdc+d②计算并比较两组事件发生率：

暴露组发病率I1＝a/a+b

非暴露组发病率I0＝c/c+d①将资料整理成四格表2.队列研究结果分析步骤及指标队列研究结果分析四格表暴露因素126③两组率的比较可用χ2检验④相对危险度（RR）：是反映暴露与发病或死亡关联强度的指标概念：暴露组的发病率或死亡率与非暴露组的发病率或死亡率之比。RR=I1/I0意义：暴露组的发病或死亡是非暴露组的多少倍。③两组率的比较可用χ2检验④相对危险度（RR）：是反映暴露与127⑤归因危险度（AR）：（特异危险度）概念：暴露组的发病率或死亡率与非暴露组的发病率或死亡率之差。AR=I1-I0意义：说明由于暴露而增加或减少的率的大小。⑤归因危险度（AR）：（特异危险度）概念：暴露组的发病率或死128六、应用范围用于病因研究用于疾病预后研究疾病的防治性研究六、应用范围用于病因研究129七、优缺点优点：可设立前瞻性的同期对照，两组观察对象、诊断标准和纳入标准及排出标准、观测指标等可作到标准化；可计算发病率、RR，因果论证强度高，可靠性较强缺点：时间较长，投入大，易发生失访偏倚及混杂因素的影响等七、优缺点优点：可设立前瞻性的同期对照，两组观察对象、诊断标130第六节

病例对照研究Case-controlstudy第六节

病例对照研究Case-controlstudy131选择患有所研究疾病的一组患者人群作为病例组，另外选择在研究当时未患该病的一组人群作为对照组，分别调查、收集两组人群对某个（些）危险因素或诊疗措施的暴露情况，比较病例组和对照组中各种危险因素的暴露率或暴露水平的差异，以研究该疾病或事件与这个（些）因素或诊疗措施的关系。如果病例组某因素或措施的暴露水平明显高于对照组，则认为该因素或措施与所研究的疾病或事件有联系。一、定义：选择患有所研究疾病的一组患者人群作为病例组，另外选择在132特点：研究时已有疾病发生分组依据：是否患病研究方向是回顾性的，由果推因研究类型：成组法和配比法不能计算发病率和RR，只能计算暴露率和OR特点：研究时已有疾病发生133分类⒈病例与对照不配比：成组病例对照研究⒉病例与对照配比：匹配病例对照研究配比：要求对照组在某些因素上与病例组保持一致。

目的：排除混杂因素的干扰

配比的方式：频数匹配和个体匹配（1∶M）分类⒈病例与对照不配比：成组病例对照研究134二、研究模式强调：研究对象分为病例组和对照组，不是随机化分组，而是根据是否发生疾病进行分组的，研究者是不能主观控制的二、研究模式强调：研究对象分为病例组和对照组，不是随机135研究人群调查方向：收集回顾性资料疾病_++__+暴露人数abcd病例对照研究原理示意图现在过去比较a/a+bc/c+b研究人群调查方向：收集回顾性资料疾病_++__+暴露人数ab136三、研究对象的选择研究对象选择的原则：代表性、可比性病例与对照的来源：

以医院为基础的：以医院的现患病人、医院和门诊的病案及出院记录

以社区为基础的：从社区