药物化学之循环系统-β-受体阻滞剂课件

第一节β-受体阻滞剂人体知觉（痛苦、舒适）的产生是通过突触部位（神经元末梢）分泌神经递质（第一信使），神经递质随后到达人体效应器细胞上，与效应器细胞上的受体特异性结合。神经递质：乙酰胆碱和去甲肾上腺素是最重要的神经递质什么是β受体阻滞剂递质：受体阻滞剂药物竞争性与受体结合，结合后妨碍正常递质与受体的结合，结果阻滞原有的作用，称为受体阻滞剂。β-受体阻滞剂的临床应用高血压

高血压的产生是交感神经兴奋的结果，交感神经兴奋，去甲肾上腺素释放增加，作用于β受体，使心肌收缩，心输出量增加而血压升高。β-受体阻滞剂可使心输出量下降而发挥降血压作用。心绞痛

由于β受体兴奋时心肌收缩力增强，做功增加，心脏耗氧量增加，心肌缺氧产生心绞痛，因此β-受体阻滞剂通过减弱心肌收缩力而治疗心绞痛。心律失常

β-受体阻滞剂阻滞心脏β受体，抑制交感神经兴奋所致的钠电流和钙电流，通过减慢传导来治疗心律失常。β-受体阻滞剂分类①非选择性β-受体阻滞剂：同一剂量对β1和β2-受体产生相似幅度的拮抗作用②选择性β1受体阻滞剂③非典型的β受体阻滞剂：对α受体、β受体都有阻滞作用第一类非选择性β-受体阻滞剂普萘洛尔的结构特点

芳环结构：萘氧基仲醇结构：丙醇异丙胺属于芳氧丙醇胺类药物*C2为手性碳，S构型（左旋体）活性强，药用品为外消旋体213发现1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现普萘洛尔的合成

三个部分α-萘酚氯代环氧丙烷异丙胺普萘洛尔的合成路线普萘洛尔合成中杂质的检查未反应完的α-萘酚，与对重氮苯磺酸盐反应出现橙红色盐酸普萘洛尔的理化性质强碱弱酸盐在酸溶液中，侧链氧化分解溶于水、乙醇，微溶于氯仿对热稳定注意避光保存普萘洛尔的体内代谢

水解成α-萘酚侧链氧化成羧基其它非选择性β-受体阻滞剂

——结构改造得长效药物（降压药）

吲哚洛尔：每周只需服药1-2次波引洛尔：可产生96h作用前药化纳多洛尔：每日只需服一次非选择性β受体阻滞剂的缺点阻滞β2受体→支气管收缩，对支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病可诱发或加重哮喘。使哮喘患者使用受到限制

心房以β1为主，但支气管平滑肌以β2受体为主选择性β1受体阻滞剂，降低了药物的副作用4-醚取代4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物阿替洛尔美托洛尔主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物４４酒石酸美托洛尔的合成路线第三类非典型的β受体阻滞剂α1兴奋引起血管收缩，药物同时具α1和β受体阻滞作用，具有协同作用设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物用于重症高血压代表药：拉贝洛尔、卡维地洛β-受体阻滞剂的构效关系

１基本结构：芳基乙醇胺类或芳氧基丙醇胺类，其中在芳氧丙醇胺类中，用电子等排体S，CH2或N－CH3取代醚氧原子，都使活性降低芳基乙醇胺类芳氧基丙醇胺类１用任何不能转变为羟基的基团取代醇羟基，活性消失（做成前药）Ｓ构型异构体活性强，Ｒ构型活性降低或消失，药用外消旋体。２３β-受体阻滞剂的构效关系

５４小结普萘洛