性激素补充治疗与妇科肿瘤

PAGEPAGE6性激素补充治疗与妇科肿瘤北京协和医院妇产科郎景和参与调节生殖功能的激素称为性激素，也叫性荷尔蒙。女性体内的性激素有3种，即雌激素、孕激素和雄激素，由卵巢和肾上腺皮质合成。它们维持性器官的发育及生育机能。1、雌激素。主要由卵巢合成。它的作用是促使第二性征发育，促进生殖器官发育，并使子宫内膜增生。保持女性的心理和行为特征。2、孕激素。亦主要由卵巢分泌，由卵巢的黄体细胞合成。因此只有排卵后才分泌孕激素，它与雌激素协同发挥作用，使已增生的子宫内膜呈周期性改变，以适合胎儿生存。在妊娠期，体内雌、孕激素升高，能够抑制排卵，防止再次受孕。3、雄激素。主要由肾上腺皮质合成，卵巢分泌的量较少。女性体内的雄激素能促进肌肉、骨骼及毛发生长，所以也是不可缺少的性激素。生殖道是性激素的靶器官，其形成、发育以及肿瘤发生与之密切相关。激素可以诱发肿瘤，激素亦可用于某些肿瘤的治疗。在激素替代疗法中，应注意对肿瘤发生的影响。激素诱发肿瘤1.子宫肌瘤：子宫肌瘤是女性最常见的良性肿瘤，根据大量临床观察和实验结果证明肌瘤是一种依赖于雌激素生长的肿瘤，发育年龄妇女罹患率高达20％。子宫肌瘤引起子宫增大、月经多、不孕等。可以发生变性、扭转及0.3％的恶性变。子宫肌瘤的发生和长期、过度的雌激素刺激有关。肌瘤多发于性成熟期，尤其是高雌激素环境中，常和内膜增生同时存在，在子宫内膜癌中有三分之一合并有肌瘤，绝经后外用雌激素可诱发肌瘤，动物试验可用E2建立肌瘤模型。子宫肌瘤2.子宫内膜癌：

子宫内膜癌是由子宫内膜上皮发生的癌变，又称为子宫体癌。是女性生殖器最常见的恶性肿瘤之一，其发病率近年来呈上升趋势。子宫内膜癌是持续、高涨雌激素刺激，又无孕激素调节和阻断的结果。肥胖、高血压，糖尿病是内膜癌的“三联征”，缘于垂体功能障碍或病变。从内膜增生到内膜癌大致需要10年左右，完全可以预防和治疗。晚绝经和功能性子宫出血都意味着内膜受到较长时间的雌激素刺激。卵巢的颗粒细胞瘤、泡膜细胞瘤等具有分泌雌激素功能，是身体内源性激素水平高涨的“祸根”。而长期的或不合理的使用雌激素则是外源“侵略势力”。3.阴道腺病以及阴道透明细胞癌：阴道本身无腺体，腺瘤及腺癌来自残留中肾管或子宫内膜异位症。阴道腺病以及阴道透明细胞癌的发生曾是七十年代妇产科的一个悲剧。1972(1974)Herbst报道，接受乙底芬(DES)的170例透明细胞癌中，100例发生于阴道，70例发生于宫颈。由于孕期应用于乙底酚(DES)造成的雌激素暴露(Diseaseofexposetostilbestrol,DES)，使下次女孩发生阴道透明细胞癌(平均年龄17岁)，乃是由于DES刺激苗勒氏上皮，或抑制鳞状上皮代替柱状上皮而发生。4.卵巢癌：促性腺激素可促使卵巢癌发生，包括促排卵引起卵巢癌的潜在危险。所谓卵巢癌发生的“频繁排卵说”(Incessantovuluation)和“创伤说”。绝经后，垂体促性腺激素升高，因此卵巢癌的高发年龄在40—60岁之间。妊娠，特别是全期妊娠对卵巢癌的发生有保护作用，且随着妊娠次数而增强，以3次达到高峰；口服避孕药降低卵巢癌的发生(＞12年，下降3倍)肿瘤分泌激素1、滋养细胞疾病或肿瘤产生绒毛膜促性腺激素(hCG)，hCG的检测对肿瘤的诊断、治疗、随访和监测有重要意义。hCG不仅可用于早期妊娠的诊断，也是滋养细胞疾病或肿瘤（葡萄胎、恶性或侵蚀性葡萄胎和绒癌）诊断、疗效观察和追踪监测的重要指标。它的出现，对预测非妊娠绒癌，即卵巢恶性生殖细胞肿瘤中的原发性绒癌（甚至发生在男性睾丸或其他部位）有决定性意义。hCG的常用测定方法:放射免疫测定法(hCG—RIA)、单克隆抗体测定法β—hCG、免疫吸附分析hCG—ElISA。2、卵巢性腺间质肿瘤，主要有纤维瘤、颗粒细胞瘤、支持-间质Leydig细胞瘤等，占卵巢肿瘤不到5％。肿瘤可有雌、孕、雄激素分泌，亦可作为诊断、治疗和监测的参考，或肿瘤标志物。许多性索间质肿瘤能分泌类固醇，从而导致临床内分泌症状，但每一种性索间质肿瘤的诊断完全根据肿瘤的组织形态，而不以临床内分泌功能表现及肿瘤所分泌的特殊激素而定。卵巢性索间质瘤的固醇类分泌3、异位内分泌综合征（EctopicEndocrinologoicSynromeoraraendocrineSyndrome）可以发生在卵巢透明细胞瘤、外阴阴道和宫颈鳞癌、子宫内膜棘腺癌等。表现有高血钙症、红细胞增多症（多血症）、库欣症、低血糖症、异常抗利尿激素分泌、甲亢、性早熟等。切除肿瘤可治愈。激素治疗肿瘤1.孕激素治疗子宫内膜癌：原则是剂量要大——高效；时间要长——长时；追随内膜或病变改变——监测。特殊类型的内膜癌(Non-EndometrioidCarcinoma,UPSC)则和雌孕激素无关，治疗同卵巢上皮癌。PR(+)肿瘤的治疗效果高于PR(-)肿瘤10-30倍。孕激素药物治疗内膜癌一览表2.孕激素治疗卵巢癌：有效率8％-32％，和抗癌药联合，可增加食欲、减少腹水、改善一般状况（可使增加体重）。3.米非司酮(Mifepristone，RU486)治疗妇科肿瘤：作用于PR，抗孕酮药物。用于子宫肌瘤、子宫内膜癌（和抗孕激素联合应用有协同增强作用）和卵巢癌（抗增值效应，对PR(+)者更敏感，机制尚不清，目前处于初始阶段）。4.促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）治疗子宫肌瘤：总改善率为83.5％，可减少出血症状，缩小瘤体，姑息手段或术前准备。每四周皮下注射一次，高顺应性，可用普通针头(G23)皮下注射于腹部、臀部及上臂。可有效缩小子宫肌瘤瘤块体积、纠正贫血、改善经期不适及压迫症状。停药后平均三个月可恢复排卵。主要副作用为一过性更年期常见症状。亦有GnRHa治疗卵巢癌的报告。妇科肿瘤治疗时的内分泌考虑1.妇科良性病变时的卵巢切除与保留。根据年龄，决定“留”、“舍”。“留”的利大于弊。保留卵巢发生肿瘤的机会比一般人群低，Whitelaw报道1215例有4例发生卵巢良性肿瘤，占0.33％。Lewis研究结果显示患者＞40岁，保留卵巢之恶性肿瘤发生为0.2％(对照0.5-0.9％)。2.突然手术“去势”引起的内分泌变化急剧而严重。东条(日)研究发现术前E2水平185pg／ml，术后7天下降至术前20％，并继续下降，7—10天，FSH、LH上升，E2骤然下降，病人出现潮热、多汗，精神抑郁、性欲低下等血管神经症状；继而代谢障碍、糖尿病、高血压、动脉硬化、缺血性心脏病；骨质疏松，生殖-泌尿道感染增加。3.卵巢“留”、“舍”之抉择：年龄＜45岁，保留双侧；46-52岁，未绝经，保留单侧；＞53岁，已绝经，切除双侧。并考虑病人意愿，做到知情、同意。下列情况不予保留：·卵巢癌、输卵管癌、颈管腺癌、内膜癌·卵巢血管受损，严重粘连·乳腺癌、胃肠道恶性肿瘤可疑情况下可做卵巢切开探查。4.妇科手术时的卵巢保护。子宫切除、卵管切除对卵巢功能有一定的影响。妇科恶性肿瘤病人的HRT在发达国家每一年有近1500万妇女癌症被诊断，其中50%系生殖器官。80%发生于绝经后。性激素补充疗法（HRT）是为女性性激素不足有关的健康问题而用的临床医疗措施，应在有适应证（需要用），而无禁忌证（可以用）的情况下使用。该疗法已在数十年的临床应用及利弊研讨中进步、发展。1.子宫内膜癌应慎重，或合并用孕激素。·和雌激素关系密切，曾被列为禁忌·有研究HRT增加3倍危险·亦有研究不增加复发率2.子宫颈癌不增加发生和复发率，有利于提高生活质量。3.卵巢癌尚不完全确定，正负效应的报告均有。4.输卵管癌、外阴癌、阴道癌多起源于鳞状上皮，与HRT关系少。5.乳癌轻微增加其危险，有研究证实1000妇女，均从50岁开始HRT，连续10年，评估证实6名与HRT有关。近年的研究又称HRT未明显增加危险。6.HRT可使直肠癌危险下降。7.权衡对待，个体对待，合理应用；应用HRT时应进行严密监测。8.探索降低HRT致癌风险的替代方案或药物，应用选择性雌激素受体调节剂(SERMs)。小结：·某些生殖道肿瘤与性激素密切相关，甚至就是激素依赖性肿瘤，激素的使用与补充应予注意。·某此肿瘤有性激素分泌功能，成为诊断、治疗、追随的标志物。·性激素可以预防和治疗某些肿瘤，激素受体在其中起重要作用。·肿瘤治疗中，性腺的留舍应予重视。·恶性肿瘤病人的HRT尚有许多争议，需进一步积累经验。参考文献1.卫生部继续医学教育委员会：女性生殖内分泌性激素补充疗法中国协和医科大学出版社北京19992.徐苓：科学全面地分析激素补充治疗的利与弊.中华妇产科杂志2002;37(10):577-93.RossouwJE,AndersonGL,PrenticeRL,etal.Risksandbenefitsofestrogenplusprogestininhealthypostmenopausalwomen:principalresultsfromtheWomen’sHealthInitiativerandomizedcontrolledtrial.JAMA2002;288:321-334.MansonJE,HsiaJ,JohnsonKC,etal.Estrogenplusprogestinandtheriskofcoronaryheartdisease.NEngJMed2003;349:523-345.ChlebowskiRT,HendrixSL,LangerRD,etal.InfluenceofestrogenplusprogestinonbreastcancerandmammographyinhealthypostmenopausalwomentheWomen’sHealthInitiativeRandomizedControlledTrial.