《ACS患者强化他汀治疗专家共识》他汀安全性解读0708最终加审批号课件

《急性冠脉综合征患者强化他汀治疗专家共识》

——他汀安全性解读SLD_LPT_150702_51922016年7月1日《共识》推荐ACS患者需长期强化他汀治疗中国介入心脏病学杂志2014,22(1):4-6急诊室/入院后/PCI术前：立即启动大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀80mg/d住院期间：无论基线胆固醇水平，维持大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d所有ACS患者（包括急诊PCI、择期PCI和药物治疗者）入院后24h内检测血脂水平出院后：3-6个月内：相对大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d长期：门诊随访，注意LDL-C达标[<1.8mmol/L(70mg/dl)或降幅>50%]长期强化治疗是为达到治疗目标的强化，建议LDL-C水平达到<70mg/dl(1.8mmol/L)或降幅>50%，目的是降低近远期心血管事件和死亡，最终改善ACS患者的预后ACS患者长期强化他汀治疗的安全性如何？2008年荟萃分析，评估不同强度他汀治疗的

疗效和安全性入选2007年7月前发表的7项随机对照研究，共入选29,395名患者。对比使用不同强度的他汀治疗对冠心病患者死亡率和心血管事件的影响CMAJ2008;178(5):576-84《共识》强调：强化他汀治疗

总体安全性良好，但针对不同个体应区别考虑已有循证证据显示ACS患者强化他汀治疗总体安全性良好，获益远大于风险。但对不同个体强化他汀治疗应考虑肝脏、肾脏、肌肉等诸多方面的副作用中国介入心脏病学杂志2014,22(1):4-6肝脏安全性《共识》对肝脏安全性的推荐不建议常规定期检测肝酶转氨酶<3ⅹULN的升高不应视为是他汀治疗的禁忌证如果转氨酶>3ⅹULN，应停用他汀，待肝酶正常后再考虑继续或换用他汀治疗非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代偿性肝硬化均不是他汀治疗的禁忌症。但已有严重急性肝损伤或活动性肝炎患者应该慎重评价获益与风险的关系。中国介入心脏病学杂志2014,22(1):4-6他汀类肝脏不良事件：

主要表现为肝酶升高，但发生率低转氨酶升高水平发生率>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）12%-3%（大剂量他汀治疗*）1ALT>5xULN（PPP）0.3%2ALT>9xULN（PPP）0.2%2PPP:theprospectivepravastatinpoolingproject(PPPproject)ULN:upperlimitofnormal（正常值上限）ALT:Alanineaminotransferase（丙氨酸氨基转移酶）*大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.Circulation2002;105:2341-2346.2014美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：

“肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能有关的特定指标。更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血酶原时间，也许包括直接胆红素。”

“这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义的急性肝损伤。孤立性肝转氨酶升高，不代表肝脏损伤JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.2013年IDEAL肝功能亚组分析

评估基线ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治疗影响IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基线ALT记录其中7782(87.8%)例ALT正常，1081(12.2%)例ALT高于正常上限评估基线ALT升高者强化阿托伐他汀治疗与ALT正常者相比，对主要CV事件的影响（包括冠脉死亡、非致死性MI、心跳骤停复苏或卒中）IntJCardiol.2013Oct9;168(4):3846-52.非酒精性脂肪肝、慢性肝病

不是他汀治疗的禁忌症AccordingtotheExpertLiverPanel,patientswithchronicliverdisease,nonalcoholicfattyliverdisease,ornonalcoholicsteatohepatitismaysafelyreceivestatintherapy.依据肝脏专家组建议，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以安全使用他汀治疗美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组1Recommendations30.GiventhelackofevidencetoshowthatpatientswithNAFLDandNASHareatincreasedriskforseriousdrug-inducedliverinjuryfromstatins,statinscanbeusedtotreatdyslipidemiainpatientswithNAFLDandNASH.(Strength–1,Quality–B)

由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治疗引起严重药物性肝损伤风险增加的证据，他汀类药物可用于NAFLD和NASH患者治疗脂质异常（推荐强度-1，证据质量-B）2012美国胃肠协会NAFLD诊断和管理指南2

AmJCardiol2006;97[suppl]:89C–94CAmJGastroenterol2012;107:811–826;NAFLD：非酒精性脂肪性肝病NASH：非酒精性脂肪性肝炎肌肉安全性《共识》对他汀肌肉安全性的推荐不同他汀的严重肌肉不良事件发生率存在差别，但总体发生率低。无症状的轻度肌酸激酶（CK）升高常见，因此，服用他汀后不建议常规监测CK水平，除非患者出现肌肉症状，如肌痛、肌无力等。一旦患者出现肌肉症状并伴CK>5ⅹULN，应停止他汀类药物治疗。回顾性分析显示，高剂量辛伐他汀增加肌损害风险，临床应慎用中国介入心脏病学杂志2014,22(1):4-6他汀治疗发生严重肌肉不良事件的病例罕见肌肉不良事件发生率临床研究报道的肌肉症状(通常不伴CK升高)1.5%-3%肌病(肌肉症状+CK>10ULN)5/10万患者年横纹肌溶解1.6/10万患者年JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94CCK-肌酸激酶他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关患者因素高龄（尤其大于80岁）患者，女性多见体型瘦小，虚弱者多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤以糖尿病性肾功能不全多见）特殊状态如感染，创伤，围手术期，强体力劳动特殊人群遗传因素他汀药物因素多种药物合用合用特殊药物或饮食（如酗酒）他汀用量中国医师协会心血管内科医师分会等《心血管疾病防治指南和共识2014》人民卫生出版社2014；279-2932011FDA不良事件报告数据：

四种他汀的肌肉和肾脏安全性分析基于2004—2009年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀评估方法：常用的药物监视工具测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（ROR）、IC值、Bayes几何平均数（EBGM）肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酸磷酸激酶升高；肾脏不良事件包括急性肾衰、非急性肾衰、血清肌酐水平增加SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.PRR、ROR、IC值、EBGM均为药物不良反应信号检测方法：ROR(reportingoddsratio)：如果双侧95%可信区间的下限超过1，则检测到一个信号IC值（informationcomponent）：使用IC025度量标准（指示IC值双侧95%可信区间的下限），如果IC025超过0，则检测到一个信号EBGM（empiricalBayesgeometricmean）：使用EB05度量标准（EBGM单侧95%可信区间的下限），如果EB05大于或等于阈值2.0，则检测到一个信号信号：药物相关的不良反应事件2011FDA不良事件报告数据分析：

不同他汀的肌肉安全性虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关PRR：一种药物不良反应信号检测方法。PRR算法基于四格表,包括了目标药物和目标不良反应的数目、其他药物及其他不良反应的数目，从而计算PRR值。若PRR＞2.0，目标药物不良反应计数＞3，关联的χ2＞4.0，则表示生成一个信号，即提示目标药物与目标不良反应存在统计学关联。信号：药物相关的不良反应事件Proportionalreportingratio(PRR)SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.肾脏安全性《共识》对肾脏安全性的推荐他汀在肾脏安全性方面存在异质性肾功能良好的患者使用他汀是安全的估算肾小球滤过率（eGFR）<30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀时均需调整剂量，禁用瑞舒伐他汀中国介入心脏病学杂志2014,22(1):4-6数据来自5项NSTE-ACSTIMI研究，共纳入13307名患者，通过MDRD公式评估入院时eGFR，将患者分为：正常肾功能组（≥90ml/min/1.73m2

，n=4952)，轻度肾损害组(60~89ml/min/1.73m2,n=6262)，及中至重度肾损害组(＜60ml/min/1.73m2,n=2093)。评估eGFR与ACS患者预后的关系。GibsonCM,etal.EurHeartJ.2004Nov;25(22):1998-2005eGFR(ml/min/1.73m2)30天死亡率（%）P＜0.001不良心血管事件（%）P＜0.001eGFR(ml/min/1.73m2)ACS患者死亡及心血管事件风险随eGFR的降低进一步增加PLANET研究：

评估两种他汀对于糖尿病/非糖尿病伴高胆固醇血症合并

中度蛋白尿患者肾脏影响的研究PLANETⅡ高胆固醇血症+中度蛋白尿无糖尿病(N=237)蛋白尿（UPCR500-5000mg/g）空腹LDL-C≥2.33mmol/L初次筛查前接受ACEI和/或ARB治疗至少3个月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周（或最后1次治疗随访）的UPCR*组内差异次要终点：自基线到26周UPCR*组内差异自基线到26周和52周UACR#、血脂和eGFR&组内差异高胆固醇血症+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病蛋白尿（UPCR500-5000mg/g）空腹LDL-C≥2.33mmol/L初次筛查前接受ACEI和/或ARB治疗至少3个月PLANETⅠDickdeZeeuw,etal.LancetDiabetesEndocrinolPublishedOnlineFebruary4,2015*UPCR：尿蛋白/肌酐比值；#UACR：尿白蛋白/肌酐比值；&eGFR：估算肾小球滤过率PLANETⅠ研究主要终点：与基线相比，阿托伐他汀组

患者在52周时尿蛋白/肌酐比值（UPCR*）显著降低0.87（P=0.033）0.96（P=0.53）1.02（P=0.83）与基线相比，阿托伐他汀80mg组患者在52周时UPCR*显著下降（P=0.033）与基线相比，瑞舒伐他汀10mg/40mg组患者在52周时UPCR*均无显著变化瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg*UPCR：尿蛋白/肌酐比值，反映定量检测尿总蛋白水平DickdeZeeuw,etal.LancetDiabetesEndocrinolPublishedOnlineFebruary4,2015患者人数瑞舒伐他汀10mg107103979695107瑞舒伐他汀40mg116112107106106116阿托伐他汀80mg10296918882102各他汀产品说明书中对肾功能不全

患者的使用说明各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明立普妥®1肾功能不全患者无需调整剂量辛伐他汀2

轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测瑞舒伐他汀3轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量重度肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有剂量立普妥®产品说明书.2014年12月29日版.舒降之®产品说明书.2010年7月5日版.可定®产品说明书.2014年1月2日版.KDOQI糖尿病和慢性肾脏疾病临床实践指南：CKD患者他汀治疗剂量调整建议他汀类药物推荐成人剂量CKD患者中的剂量调整1阿托伐他汀10-80mg/d无需调整剂量氟伐他汀20-80mg/d轻中度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用，在这些患者，超过40mg的剂量未有研究洛伐他汀速释型：10-80mg/d缓释型：10-60mg/dCCr<30mL/min的患者,>20mg/d的剂量应谨慎使用普伐他汀10-40mg/d无需调整剂量瑞舒伐他汀5-40mg/d*轻中度肾病者剂量不需调整；CCr<30mL/min/1.73m2、非透析患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d辛伐他汀5-80mg/d严重肾病患者初始剂量5mg/d*注：瑞舒伐他汀40mg被禁用于亚裔人群2,3NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S1802013CrestorPIrevisedAugust2013瑞舒伐他汀EMA处方信息Published2013-7-21其他安全性1.新发糖尿病——《共识》推荐他汀治疗轻微增加新发糖尿病风险但他汀治疗的心血管获益远大于新发糖尿病风险，因此，无需改变现有的治疗推荐对于空腹血糖受损或合并代谢综合征的患者，建议在使用他汀类药物时可考虑血糖水平的监测中国介入心脏病学杂志2014,22(1):4-62.新发肿瘤——《共识》推荐他汀与新发肿瘤的关系尚未确定。总体来说，他汀类药物治疗并未增加肿瘤发生风险中国介入心脏病学杂志2014,22(1):4-63.亚洲人群安全性——《共识》推荐有关研究比较有限，但最新的回顾性分析显示，在亚洲人群，阿托伐他汀10-80mgqd均具有良好的安全性，这与欧美患者相当中国介入心脏病学杂志2014,22(1):4-6阿托伐他汀10-80mg

在亚裔和非亚裔人群拥有一致的安全性回顾性分析，入选58项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性1总体安全性不良事件亚裔人群与全部研究人群相似严重不良事件由于不良事件/严重不良事件退出研究治疗相关的严重不良事件亚裔人群非常罕见不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量的相关性无剂量相关性肝脏安全性ALT/AST>3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK>10倍正常上限亚裔人群8例ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China.立普妥®产品说明书.2014年12月29日版立普妥®产品说明书提示，立普妥®偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书2ACS患者强化他汀治疗总体安全性良好，

获益远大于风险肝脏：不建议常规定期检测肝酶；转氨酶<3ⅹULN的升高不应视为是他汀治疗的禁忌证；如果转氨酶>3ⅹULN，应停用他汀，待肝酶正常后再考虑继续或换用他汀治疗1肌肉：不同他汀的严重肌肉不良事件发生率存在差别，但总体发生率低。回顾性分析显示，高剂量辛伐他汀增加肌损害风险，临床应慎用1肾脏：他汀在肾脏安全性方面存在异质性，估算肾小球滤过率（eGFR）<30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀时均需调整剂量，禁用瑞舒伐他汀1人种差异：在亚洲人群，阿托伐他汀10-80mgqd均具有良好的安全性，这与欧美患者相当。瑞舒伐他汀40mg被禁用于亚裔人群1,2,3中国介入心脏病学杂志2014,22(1):4-62013CrestorPIrevisedAugust2013瑞舒伐他汀EMA处方信息Published2013-7-21立普妥®简明处方立普妥®产品说明书.2014年12月29日版.商品名：立普妥通用名：阿托伐他汀钙片性状：白色椭圆形薄膜衣片。规格：10mg，20mg，40mg，主要成份：阿托伐他汀钙适应症：[高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类的Ⅱa和Ⅱb型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其他降脂疗法合用或单独使用，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。冠心病：冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，用于降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。]用法用量：[本品常用的起始剂量为10mg，每日一次。剂量范围是每日10-80mg。不受时间和进食限制。原发性高胆固醇血症和混合性高胆固醇血症：10mg，每日一次；杂合子型家族性高胆固醇血症：初始1