厄贝沙坦氢氯噻嗪片-R-1801-10立项调研报告

厄贝沙坦氢氯噻嗪片-R-1801-10立项调研报告目录TOC\o"1-5"\h\z基本信息 4...注册分类 4...药品名称 4...分子结构（厄贝沙坦） 4..分子结构（氢氯噻嗪） 4..\o"CurrentDocument"BCS分类 4...剂型及规格（全球上市沙坦类） 5..适应症 5...用法用量 5...药物特点与作用机理 6...不良反应 6...药动学参数 6...参比制剂选择 7...品种国内外研发历史沿革与目前使用情况 7.品种国内外上市状态 7..国外使用情况（包括临床使用情况与销售情况） 7美国食品药品管理局《经过治疗等效性评价批准的药品》（橙皮书）和日本《医疗用医药品品质情报集》（橙皮书）参比制剂收载情况 8国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况） 8国内上市情况 8...国内该品种批准规格、文号情况 8.原研产品进口情况 8..原研地产化产品上市情况 8..国际公认的同种药物进口情况 8.国际公认的同种药物地产化产品上市情况 8.参比制剂选择结论 8..其他需要说明的问题 8..国内已申报情况 9...知识产权分析 9...项目技术评估 9...原料来源的可靠性与合法性 9..制剂工艺及技术分析 9..质量标准来源 9...市场前景 9...抗血压总体市场 9...市场状态 9...经济效益分析 9...药学研究成本 9...原辅料成本 9..对照品 10参比制剂 10试剂耗材 10\o"CurrentDocument"试验仪器及设备 11临床试验成本 1..1\o"CurrentDocument"预BE 1..1.\o"CurrentDocument"BE 1..1.\o"CurrentDocument"预算表 1..1.年毛利润估算 1..2.研究计划 1..2.文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码4/17.基本信息注册分类4类药品名称中文通用名：厄贝沙坦氢氯嚷嗪片英文通用名：IrbesartanandHydrochlorothiazideTablets主成分化学名：略分子结构（厄贝沙坦）结构式：分子式：C25H28N6O分子量：428.53CAS:138402-11-6分子结构（氢氯曝嗪）结构式：分子式：C7H8ClN3O4S2分子量：297.74CAS:58-93-5BCS分类厄贝沙坦2类或氢氯曝嗪4或3类其他品种：氯沙坦1或3类，坎地沙坦酯2类，替米沙坦2类，缴沙坦2类，奥美沙坦酯2类文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码5/17剂型及规格（全球上市沙坦类）⑴厄贝沙坦氢氯曝嗪片剂：75/12.5,150/12.5,300/12.5,300/25mg;⑵氯沙坦钾氢氯曝嗪片剂：50/12.5,100/12.5,100/25mg;⑶缴沙坦氢氯曝嗪片剂：80/12.5mg;⑷坎地沙坦片剂：4,8mg;⑸奥美沙坦酯氢氯曝嗪片剂：20/12.5mg。1.7适应症品名适应症特点复方备注厄贝沙坦治疗原发性高血压；合并高血压的2型糖尿病肾病的治疗药效长11-15小时，降压幅度高，糖尿病肾病患者适用有，降压效果提高，防止高钾血症赛诺菲，安博维氯沙坦钾用于治疗原发性高血压药效6-9小时，降压幅度低有默沙东，科索亚缴沙坦用于各类轻至中度高血压，尤箕适用于对ACE抑制剂不耐受的患者药效降压幅度不图；对心梗、心衰后疗效有诺华，代文普米沙坦用于成年人原发性高血压的治疗；心梗降压幅度大，长效20小时丰衰期，心梗有勃林格殷格翰，美卡系奥美沙坦酯用于高血压的治疗降压幅度中等，半衰期13小时有三共：傲坦坎地沙坦酯治疗原发性高血压半衰期9小时有武田：必洛斯用法用量常建议的初始剂量和维持剂量为每日150mg,饮食对服药无影响。一般情况下，厄贝沙坦150mg每天一次比75mg能更好地控制24小时的血压。本品每日1次，空腹或进餐时使用，用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯嚷嗪不能有效控制血压的患者。推荐患者可对单一成份（即厄贝沙坦或氢氯曝嗪）进行调整。下列情况下可以考虑由单一成份直接转为固定复方治疗：本品150/12.5mg复方可以用于单独使用氢氯曝嗪或厄贝沙坦 150mg不能有效控制血压的患者。本品300/12.5mg复方可以用于单独使用厄贝沙坦300mg或使用150mg/12.5mg复方不能有效控制血压的患者。本品300/25mg复方可以用于使用安博诺300mg/12.5mg不能控制血压的患文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码6/17.药物特点与作用机理本品是一种血管紧张一II受体拮抗剂即厄贝沙坦和曝嗪类利尿剂氢氯曝嗪组成的复方药。该复方具有降血压协同作用，比其中任何单一药物成分的降压作用都更有效。厄贝沙坦是一种强力的、口服有效的选择性血管紧张素一II受体（AT1亚型）拮抗剂。不管血管紧张素一II的来源或合成途径如何，它能阻断所有由AT1受体介导的血管紧张素一II的作用。具对血管紧张素一II受体（AT1）选择性拮抗作用导致了血浆肾素和血管紧张素一II水平的升高和血浆醛固酮水平的降低。给予无电解质紊乱的患者单独使用推荐剂量的厄贝沙坦时， 血清钾不会受到明显影响。厄贝沙坦不抑制血管紧张素转换酶（ACE激肽酶II）在该酶的作用下能生成血管紧张素一II,也能将缓激肽降解为无活性代谢物。厄贝沙坦的活性不需要代谢激活。氢氯嚷嗪是一种嚷嗪类利尿剂。曝嗪类利尿剂降压机制还没有完全明确。它能影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄（大致等量）。氢氯曝嗪减少血液容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌从而增加尿液中钾和碳酸氢盐的排泄和减低血清中钾的水平。联合使用厄贝沙坦能通过阻断肾素—血管紧张素一醛固酮系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失。氢氯嚷嗪的利尿作用在服药后2小时开始，峰效应出现在大约4小时，并能持续大约6-12小时。.不良反应在高血压患者安慰剂对照试验中，不良反应总发生率在厄贝沙坦 /氢氯曝嗪组与安慰剂组间无差异。由于临床或实验室不良事件而终止治疗的发生率， 厄贝沙坦/氢氯嘎嗪治疗组要低于安慰剂处理组。不良事件发生与剂量（在推荐的剂量范围内）、性别、年龄、种族或治疗周期无关。.药动学参数合并使用厄贝沙坦和氢氯嚷嗪对其中任何一种药品的药代动力学特性没有影响。厄贝沙坦和氢氯曝嗪是口服有效的药物，它们发挥活性不需要生物转化。口服本品后，其绝对生物利用度在厄贝沙坦和氢氯曝嗪分别为60-80%和50-80%。进食不影响本品的生物利用度。口服厄贝沙坦和氢氯曝嗪后血浆峰浓度分别为1.5-2小时和1-2.5小时。厄贝沙坦血浆蛋白的结合率大约为96%,几乎不和血细胞结合，具分布容积为53-93升。氢氯曝嗪血浆蛋白结合率为68%,表观分布容积为0.83-1.141/kg。厄贝沙坦的药代动力学在10-600mg范围内呈线性和剂量相关性。当口服剂量大于600mg时，其吸收与剂量不成比例；其机理尚不明确。机体总消除率和肾消除率分别为157-176ml/min和3.0—3.5ml/min,厄贝沙坦的终末消除半衰期为11-15小时。按每日一次的服药方法，三天内达到稳态血浆浓度。重复每日一次给药后血浆内积极蓄有限（＜20%）0在一项研究中观察到女性高血压患者厄贝沙坦的浓度较高。然而，其半衰期和积蓄没有差异。女性患者不需药物剂量调整。厄贝沙坦的峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）值在老年人（学65岁）比年轻人（18-40岁）稍高，然而终末半衰期没有明显改变。老年患者也不需要调整文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码7/17剂量。氢氯曝嗪的平均血浆半衰期为5-15小时。口服或静脉给予14C标记的厄贝沙坦后，血液循环内80-82%的放射性来自原型的厄贝沙坦。厄贝沙坦在肝脏经与葡萄糖醛酸结合和氧化而被代谢。 口服主要的代谢物为葡萄糖醛酸结合型厄贝沙坦（大约为6%）。体外实验显示厄贝沙坦主要由细胞色素P450酶CYP2c9氧化代谢，CYP3A4几乎没有作用。厄贝沙坦及其代谢产物由胆道和肾脏排泄。口服或静脉给予 14C厄贝沙坦后大约20%的放射性可在尿液中回收，其余排泄在粪便中。不足 2%的剂量以原型在尿液中排泄。氢氯嚷嗪不被代谢，但很快经肾脏排泄。至少口服剂量的 61%在24小时内以原型排泄。氢氯嚷嗪可通过胎盘，但不能通过血脑屏障，可被分泌人乳汁。5.参比制剂选择品种国内外研发历史沿革与目前使用情况5.1.1品种国内外上市状态上市国家规格辅料生产商备注英国150/12.5mg ;300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纤维素、交联竣甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁等赛诺菲薄膜衣片美国150/12.5mg ;300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纤维素、交联竣甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁等赛诺菲薄膜衣片中国150/12.5mg ;300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纤维素、交联竣甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁等赛诺菲薄膜衣片5.1.2国外使用情况（包括临床使用情况与销售情况）厄贝沙坦由赛诺菲（Sanofi）研发，首先于1997年8月27日获得欧洲药物管理局（EMA）批准，之后于1997年9月30日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，于2008年4月16日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准。由赛诺菲在欧洲和美国上市，商品名分别为Aprovel和Avapro。目前单方美国21个文号，复方66条；欧盟上市221条，日本上市19条。全球72个国家上市。文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码8/17美国食品药品管理局《经过治疗等效性评价批准的药品》 （橙皮书）和日本《医疗用医药品品质情报集》（橙皮书）参比制剂收载情况美国橙皮书注明参比制剂为赛诺菲公司。国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况）2016年中国18岁及以上成人高血压患病率为25.2%,每年新增患病人数1000万左右。目前全国高血压患者人数已超过3亿。600亿元市场，沙坦类36%,地平类32%。国内片剂医保乙类，销售额10亿元。国内上市情况5.2.1国内该品种批准规格、文号情况品名规格文号公司备注厄贝沙坦氢氯曝嗪片含厄贝沙坦150mg,氢氯曝嗪12.5mgH20057227南京正大天晴制药有限公司2015-07-22厄贝沙坦氢氯曝嗪片厄贝沙坦150mg/氢氯曝嗪12.5mg--浙江华海药业股份有限公司已过一致性评价厄贝沙坦氢氯曝嗪片每片含厄贝沙坦 150mg与氢氯曝嗪12.5mgH20133185浙江爱诺药业股份有限公司2013-06-26厄贝沙坦氢氯曝嗪片每片含厄贝沙坦 150mg与氢氯曝嗪12.5mgH20113240常山生化药业（江苏）有限公司2011-05-05原研产品进口情况赛诺菲进口：进口批准片剂：75/12.5,150/12.5,300/12.5,300/25mg。原研地产化产品上市情况赛诺菲地产。国际公认的同种药物进口情况赛诺菲公司生产进口。国际公认的同种药物地产化产品上市情况在欧美日上市品种较多。参比制剂选择结论参比制剂选择进口品种为主。其他需要说明的问题标准收载在英国、美国、欧洲等药典。文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码9/17.国内已申报情况国内目前批准4家生产；申请一致性评价8家。.知识产权分析专利已过期。.项目技术评估8.1原料来源的可靠性与合法性品名文号J商价格备注厄贝沙坦H20103681浙江天宇药业股份有限公司原料11家H20000505浙江华海药业股份有限公司750元/kg氢氯曝嗪H20113391浙江华海药业股份有限公司800元/kg原料8家H32021088苏州立新制药有限公司制剂工艺及技术分析片剂：略质量标准来源进口标准和BP、EP和USP标准.市场前景抗血压总体市场品名国际销售额（亿美元）原料销量（吨）国内销售（亿元）瓠沙坦64.911193.5515厄贝沙坦17.06840.0148氯沙坦钾29.18791.2820坎地沙坦酯24.2564.78不详奥美沙坦酯48.12119.76不详替米沙坦27.11356.6210合计210.633366.01--市场状态目前目标市场为10亿元。.经济效益分析药学研究成本原辅料成本品名规格Mt价格备注

文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码10/17（万元）厄贝沙坦199.0%120kg9150mg六批（80万片）氢氯曝嗪199.0%10kg0.812.5mg六批（80万片）厄贝沙坦299.0%240kg18300mg六批（80万片）氢氯曝嗪299.0%10kg0.812.5mg六批（80万片）一水乳糖、99.0%10kg38.5mg微晶纤维素二氧化硅99.5%羟丙甲纤维素交联竣甲基纤维素钠99.0%硬脂酸镁99.0%10.1.1.1对照品品名规格Mt价格（元）备注厄贝沙坦对照品99%10支15万厄贝沙坦杂质A98%5支1.5万厄贝沙坦杂质B98%5支1.5万氢氯曝嗪98%10支2.5万氢氯曝嗪杂质A98%5支1.5万氢氯曝嗪杂质B98%5支1.5万10.1.1.2参比制剂品名规格Mt价格（元）备注厄贝沙坦氢氯睡嗪片150/12.5mg1500片150mg*7片：40元进口厄贝沙坦氢氯曝嗪片300/12.5mg2100片300/12.5mg*100片：50美儿进口厄贝沙坦氢氯睡嗪片75/6.25mg200片75/6.25mg*20片：42元对比研究，华海10.1.1.3试剂耗材耗材规格Mt价格备注硅月于OD手性色谱柱硅月壬OD手性分离色谱柱2根甲醇色谱纯50L依地酸钠［分析纯500g盐酸分析纯5L

文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码11/17氢氧化钠分析纯2kg氨水分析纯5L氯化锌分析纯500g硫酸钙分析纯500g醋酸分析纯500ml氯化镂分析纯500g磷酸氢钙分析纯500g硫酸分析纯500g柠檬酸分析纯500g乙醇分析纯500ml乙睛色谱纯50L正己烷分析纯500ml磷酸二氢钾分析纯500ml磷酸二氢钠分析纯500ml10.1.1.4试验仪器及设备仪器型号数量用途备注旋光仪1台过滤红外1台红外分析身效液相色谱安捷伦12601台液相分光光度计1台气相色谱仪安捷伦78201台气相溶出仪安捷伦临床试验成本预BE有，参见FDA指导原则10.2.2BE有，参见FDA指导原则预算表1）片剂费用条目研究预算费用工厂费用说明原料114.5力兀9万元厄贝沙坦120kg以上（150mg,80万片），

文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码12/17按照750元/kg计算原料120.8力兀0.8万元氢氯曝嗪10kg以上（12.5mg,80万片），原料219力兀18力兀厄贝沙坦240kg以上（300mg,80万片），按照750元/kg计算原料220.4力兀0.8万元氢氯曝嗪10kg以上（12.5mg,80万片），辅料2力兀5万元杂质对照品2力兀5万元对照品0力兀0.86力兀150/12.5mg*7片：40元对照品0力兀0.86力兀300/12.5mg*7片：？元参比制剂1力兀2万元约1500片：150/12.5mg*7片：40元参比制剂1力兀2万元约2100片：300/12.5mg*100片：？美元上市对照0.5力兀0.5万元500片（两家或多家公司）耗材20万元工艺研究150力兀配伍试验、处方研究参比制剂研究20万元质量研究100力兀中试和生产，两规格稳定性研究80万元中试和生产，两规格中试放大10万元20力兀10万片批次，两规格验证批次20力兀两规格注册费用50力兀两规格预BE24万元12例（可能两次）BE试验240力兀只做一个规格48例，另外豁免资料整理10万元合计435.2力兀374.82万元810.02万元注：中国目前主要销售的是 150/12.5mg和75/6.25mg两种规格。年毛利润估算剂型规格价格/成本销售额备注厄贝沙坦氢氯曝嗪片150/12.5mg150/12.5mg*14片：40元/3.3元200刃盒：8000力兀，利润1200万元价格每盒6元利润厄贝沙坦氢氯曝嗪片75/6.25mg75/6.25mg*30片：45元/5.2元200万盒：9000力兀，利润1400万元价格每盒7元利润.研究计划项目时间节点说明资料调研20170801-20171030各国标准、工艺资料、辅料、说明书、专利、橙皮书等原料中间体采购20171101-20171201供应商选择原料二N研究20171101-20180501工艺参数研究和小试

文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码13/17原料杂质研究20180501-20180801杂质ABCDEF采购和合成原料中试生产20180501-20180830批量25kg和50kg各6批原料质量研究20180501-20180930晶型、粒度、有关物质、有机残留、光学纯度、含量等原料稳定性研究 ；20180701-20191230加速6个月，长期试验12个月参比制剂备案20180801-20181001如果进口需办理进口申请参比制剂、对照品采购20181001-20181201米购量确认，也包括其他上市产品药剂学研究20181201-20190325剂量、药动学反问研究20181201-20190301原料、辅料1234、成品、体外溶出评价原辅料采购20190301-20190501采购小试原辅料等辅料质量研究20190401-20190501P所有辅料，检测参比制剂20190301-20190601确认参比制剂：溶区曲线，物化性质：尺寸、刻度、片重、体积、硬度、包衣、比表面积、崩解时间、性状、含量、有关物质、豁免生物等效等制剂生产工艺20190301-20190601:干法制粒、湿法制粒或混合直压 （参比制剂处方工艺）半片研究20190301-20190601含量均匀度、质量损失不超过3%,脆碎度小于1%,溶出满足，稳定性90天60%湿度稳定（30,60,90天）测定含量、溶出、有关物质溶出方法建立20190301-20190601参照标准处方研究20190301-20190601配伍试验、正交实验小试研究20190501-201907015万片小试试验初步质量标准20190501-20190801API、辅料1234、半成品、产品标准、依据分析方法转移20191001-20191201对比研究或者全部再验证中试批次原辅料、包材采购20190701-20190801中试原辅料、包材采购与检验中试试验20190901-2019110110万片以上中试试验（3批次）参数控制 [20190901-20191101粉碎、混合、制粒、干燥、压片、包衣等杂质研究20190701-20190901有机杂质、残留杂质、未知杂质、无机杂质、依据分析方法验证方案和接受限度20190701-20190901含量方法（API、辅料、成品）、杂质方法（原料、辅料）、杂质降解物（成品）、残留溶剂（ API、辅料、成品）、溶出方法（成品）、无机杂质方法（成品）验证/确认参数20190801-20191001专属性（无干扰、分离度大于 1.5、降解5-20%、强力试验）、线性范围（5个浓度、含量80-120%,均匀度70-130%,溶出士20%）、准确度、精密度、中间精密度及转移、检出线和定量限、溶液稳定性（20,36,48h）、耐用性、色谱图（清晰、标记、时间、签字及可追踪）初步稳定性考察20191201-20200501中试样品的稳定性考察工艺验证20200201-20200301验证3批次

文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码14/17采购稳定性对比参比制剂20200201-20200301稳定性对比研究稳定性研究20200401-20210401与参比制剂对比BE备案20200501-20201230预BE,可能豁免BE试验20200501-20201230正式BE,可能豁免申报资料整理20210101-20210501注册申报批准上市20210801-20211201发补或上市附件：1、一致性评价工作节点安排序号项目内容负责部门负责人时间1原辅料米购采购部201711012原料，•艺研究报告合成室201808013原料、中间体质量标准分析室201806014原料及中间体含量、有美物质、残留溶剂方法转移方案分析室201807015原料及中间体含量、有关物质、残留溶剂方法转移（试验）分析室201807016成品含量、有美物质、残留溶剂方法转移方案分析室201807017成品含量、有关物质、残留溶剂方法转移（试验）分析室201807018原料、辅料、成品分析方法分析室201807019原料用量/批量核算合成室2018080110设备准备情况合成室/生产部2018080111包材、标签、箱子生产部2018080112检测所需要的试剂、仪器确认分析室2018080113放行所有的物料分析室2018080114批生产记录确认生产部2018080115工艺验证方案确认生产部20180801

文件名称立项调研报告文件编号厄贝沙坦氢氯曝嗪-R-1801-10页码15/171