2022射血分数保留心力衰竭合并肺动脉高压临床研究进展(全文)

2022射血分数保留心力衰竭合并肺动脉高压临床研究进展(全文)射血分数保留心力衰竭（HFpEF）是一种常见的疾病，主要影响老年人。流行病学趋势显示，HFpEF的发病率并没有像射血分数降低心力衰竭（HFrEF）那样显著下降，总体死亡率保持不变[1]。肺动脉高压（PAH）是一种血流动力学定义为肺动脉压力升高的异质性疾病，通常与HFpEF相关。临床上根据病因、潜在的病理生理学和潜在的治疗方案，将肺动脉高压分为5个不同的类别[2]。其中，左心病（PH-LHD）引起的肺动脉高压在临床实践中经常出现，最常见的是潜在的左心病的结果，可能与其严重程度和持续时间有关[3-4]。肺动脉高压和HFpEF（PH-HFpEF）的关联可以在大多数HFpEF患者中发现，并且与症状更差和死亡率增加有关[5]。尽管在治疗其他形式的肺动脉高压方面取得了进展，例如PAH、肺部高压间质性肺病（PH-ILD）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH），但PH-LHD的有效治疗尚未发现[6-9]。1PH-HFpEF定义传统上，肺动脉高压被定义为基于静息右心导管插入术（RHC），平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg。但该阈值被认为与健康人最近的血流动力学数据不一致。健康人的mPAP压力为14±3.3mmHg，受年龄影响较小。在最近的肺动脉高压世界研讨会上，肺动脉压升高的临界值改变为mPAP＞20mmHg[10]。尽管已经认识到该阈值较低，但PH-LHD仍被定义为平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg和肺毛细血管楔压（PCWP）≥15mmHg。左心疾病相关肺动脉高压（PH-LHD）可能是多种因素导致的结果，包括左侧充盈压力升高的被动传递、肺血管病、肺血流量增加或上述多种因素的组合。了解潜在的病理生理学可能有助于指导医疗管理和选择未来的治疗方案[7]。根据PCWP和肺血管阻力（PVR），PH-LHD可进一步分为两种表型：①单纯毛细血管后性肺动脉高压（IpcPH）：PCWP＞15mmHg和肺血管阻力＜3WU；②混合性毛细血管后性肺动脉高压（CpcPH）：PCWP＞15mmHg和肺血管阻力≥3WU。虽然以前引入舒张气压梯度（DPG5PA舒张-PCWP）是为了区分IpcPH和CpcPH，但是这个定义被发现有限制性，导致肺血管阻力随后被重新引入作为定义的一部分[10]。通过对10项回顾性分析的荟萃分析，强调了将CpcPH与IpcPH区分开来的重要性，显示肺血管阻力是生存的有力预测因子[11]。同样，最近的一项大型回顾性分析也显示肺血管阻力HFpEF死亡率和住院率的预测因子[12]。由于常规有创右室导管插入术通常不作为HFpEF诊断的一部分进行，肺动脉高压的初步评估可能严重依赖于超声心动图。许多探讨PH-HFpEF的研究是通过使用超声心动图来定义肺动脉高压。肺动脉高压的概率可以根据三尖瓣返流速度峰值和其他支持肺动脉高压征象的存在来估计（RV/LV比值>1.0），室间隔平坦，右心室流出道切迹或短加速时间，右心房压力升高，尽管大多数这些征象反映了肺血管阻力升高，但在PH-HFpEF中不一定是异常的[13]。2PH-HFpEF流行病学Lam等[5]报道，根据超声心动图数据，奥姆斯特德县HFpEF患者的中位右心室收缩压（RVSP）为48mmHg，肺动脉高压发生率为83%。此外，TOPCAT研究显示，36%的患者估计RVSP至少为35mmHg，加上超声心动图测量的右侧试验压力[14]。Strange等[3]在澳大利亚进行了一项大型观察性人群队列研究，结果显示9.1%的超声心动图显示肺动脉高压（估计RVSP>40mmHg）。根据临床和超声心动图数据，第三次世界肺部高压研讨会上的新分类，患者被分为5个不同的组别[15]。PH-LHD是最常见的肺动脉高压诊断类型（占68%），估计发病率为250例/100000。肺动脉高压的存在与生存率低有显著相关性。PH-LHD患者的平均生存率4.3年。有趣的是，肺动脉高压患者的生存率优于PH-LHD患者，可能是因为有药物治疗。3PH-HFpEF病理生理在大多数PH-HFpEF患者中，右心室衰竭的发生是由于肺充血和肺动脉高压的发展，反映了左心充盈压（LHFP）升高的后向传递。HFpEF引起的慢性右心衰最常见的原因是由毛细血管后肺动脉高压引起的右心室后负荷逐渐增加。毛细血管后肺动脉高压的特点是mPAP≥25mmHg，左心充盈压升高：PCWP≥15mmHg，左室舒张末期压力≥18mmHg。大多数HFpEF患者有毛细血管后肺动脉高压，其特点是肺血管阻力低。在一项对HFpEF研究的荟萃分析中，根据三尖瓣环面收缩期偏移（TAPSE）<16mm、三尖瓣环面收缩期速度（RVS'）<9.5cm/s或分数面积变化（FAC）<35%的定义，分别有28%、21%或18%的患者存在右室扩大。在Olmsted县HFpEF的受试者队列中，35%的患者TAPSE值低于规定的正常下限（16mm），21%的患者在半定量评估时有轻度或中度的右室扩大。HFpEF的肺动脉高压也可能取决于肺循环内的血管变化，包括肺血管重塑、内皮功能障碍和与缺氧有关的血管收缩，这就转化为肺血管阻力的升高，即合并毛细血管前和毛细血管后肺动脉高压。这些患者表现出比例失调或混合型肺动脉高压，其特点是经肺梯度增加和舒张期肺梯度（舒张期肺梯度=肺动脉舒张压--PCWP）。无论发病机制如何，右室扩大和衰竭的发生率随着HFpEF的发展而增加。然而，由于适当的治疗干预，右心室功能可以恢复。在HFrEF的患者中，已经观察到随访时右室扩大的逆转，这些患者在基线时表现为右心室功能受损。通常与左心房颤动有关的心房颤动可能进一步导致右室扩大和肺动脉解耦，这是因为左心房脉动负荷增加或由于心动周期长度不规则导致心输出量降低。HFpEF导致的心力衰竭患者中，由于液体从毛细血管转移到肺泡空间的障碍，继发于肺部充血的症状和体征最初占主导地位，包括肺部啰音、正呼吸和阵发性夜间呼吸困难。然而，随着时间的推移，左心充盈压的进一步增加和肺动脉高压的加重导致右心室过载，最终导致右心衰。最后，左心室构型、负荷和功能的变化可通过收缩期和舒张期心室的相互依赖影响右心室性能，由共享的室间隔介导，有可能导致右室扩大。室间、室内和右心室不同步的存在可能进一步加重右室扩大，特别是在毛细血管前肺动脉高压的情况下。在肺动脉高压中，右心室收缩时间延长，当左心室已经放松时，右心室就会射出，从而造成室间不同步。此外，右心室收缩和心肌节段放松的时间变得不均匀，部分原因是右心室内壁应力的不均匀分布。肺动脉高压的生物力学超负荷决定了右心室壁应力上升，也与影响能量代谢和应激反应途径的循环生物标志物水平的改变有关。后者可能诱发右心室对升高的机械应力的适应机制。4PH-HFpEF临床意义Lam等[15]使用来自Olmsted县的随机超声心动图数据样本对PH-LHD与生存率之间的有害关系进行了评估。RVSP的增加伴随着脉压和超声心动图衍生的PCWP的增加，提示年龄相关的血管僵硬和舒张功能障碍导致肺动脉压力的变化。在调整了估计的PCWP后，HFpEF的RVSP高于无心力衰竭的高血压患者。这表明，除了毛细血管后肺静脉充血的作用，毛细血管前成分可能有助于HFpEF中更大的肺动脉高压值。35mmHg以上的RVSP定义的肺动脉高压的存在与死亡率密切相关。此外，RVSP高于中位数48mmHg的患者死亡率更高。PH-HFpEF和右心室功能障碍的存在与死亡率增加有关[16-17]。Mohammed等[18]在一项基于社区的研究中证实，在约21~35%的患者中发现任何程度的右心室功能障碍均会发生三尖瓣环形平面收缩运动（TAPSE）；右心室功能障碍和RVSP升高均与心血管死亡率增加和更频繁的心力衰竭住院相关。Melenovsky等[19]在接受右室导管插入术的患者的单中心研究中，采用由分数面积变化<35%定义，33%的HFpEF患者有右心室功能障碍。右室功能不全患者右心充盈压较高，肺血管疾病较重（肺动脉压和肺血管阻力较高）。与无右心室功能障碍的患者相比，具有右心室功能障碍的HFpEF患者的死亡率较高（中位2年生存率：56%比93%），右心室功能障碍是死亡率最强的预测因子（HR=2.4）。5PH-HFpEF的鉴别诊断当超声心动图显示运动时发生呼吸困难并且显示RVSP升高时，通常会怀疑是肺动脉高压。虽然右室导管插入术是定义肺动脉高压的最终检测方法，但超声心动图仍然是初步评估和治疗这种疾病的优选检测方法。当出现左心室收缩功能下降或严重的主动脉或二尖瓣病变时，PH-LHD的诊断可能是明显的。另一方面，在HFpEF的情况下，RVSP升高可能代表了肺动脉高压和PH-HFpEF之间的诊断困境。超声心动图对于初步怀疑肺动脉高压的原因和预测血流动力学至关重要[20]。REVEAL试验对超声心动图诊断肺动脉高压的准确性进行了评估[21]，在同一天进行的超声心动图和右室导管插入术检查的患者中，29%的超声心动图低估了RVSP，31%的患者高估了RVSP，40%的患者RVSP在右室导管插入术的10mmHg范围内。无论测试是在同一天进行还是在12个月内进行，这种相关性都没有显著变化。这项研究强调了对于高度怀疑肺动脉高压的患者，有创血流动力学评估是非常重要性的。右心室形态的评估可以帮助预测血流动力学和肺动脉高压的原因，Raza等[22]表明，收缩末期右心室基点/心尖比<1.5与肺血管阻力升高强烈相关。相比之下，PH-LHC患者的右心室底部宽两倍—收缩末期右心室底部/心尖比>2—比心尖宽。值得注意的是，cpcPH患者的收缩末期右心室底部/心尖比值<1.5，与肺动脉血管疾病肺动脉高压患者相似。这些发现可能是由于右心室后负荷升高对右心室的影响，而不是由于被动的左侧压力传递造成的压力升高。Arkles等[23]证实，对右心室流出道（RVOT）多普勒的简单目视检查为研究不同肺动脉高压组的血流动力学提供了有力的证据。RVOT多普勒中收缩中期切迹的存在对肺动脉血管疾病肺动脉高压患者肺血管阻力显著升高、肺血管顺应性降低和右心室功能障碍的三联征高度敏感和特异。另一方面，肺动脉高压在没有RVOT缺口的情况下通常发生在左心充血的情况下。一个简单的预测规则包括左心房直径（直径<3.2cm加1分，直径>4.2cm减1分），RVOT多普勒切迹评估（如果存在加1分）或RVOT加速时间（如果<80ms加1分）和侧二尖瓣E/e’（如果>10减1分）准确定义肺动脉高压血流动力学。在这项研究中，对于HFpEF的患者进行肺动脉高压评估时，肺血管阻力随着评分的增高而逐步增加（评分范围在2~12之间）。阴性评分强烈反对肺血管病引起的肺动脉高压。