国内外药品安全警戒制度及管理体系构建

联系电话：E–mail：国内外药品安全警戒制度及管理体系构建西安交通大学冯变玲误用、差错等药品不良反应质量问题不良事件药品不良事件不良事件(AE)：是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。药品不良事件(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。药品不良反应(ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应基本理论2药品不良反应

合格的药品在正常的用法用量情况下所出现的与用药目的无关的、有害的反应。新的药品不良反应药品说明书中未载明的不良反应。药品严重不良反应

因服用药品引起以下损害之一的反应：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。

ADR≠药品质量问题(伪劣药品)ADR≠医疗事故或医疗差错

ADR≠药物滥用(吸毒)ADR≠超量误用正确认识药品的不良反应5ADR为药品属性住院病人约5%-10%是由于药品不良反应而入院住院治疗期间10%-20%的病人发生药品不良反应据世界卫生组织统计：药物不良反应引起的死亡率为0.24％-2.9％。6一项meta分析表明:在美国，即使合理使用治疗药物，每年仍有200万以上的住院病人(占总住院病人的6.7%)出现严重不良反应，其中死亡人数约为10万(占总住院病人的0.32%)。ADR与代谢酶基因多态性有关联(JAMA,1998,279(15):1200)。ADR与代谢酶基因多态性7按药理作用的关系:可分为A型、B型、C型；按严重程度：可分为轻、中、重度三级；按发生机制：可分为A(Augmemed)、B(Bugs)C(Chemical)、D(Delivery)E(Exit)、F(Familial)G(Genetoxicity)

H(Hypersensitivity)U(Unclassified)药品不良反应的分类8ADR发生率的表示方法国际医学科学组委会（CIOMS）推荐：十分常见≥10%常见＜10%≥1%偶见＜1%≥0.1%罕见＜0.1%≥0.01%十分罕见＜0.01%A型(量变型异常):

是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等特点：1、常见（大于1%）2、剂量相关3、时间关系较明确4、可重复性5、在上市前常可发现感冒药-嗜睡阿司匹林-胃肠道反应药品不良反应的分类10注射用用青霉霉素钠钠-过敏性性休克克药品不不良反反应的的分类类B型（质质变型型异常常）：：是与正正常药药理作作用完完全无无关的的一种种异常常反应应，一一般很很难以以预测测，常常规毒毒理学学筛选选不能能发现现，发发生率率低，，但死死亡率率高。。特异异性遗遗传素素质反反应、、药物物过敏敏反应应等。。特点：：1.罕见(<1%)2.非预期期的3.较严重重4.时间关关系明明确11己烯雌雌酚-阴道腺腺癌药品不不良反反应的的分类类C型：一般在在长期期用药药后出出现，，潜伏伏期较较长，，没有有明确确的时时间关关系，，难以以预测测。其其发病病机理理：有有些与与致癌癌、致致畸以以及长长期用用药后后心血血管疾疾患、、纤溶溶系统统变化化等有有关，，有些些机理理不清清，尚尚在探探讨之之中。。特点：：1.背景发发生率率高2.非特异异性（（指药药物））3.没有明明确的的时间间关系系4.潜伏期期较长长5.不可重重现6.机制不不清12国外药药品不不良反反应危危害事事件沙利度度胺(反应停停)事件：药物物治疗疗史上上最悲悲惨的的药源源性事件件---海豹肢肢畸形形13欧洲等等18个国家家的反反应停停致使使1万多名名海豹豹肢畸畸形的的儿童童出生生1922—1934，发生生在欧欧洲、、美国国的氨基比比林致白细细胞减减少症症，导导致近近2000人死于于多种种感染染；1937—1938，发生生在美美国的的磺胺酏酏剂导致尿尿毒症症、肾肾功能能衰竭竭、中中毒358人，死死亡107人；1960—1966，发生生在澳澳大利利亚、、英国国的异丙基基肾上上腺素素气雾雾剂导致心律紊紊乱、心动动过速，死死亡3,500人。关注事件近年来我国国发生的药药品不良事事件药物性耳聋聋90年代统计，，我国由于于药物致聋聋、致哑儿儿童达180余万人。其其中药物致致耳聋者占占60%，约100万人，并每每年以2－4万递增。原原因主要是是抗生素致致聋，氨基基糖苷类(包括庆大霉霉素，卡那那霉素等)占80%。“千手观音”21位演员中18人因药致聋聋文献统计显显示，从1993——2005年，共有80余种中药注注射剂发生生5550余起严重不不良反应。。其中排名前前10位的有：清开开灵、鱼腥腥草、复方方丹参、丹丹参、穿琥琥宁、黄芪芪、葛根素素、七叶皂皂苷钠、脉脉络宁、刺刺五加。中药注射剂剂的不良反反应以高热热、休克为为主，来势势凶险，容容易致命。。开展ADR监测的益益处药物警戒工工作背景药物警戒的的概念1974年，法国科科学家提出出药物警戒戒这一概念念，通过这这个概念赋予药品品安全以新新的内涵。。警戒可以以解释为““监视”、、“守卫”，药物物警戒则可可以理解为为监视、守守卫，时刻刻准备应付付可能来自药物的的危害。2002年，世界卫卫生组织进进一步完善善了有关药药物警戒的的定义：药物警戒是是发现、评评估、理解解和预防药药品不良反反应或任何何其他与药药品品相相关关问问题题的的科科学学与与活活动动。。它它不不仅仅与与药药物物治治疗疗学学、、临临床床或或临床床前前药药理理学学、、免免疫疫学学、、毒毒理理学学、、流流行行病病学学等等学学科科相相关关，，而而且且还与与社社会会学学相相关关。。1963年,第16次世世界界卫卫生生大大会会通通过过了了一一项项决决议议(WHAl6.36),目的的是是为为了了加加快快药药品品不不良良反反应应的的信信息息传传播播，，重重申申采采取取行行动动的的必必要要。。1968年，，WHO制定定了了国国际际药药物物监监测测合合作作计计划划，，由由各各个个国国家家中中心心、、WHO总部部(日内内瓦瓦)和WHO国际际药药物物监监测测合合作作中中心心(即瑞瑞典典的的乌乌普普萨萨拉拉监监测测中中心心)组成成，，该该计计划划旨旨在在发发展展一一个个国国际际适适用用的的系系统统。。最初初，，在在美美、、英英、、瑞瑞典典、、澳澳大大利利亚亚、、加加拿拿大大、、新新西西兰兰等等10个已建立立了国家家药品不不良反应应报告制制度的国国家试点点推行，，从此拉拉开了药药物警戒戒的帷幕幕。1968年国际药药物监测测合作计划划启动，，世界上上越来越多多的国家家建立了了国家药物物警戒中中心，并并加入到此此合作计计划中。。我国于1998年3月正式加入WHO国际药品品监测合作计计划，成成为第68个成员国国。各个国家家的药物物警戒中心把国国内收集集到的药药品不良反反应报告告提交到到世界卫生生组织数数据库，，Vigibase数据库，，由乌普萨拉监监测中心心UMC对这些报告告进行分分析和评评估，然后后把药品品不良反反应信号反反馈给各各国药物物警戒中心心。从1968年到80年代中期期，参加加该计划划的国家家比较少少，WHO的药品不不良反应应数据库库报告增增长缓慢慢，但是是从80年代后期期，特别别是90年代，随随着越来来越多的的国家开开始关注注药品安安全，并并加入该该监测计计划，报报告数急急剧增长长。病例报告告增长情情况我国药品品不良反反应报告告现状2014年共收到到抗感染染药物的的不良反反应/事件报告告50.6万例，占报报告总数数的38.2%，其中严严重报告告2.4万例，占4.8%。与2013年相比，，报告数数量同期期下降2.0%，严重报告告同期增长长18.4%，均低于总总体报告增增长率。26至2014年，全国药药品不良反反应监测网网络累计收收到《药品不良反反应/事件报告表表》近790万份国家局发布布2014年药品不良良反应监测测年度报告告国家药品不不良反应监监测网络共共收到药品品不良反应应/事件报告132.8万余份。其中，新的的和严重的的药品不良良反应/事件报告34.1万份，占同期期报告总数数的25.7％。医疗机构依依然是药品品不良反应应报告的主主体，占报报告的82.2%、药品经营企企业的报告告占16.0%、药品生产企企业的报告告占1.4%、个人及其他他来源的报报告占0.4%。药品不良良反应报报告按照照药品类类别统计计化学药占占81.2%、中药占占17.3%、生物制制品占1.5%。抗感染染药报告告数量仍仍居首位位，占化化学药的的46.2%,较2013年降低了了1.4个百分点点，报告告比例已已连续5年呈下降降趋势。。心血管管系统用用药占化化学药的的10.2%，较2013年上升了了0.2个百分点，，且连续续5年呈上升升趋势。。药品不良良反应报报告按照照药品剂剂型统计计注射剂占占60.9%，口服制制剂占35.2%，其他制制剂占3.9%。注射剂剂的比例例再次出出现上升升，与2013年相比升升高了2.2个百分点，，口服制制剂比例例降低2.1个百分点。。抗感染药药监测情情况2014年抗感染药物物严重不良反反应/事件报告中，，抗生素病例例报告占66.0%，合成抗菌药药病例报告占占14.7%，与2013年抗感染药物物报告的构成成情况无明显显差异。2014年抗感染药物物严重报告中中排名前五位的类别是：头孢菌素类（（33.8%）、青霉素类类（11.6%）、喹诺酮类类（11.4%）、抗结核病药（（9.9%）、β-内酰胺酶抑制制药（6.9%），与2013年一致。严重报告数量量排名前十位的品种为：左氧氟沙星、、头孢曲松、、头孢哌酮舒舒巴坦、青霉霉素G、头孢呋辛、、头孢噻肟、阿奇霉素、克克林霉素、阿阿莫西林克拉拉维酸、利福福平。中药注射剂监监测情况2014年全国共收到到中药注射剂剂报告12.7万例次，其中严严重报告占6.7%。与2013年相比，报告告数量增长5.3%，高于总体报报告增长率；；严重报告数数量增长26.0%，与总体严重重报告增长情情况基本一致致。2014年中药注射剂剂严重ADR/事件报告前十位药品为：：清开灵注注射剂，参麦注射射剂，双黄连注注射剂，舒血宁注注射剂血栓通注注射剂，丹参注射射剂，香丹注射射剂，生脉注射射剂痰热清注注射剂，血塞通注注射剂基本药物物监测情情况共收到国国家基本本药物的的不良反反应/事件报告告52.0万例，其其中严重重报告2.9万例，占5.6%。化学药品品和生物物制品排排名前五位的均为抗抗微生物物药，分分别是:左氧氟沙沙星头头孢孢曲松头头孢呋辛辛头头孢他他啶青青霉素中成药注注射剂排排名前五位的品种分分别是：：清开灵注注射液参参麦注射射液血血塞通通注射液液血栓通注注射剂丹参注射射液；中成药口口服制剂剂排名前前五位的品种分分别是：：双黄连合合剂（口口服液、、颗粒、、胶囊、、片）、、鼻炎康康片、复复方丹参参片（颗颗粒、胶胶囊、滴滴丸）、、活血止止痛散（（胶囊））、清开开灵颗粒粒（胶囊囊、片））我国现行行的药品品不良反反应监测测法律体体系法律法规规章包括三个层次次1.法律层次次1984年，我国国第一部部《中华人民民共和国国药品管管理法》第48条规定““药品生生产企业业、药品品经营企企业和医医疗单位位，应当当经常考考察本单单位所生生产、经经营、使使用的药药品的质质量、疗疗效和不良反应应。医疗单单位发现现药品中中毒事故故，必须须及时向向当地卫卫生行政政部门报报告。””1.法律层次次2001年《药品管理理法》第71条规定，，我国实实行药品不良良反应报报告制度度，并且明明确和细细化了药药品生产产企业、、经营企企业以及及使用单单位在不良反应应报告中中的责任任和义务务，规定了了监督管管理部门门处理药品品不良反反应事件件时的职职责和权权限。第38条规定及及第42条规定，，禁止进进口疗效效不确定定、不良反应应大或者其他他危害人人体健康康的药品品，对于于已经批批准生产产或进口口的药品品应撤销销批准文文号或进进口药品品注册证证书。发现可能能与用药药有关的的严重不不良反应应必须及及时向当当地省级级药监部部门和卫卫生部门门报告对已确认认的严重重ADR，国国家家或或省省级级药药监监部部门门可可采采取取停停止止生生产产、、销销售售、、使使用用的的紧紧急急控控制制措措施施，，并并在在5日内内组组织织鉴鉴定定，，结结论论作作出出之之日日起起15日内内依依法法进进行行行行政政处处理理2.法规规层层次次《药品品管管理理法法实实施施条条例例》是对对《药品品管管理理法法》原则则性性规规定定的的细细化化。。其中中第第41条针针对对上上市市药药品品再再评评价价的的不不同同结结果果明明确确了了相相应应的的处处理理措措施施。。（国务院药监监部门对已批批准生产、销销售的药品进进行再评价，，根据药品再再评价结果，，可采取责令令修改药品说说明书，暂停停生产、销售售和使用的措措施；对不良良反应大或其其他原因危害害人体健康的的药品应撤销销该药品批准准证明文件））3.规章层次在药品的研制制、生产、流流通及使用等等各个环节，，国家药品监监督管理部门门针对不良反反应监测制定定了相应的规规章制度。（1）《药物临床试验验质量管理规规范》中分别要求研研究者、申办办者、监查员员在临床试验验过程中对严重不良事件件进行记录、研研究和报告,在总结报告中中应有临床不良事件的统计分析,对严重不良事件件应详细描述。。（2）《药品注册管理理办法》43条、44条、67条、68条分别对申请请人及生产企企业对药品在在临床试验阶阶段、新药监监测阶段、生生产、经营、、使用阶段出出现不良反反应时应采采取的的措施施进行行了规规定。。并加大了了对于于不良良反应应大、、严重重危害害公众众健康康药品品的处处罚措措施。（3）《药品生生产质质量管管理规规范》第25条规定定，质质量受受权人人的主主要职职责包包括参参与企企业质质量体体系建建立、、内部部自检检、外外部质质量审审计、、验证证及药品不不良反反应报报告、产品品召回回等质质量管管理活活动；；第269条、270条规定定，应应当建立药药品不不良反反应报报告和和监测测管理理制度度，设立立专门门机构构并配配备专专职人人员负负责管管理；；应当当主动动收集药药品不不良反反应，并作作详细细记录录、评评价、、调查查和处处理，，及时时采取取措施施控制制可能能存在在的风风险。。（4）《药品经经营质质量管管理规规范》规定了了药品品批发发企业业、零零售连连锁企企业及及零售售药店店的不良良反反应应监监测测职职责责。（5）《药品品说说明明书书和和标标签签管管理理规规定定》第14条，，药药品品说说明明书书应应充充分分包包含含药品品不不良良反反应应信信息息，详详细细注注明明药药品品不不良良反反应应。。生生产产企企业业未未将将不不良良反反应应在在说说明明书书中中充充分分说说明明的的，，由由此此引引起起的的不不良良后后果果由由该该生生产产企企业业承承担担。。（6）《药品品召召回回管管理理办办法法》第12条，，药药品品安安全全隐隐患患调调查查的的内内容容包包括括已已发发生生药品品不不良良事事件件的种种类类、、范范围围及及原原因因。。第第35条，，企企业业未未建建立立药品品不不良良反反应应监监测测系系统统的应应予予以以警警告告并并责责令令限限期期整整改改；；逾逾期期未未改改的的将将处处以以罚罚款款。。（7）《医疗疗机机构构药药事事管管理理暂暂行行规规定定》第17、18条规定定，临临床药药师要要协助助临床床医师师做好好新药药上市市后临临床观观察，，收集集、整整理、、分析析、反反馈药药物安安全信信息；；医务务人员员如发发现可可能与与用药药有关关的严重不不良反反应,在做好好观察察与记记录的的同时时,应及时时报告告本机机构药药学部部门和和医疗疗管理理部门门,并按规规定上上报药药品监监督部部门和和卫生生行政政部门门。（8）《药品不不良反反应报报告和和监测测管理理办法法》规范了了我国国药品不不良反反应的的报告告制度度，进一一步明明确了了生产产企业业自查查、自自报药药品不不良反反应的的责任任，同同时进进一步步完善善药品品不良良反应应监测测机构构和监监测水水平，，是全全面实实施药药品不不良反反应监监测的的专门门性规规章。。国家药药品安安全““十二二五””规划划（四四））提提升升药药品品安安全全监监测测预预警警水水平平加强强基基层层药药品品不不良良反反应应监监测测，，健健全全重重点点监监测测与与日日常常监监测测相相结结合合的的监监测测机机制制，，强强化化对对药药品品不不良良反反应应和和医医疗疗器器械械不不良良事事件件的的评评价价与与预预警警。。完善善药药品品安安全全新新闻闻发发布布制制度度，，及及时时发发布布药药品品安安全全预预警警信信息息。。建议议在法法律律层层面面建议议在在《《药药品品管管理理法法》》中中增增加加药药物物警警戒戒制制度度，，以以法法律律的的形形式式规规定定我我国国实实行行药药物物警警戒戒制制度度，，以以此此明明确确药药物物警警戒戒的的法法律律地地位位与与强强制制性性。。在《《办办法法》》中中扩扩展展ADR监测测的的范范围围，，即即将将不不合合理理用用药药、、药药物物相相互互作作用用、、药药品品质质量量问问题题等等药药品品相相关关的的安安全全性性问问题题纳纳入入到到监监测测范范围围中中，，并并对对不不按按规规定定进行ADR监测测的的主主体体加加大大惩惩罚罚力力度度，，进进一一步步明明确确医医务务工工作作人人员员的的ADR报告告职职责责，，提提高高其其对对ADR报告告工工作作的的认认识识，，将将此此项项工工作作纳纳入入工工作作考考核核制制度度内内，，以以提提高高其其工工作作的的积积极极性性。。建立立药药品品上上市市后后安安全全性性监监测测的的法法律律法法规规，如制制定定《《药药品品上上市市后后安安全全性性监监测测管管理理办办法法》》类类似似的的规范性文件，规定药品上上市后安全性性监测的性质质、目的，各各个主体的主主要职责，安安全性监测的的形式、内容容、法律责任任等，为药品品上市后安全全性监测与再再评价工作提提供法律依据据，保证监测测部门有法可可依。建立ADR救济制度。建建立保护ADR受害者的相关关法律法规，，从法律层面面上让受ADR侵害的患者得得到救助，同同时确保相关关的执法部门门有法可依。。可以建立政政府救济的模模式，以企业业出资筹集公公益基金为主主，商业保险为辅辅完成对于受受害者的救济济。报告主体（医疗机构）现阶段我国大大多数的三级级医院设有较较为完善的不不良反应监测测机构，能够够对多数的用用药群体有较较为直观的追追踪或记录，，因此它是发发现和监测ADR的主要场所，，进而能够及及时将ADR情况进行有效效报告。虽然然我国目前ADR报告大部分（（82.2%）来源于医疗疗机构，但是是还是存在着着漏报、瞒报报的现象建议议应当明确医疗疗机构监测机机构的工作职职责，加强对对医务工作人人员的教育与与培训；医疗机构的ADR监测机构应统统一其隶属部部门，并配备备有相关专业业的工作人员员，履行相应应的监测或报报告职责，医医师、药师和和护士应当相相互配合协助助完成ADR报告工作；医疗机构的监监测机构需要要有相应的部部门制度来确确保监测工作作的有效运行行，应当制订订有医院药品品不良反应监监测工作的标标准工作流程程、绩效考核核制度（含奖奖惩制度）等等。此外，医疗机机构还应配备备有监测所需需的如计算机机、打印机、、传真机、电电话、网络数数据库等的软软硬件资源，，并有年度监监测工作的经经费预算。专家评估委员员会由临床各科室室专家、临床床药理学家、、流行病学家家、各监测中中心主要负责责人以及卫生生部门相关人员等组组成。包括国国家级专家评评估委员会与与省级专家评评估委员会两两个级别，前前者主要是对对于国家ADR监测中心收集集到的死亡病病例报告进行行逐一评价，，后者主要对对辖区内的新新的、严重的的ADR进行关联性分分析评价。委委员会需要每每两个月对期期间收集到的的ADR报告进行评价价。技术分析评价价中心随着我国ADR监测体系的不不断完善，ADR报告的的数量量越来来越多多，我我国已已进入入ADR大数据据阶段段，该该中心心依托托于医医学高高校或或相关关科研研机构构，主主要是是讨论论并确确定关关于药药品与与可疑疑ADR/ADE相关性性的方方法学学，并并应用用不同同的数数据处处理或或挖掘掘方法法，对对大量量集中中的数数据进进行分分析，，系统统性的的对数数据进进行回回顾性性评价价，以以发现现危险险信号号，为为ADR监测中心心提供技技术参考考，进而而有效地地控制潜潜在的药药品风险险FDA不良反应应报告数数量1990年83310；1991年83517；1992年117718；1993年136836；1994年148597；1995年154558；1996年189073；1997年228611；1998年232470；1999年258125；2000年245650；2001年286755。美国FDA数据据来自美国国的报告告患者反应程度ADR发生率(%)住院患者中发生ADR者严重

3.1致死

0.19因ADR住院患者严重3.6致死

0.13总计严重6.7致死0.32资料来源源于1966~1996年30年39份前瞻性性研究的的Meta分析1994年，美国因因ADR致死76,000例,是住院病病人死因因的第六位,前五位如如下:①①心脏病743,460例②肺病529,904例③卒中150,108例④肺炎101,077例⑤意外90,523例⑥ADR76,000例美国2002年统计,因ADR致死106,000例，是死死因的第四位,住院天数延长长二倍,每年损失失1360亿美金。。美国ADR的特点发生率:增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占占10年总和的15.3%类型:A型34%,B型66%患者:住院56%,门诊41%,其他3%,以特殊人群群为多剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%上市时间:以上市两年内内新药发生率率最高致死性ADR:447例,占总数的8%,25%发生在用药药后头2h,42.3%发生在31天内，主要要是肝胆疾疾病、心衰衰、心肺骤骤停及粒细细胞减少。。致残性ADR:永久性致残残227例(1978~1997),A型9%,B型91%危及生命的的ADR:846例(1977~1997),A型7%,B型93%根据专家分分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师师工作预防防.美国药品不不良反应监监测系统美国于1997年正式投入入使用的不不良事件报报告系统，，是FDA用于存储和和分析安全全报告的电电子化信息息数据库。。通过自愿愿上报系统统和企业强强制报告系系统收集的的有关药品品不良反应应的报告都都将进入不不良事件报报告系统。。通过电话、、传真、网网络和邮件件形式提交交ADR报告。报告告方法分三三种:①医务人员发发现问题可通过过免费800电话传真或或邮寄给FDA。②FDA鼓励消费者者自愿报告告给医生，，再由医生生提交报告。。患者也可可拨打800电话自己报报告。③对于疫苗苗患者、看看护人、医医生和其他他健康服务者都可可通过VERSE表格自愿报报告药物不不良反应事件。。强制报告分分为严重的的、意外的的个体报告，定期期报告和特特殊报告三三种类型。。美国法律规规定，药品品生产商、、包装商及及医疗器械的的生产商、、分销商和和使用者等等都必须报告告药品不良良反应。自愿报告系系统企业强制报报告系