降尿酸药物新认识推选资料课件

降尿酸药物新认识降尿酸药物新认识1内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4

非布司他的特点及临床研究55

总结内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行2

尿酸代谢的进化1.动物越高级，血尿酸水平越高（1）鼠类正常血尿酸浓度约1mg/dL（2）人类正常血尿酸浓度约6mg/dL2.原因如下：（1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活（2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能尿酸代谢的进化1.动物越高级，血尿3为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高生化方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因

人类尿酸代谢的进化为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高生化4包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。ArthritisResearch&Therapy,12:R63→导致药物蓄积,从而产生药物毒性。OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶更加安全有效0mg/Dl,的患者比例→不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢（2）人类正常血尿酸浓度约6mg/dL包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。年EULAR指南建议：肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用；Q5组(392-480μmol/L)2004和年课题组对山东沿海常驻居民（2004年：5004人，年:6382人）进行了2次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查我们的研究结果包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。205山东沿海HUA患病率山东沿海痛风患病率

山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果TheJournalofRheumatology,,35:1859-64RheumatolInt.,33(3):705-10山东沿海HUA患病率山东沿海痛风患病率山东沿海高尿酸6中华内分泌代谢杂志，,27（7）：548-552（注：男性2254例，年龄>20岁）年的调查结果显示，随着血尿酸水平的升高，男性和女性MS的患病率均明显增加，男性HUA患者MS患病率为28.64%，女性为50.93%。

山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果（注：女性2934例，年龄>20岁）

高尿酸血症的分型尿酸生成过多尿酸排泄减少外源性嘌呤内源性嘌呤HUA分型根据Cua/Ccr比值,HUA分型如下：（1）生成过多型：Cua/Ccr>

10%（2）排泄不良型：Cua/Ccr<

5%（3）混合型：

Cua/Ccr：5%~10%Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA高尿酸血症的分型尿酸生成过多尿酸排泄减少外源性嘌呤内源性嘌呤内容

高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4

非布司他的特点及临床研究55

总结内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行9HUA的治疗路径高尿酸血症痛风治疗路径痛风症状/体征CV危险因素或CV及代谢性疾病SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)SUA<540μmol/L生活指导3-6个月生活指导+降尿酸治疗每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA<360μmol/L(痛风者<300μmol/L)无效有无有无HUA的治疗路径SUA>540μmol/L无效有无有无10降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗所有对象开始治疗初级治疗目标最终治疗目标单位：mg/dl有痛风，开始治疗降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或心血11随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸≥6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸≥8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸<420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸≥540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy,12:223发生痛风的相对危险痛风累计发病率随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛风发病的主12入选267例有过＞1次发作史的痛风患者，调查其血尿酸水平和痛风复发率的关系后发现，血尿酸＜300μmol/L患者痛风复发率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者复发率将近80%，是＜300μmol/L患者的8倍。ArthritisRheum2004;51:321–5.

随尿酸水平降低，痛风复发率明显降低入选267例有过＞1次发作史的痛风患者，调查其血13尿酸持续达标促进痛风石溶解将血尿酸长期控制在＜6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,尿酸持续达标促进痛风石溶解将血尿酸长期控制在＜6m14HUA与慢性肾功能衰竭血尿酸>392μmol/L，发生慢性肾衰的风险明显增加：（1）男性增加94%（HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)（2）女性增加420%（HR,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant()26:2558–2566Q5组(392-480μmol/L)Q1-4组HUA与慢性肾功能衰竭血尿酸>392μmol/L，发生慢性肾15HUA与急性肾功能衰竭2449例不同尿酸水平参试者的队列研究结果显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力预测因素。SUA每升高60μmol/L，发生急性肾衰的风险增加74%（95%CI33–127%）。NephrolDialTransplant()26:2558–2566Q5组(392-480μmol/L)Q1-4组HUA与急性肾功能衰竭2449例不同尿酸水平参试16内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4

非布司他的特点及临床研究55

总结内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行17降尿酸药物抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇非嘌呤类：非布索坦促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂促进尿酸分解的药物——尿酸氧化酶降尿酸药物种类降尿酸药物抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤18HUA的饮食治疗

荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低70~90μmol/L。2.严格的饮食控制难以长期坚持。

1.CurrOpinRheumatol,,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。HUA的饮食治疗1.CurrOpinRheumatol19

降尿酸药物的选择比较别嘌醇立加利仙作用机制抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸在肾小管排泌价格低廉较高对肾脏的毒性较轻，可用于肾功能不全的患者有一定肾毒性；不适合尿路结石的患者国外使用情况首选的降尿酸药欧美国家禁止使用皮肤不良反应黄种人中出现严重皮疹，病死率高较少出现皮肤不良反应中国使用情况“望而生畏”、“初生牛犊”、“无知而无畏”首选药物降尿酸药物的选择比较别嘌醇立加利仙作用机制抑制黄嘌呤20别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase）抑制剂于1966年获得FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖

别嘌呤醇别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化21价格低廉，长从“源头”控制尿酸可用于肾结石、肾功能不全的患者在西方，长期作为首选药物

别嘌醇的特殊地位价格低廉，长别嘌醇的特殊地位22别嘌呤醇——作用机制结构和嘌呤类似——非选择性抑制酶活性→影响其他嘌呤及嘧啶代谢。→导致不良反应较多，毒副作用比较大只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→需重复大剂量给药维持较高的药物水平→导致药物蓄积,从而产生药物毒性。别嘌呤醇SCHLESINGERN.Drugs,2004,64(21):2399-2416起始剂量≤100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量≤50mg/d每周可递增50～100mg，一日最大量≤600mg-Ccr<60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/d-Ccr<15ml/min，

禁用

用法别嘌呤醇——作用机制结构和嘌呤类似——非选择性抑制酶活性别23欧洲：剂量>100mg,<=300mg,60-72%仍有33％SUA>360umol/L61%有一次以上发作11%有三次以上发作32％有痛风石60%有关节肿胀消化道不良反应轻重不一的别嘌醇相关的药疹别嘌醇—双刃剑欧洲：剂量>100mg,<=300mg,60-72%24轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型

别嘌醇引起的皮疹轻者别嘌醇引起的皮疹25重者重症多形红斑型（SJS）大疱性表皮坏死松解型

（TEN）剥脱性皮炎型别嘌醇引起的皮疹重者别嘌醇引起的皮疹26

中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。HLA-B*5801

基因突变阳性率中国汉族10.5%韩国12.6%欧洲1.6%日本1.2%中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序27别嘌呤醇不良反应信息通报年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期≤药品不良反应信息通报≥，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，超敏反应病例报告140例（6‰）。别嘌呤醇不良反应信息通报年10月21号国家食28

1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。2.其代谢产物6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。3.达标率高、副作用少4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。

苯溴马隆1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。苯溴马隆29

苯溴马隆的特点作用机理促进尿酸排泄起效时间

快，<4小时肝损害罕见干扰嘧啶代谢无常用剂量50-100mg服用方法

一天一次苯溴马隆的特点作用机理促进尿301.治疗前2周应大量饮水（每日饮水量升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石；2.

严重肾结石患者禁用3.血肌酐水平>356umol/L或内生肌酐清除

率<20ml/min时禁用；4.肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用；5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧

下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁忌。苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆作用部位1.治疗前2周应大量饮水（每日饮水量苯溴马隆应用中注意事项苯31内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4

非布司他的特点及临床研究55

总结内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行322004年初在申请上市年10月欧洲EMEA上市年2月FDA批准上市ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。非布司他

非布司他（Febuxostat）由帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗痛风性肾病的首选药物高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药2004年初在申请上市年1033欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40mg对80mg和120mg均有长效HamburgerM,etal.PostgradMed.Nov;123(6Suppl1):3-36.年EULAR指南建议：欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌34指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).Oct;64(10):1431-46.年ACR指南建议：推荐非布司他作为痛风患者的一线降尿酸疗法（ULT）药物指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择Khanna35PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸

作用机制对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制→不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢→不良反应↓

非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤合成过程嘧啶合成过程次黄嘌呤黄嘌呤尿酸别嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤作用机制36同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；

小剂量即可发挥较高活性，相对安全。→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型XO氧化型XO黄嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化

作用机制同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)不同于别嘌呤醇的37药代动力学

吸收：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸效果

分布：血浆蛋白结合率％

半衰期

：5～8h

代谢：药物主要经肝脏代谢

排泄：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于多途径排泄药代动力学吸收：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸38别嘌呤醇肝脏肝脏非布司他肾脏尿中排泄粪中排泄尿中排泄肾脏排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。非布司他别嘌呤醇肝脏肝脏非布司他肾脏尿中排泄粪中排泄尿中排泄肾脏排泄39随机,双盲，多中心研究题目类型方法结论出处II期临床研究随机,双盲，多中心研究153例尿酸值8.0mg/dL的痛风患者，随机分为非布司他组（40，80或120mg）及安慰剂组降血尿酸非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著性差异(P＜0.001)。非布司他强效、快速降低血尿酸。Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923FOCUS研究–II期临床试验随机开放实验116例痛风患者，为期5年的开放性研究，考察非布司他治疗期间降低及维持尿酸水平＜6.0mg/dl情况非布司他80mg或120mg/d时，93%患者维持UA<6.0mg/dl；5年后痛风不再发作；大部分患者痛风结节溶解。非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作。Schumacheretal.2009FACT研究–III期临床试验随机开放实验研究对象：760例，其中156例有痛风结节，血尿酸水平≥480umol/L。随机分为3组：

别嘌呤醇300mg组；非布司他80mg组

；非布司他120mg组，随访52周非布司他比别嘌呤醇组，痛风结节缩小更显著SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194APEX研究

–III期临床试验随机开放实验8周，多中心临床研究纳入尿酸值≥8.0mg/dL的1067例痛风患者，随机分为5组：

安慰剂组：121例；

别嘌呤醇组：100~300mg，268例，非布司他80mg组：，262例，非布司他120mg组：269例非布司他240mg组：134例非布司他显著降低血尿酸，优于别嘌呤醇CONFIRMS–III期临床试验随机,双盲，多中心研究CONFIRMS试验在FACT、APEX基础上，比较非布司他与别嘌呤醇的疗效及安全性，尤其对轻、中度肾损害病人(Clcr30-89ml/min)的临床疗效及安全性。降尿酸功效：非布司他80mg>非布司他40mg>别嘌呤醇(300/200mg)对于轻度/中度肾功能不全的患者，非布司他与别嘌呤醇相比，非布司他强效安全。Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63随机,双盲，多中心研究题目类型方法结论出处II期临床研究随40非布司他-II期临床试验Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923.非布司他，一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂：——随机,双盲，28天，多中心研究非布司他vs安慰剂153例尿酸值≥的痛风患者非布司他组（40，80或120mg）安慰剂组主要考察其治疗痛风的安全性和有效性非布司他-II期临床试验Beckeretal.Art41非布司他强效降低血尿酸非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著性差异(P＜0.001)每次随访时尿酸值＜的患者比例非布司他各剂量组Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923.安慰剂组非布司他强效降低血尿酸非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著42FOCUS研究–II期临床试验116例痛风患者为期5年的开放性研究考察非布司他治疗期间维持尿酸水平＜6.0mg/dl情况FOCUS—FebuxostatOpenLabelofUrate-LoweringEfficacyandSafetySchumacheretal.FOCUS研究–II期临床试验116例痛风患者FOCUS—F43非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作非布司他80mg或120mg/d时，93%患者维持5年后痛风不再发作大部分患者痛风结节溶解Schumacheretal.44非布司他持久控制非布司他80mg或120mg/d时，93%FACT研究–III期临床试验非布司他对痛风石的影响——与别嘌呤醇对照SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194研究对象：760例，其中156例有痛风石，血尿酸水平≥480umol/L随机分为3组：-别嘌呤醇300mg组-非布司他80mg组-非布司他120mg组随访52周FACT研究–III期临床试验非布司他对痛风石的影响—45非布司他比别嘌呤醇组痛风石缩小更显著别嘌呤醇300mg非布司他80mg非布司他120mg随访28周时28.629.549.5*随访52周时49.765.5*83.4**

痛风石的缩小程度（%）SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194

注：，46非布司他比别嘌呤醇组别嘌呤醇非布司他80mg非布司他120APEX研究–III期临床试验评价非布司他的临床疗效。是上规模最大的痛风试验。SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194随机，双盲，28周，多中心临床研究纳入尿酸值≥的1067例痛风患者随机分为5组：-安慰剂组：121例-别嘌呤醇组：100~300mg，268例-非布司他80mg组：262例-非布司他120mg组：269例-非布司他240mg组：134例APEX研究–III期临床试验评价非布司他的临床疗效。S47非布司他显著降低血尿酸，优于别嘌呤醇SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194（和安慰剂相比）**（和安慰剂、别嘌呤醇相比）非布司他显著降低血尿酸，呈剂量相关SUA＜6.0mg/dlSUA＜6.0mg/dl非布司他显著降低血尿酸，SusanP,Febuxosta48CONFIRMS–III期临床试验在FACT、APEX基础上，比较非布司他与别嘌呤醇对轻、中度肾损害病人(Clcr30-89ml/min)的临床疗效及安全性。纳入尿酸值≥的2269例痛风患者，6个月随机分为3组：-非布司他40mg组-非布司他80mg组-别嘌呤醇组：300mg（轻、中度肾损害病人200mg）Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy,12:R63CONFIRMS–III期临床试验在FACT、APEX基49更加安全有效-别嘌呤醇300mg组尿酸代谢的进化ArthritisCareRes(Hoboken).欧洲：剂量>100mg,<=300mg,60-72%94，95%CI1.轻重不一的别嘌醇相关的药疹促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）非布司他强效降低血尿酸对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制HamburgerM,etal.HUA与急性肾功能衰竭非布司他——

更强效、更安全、达标率高Schumacheretal.非布司他80mg组；CONFIRMS–III期临床试验Q5组(392-480μmol/L)非布司他-强效安全尿酸值<6.0mg/Dl,的患者比例轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量轻度/中度肾功能不全的患者，这两个非布司他剂量与别嘌呤醇相比，

更加安全有效Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy,12:R63更加安全有效非布司他-强效安全尿酸值<6.0mg/Dl,50非布司他——

更强效、更安全、达标率高非布司他——

更强效、更安全、达标率高51非布司他潜在的问题

心血管风险在APEX和FACT试验获批之前，由于在非布司他80mg/120mg组心血管不良事件的发生率增加，FDA要求CONFIRMS试验皮疹或超敏反应综合征截至年5月，FDA报告共有11例非布司他所致超敏反应（年其出现在140,000个处方中）肝酶升高(≈5%)非布司他潜在的问题

心血管风险52内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4

非布司他的特点及临床研究55

总结内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行53结束语

1.高尿酸血症目前已成为常见的代谢性疾病2.高尿酸血症患者合并心脑血管疾病或危险因素或代谢性疾病时，应在血尿酸>420μmol/L时，起始药物治疗3.高尿酸血症合并心脑血管疾病或代谢性疾病的治疗目标为血尿酸<360μmol/L，痛风患者血尿酸应<300μmol/L4.非布司他、别嘌呤醇均为治疗痛风的一线用药5.别嘌呤醇超敏反应在中国汉族人群中的发生率高于欧美及人群6.与别嘌呤醇相比，非布司他降尿酸作用更强、更安全7.高尿酸血症及痛风应坚持长期治疗，持续达标结束语1.高尿酸血症目前已成为常见的代谢性疾病54感谢观看感谢观看55降尿酸药物新认识降尿酸药物新认识56内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4

非布司他的特点及临床研究55

总结内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行57

尿酸代谢的进化1.动物越高级，血尿酸水平越高（1）鼠类正常血尿酸浓度约1mg/dL（2）人类正常血尿酸浓度约6mg/dL2.原因如下：（1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活（2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能尿酸代谢的进化1.动物越高级，血尿58为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高生化方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因

人类尿酸代谢的进化为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高生化59包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。ArthritisResearch&Therapy,12:R63→导致药物蓄积,从而产生药物毒性。OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶更加安全有效0mg/Dl,的患者比例→不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢（2）人类正常血尿酸浓度约6mg/dL包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。年EULAR指南建议：肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用；Q5组(392-480μmol/L)2004和年课题组对山东沿海常驻居民（2004年：5004人，年:6382人）进行了2次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查我们的研究结果包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。2060山东沿海HUA患病率山东沿海痛风患病率

山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果TheJournalofRheumatology,,35:1859-64RheumatolInt.,33(3):705-10山东沿海HUA患病率山东沿海痛风患病率山东沿海高尿酸61中华内分泌代谢杂志，,27（7）：548-552（注：男性2254例，年龄>20岁）年的调查结果显示，随着血尿酸水平的升高，男性和女性MS的患病率均明显增加，男性HUA患者MS患病率为28.64%，女性为50.93%。

山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果（注：女性2934例，年龄>20岁）

高尿酸血症的分型尿酸生成过多尿酸排泄减少外源性嘌呤内源性嘌呤HUA分型根据Cua/Ccr比值,HUA分型如下：（1）生成过多型：Cua/Ccr>

10%（2）排泄不良型：Cua/Ccr<

5%（3）混合型：

Cua/Ccr：5%~10%Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA高尿酸血症的分型尿酸生成过多尿酸排泄减少外源性嘌呤内源性嘌呤内容

高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4

非布司他的特点及临床研究55

总结内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行64HUA的治疗路径高尿酸血症痛风治疗路径痛风症状/体征CV危险因素或CV及代谢性疾病SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)SUA<540μmol/L生活指导3-6个月生活指导+降尿酸治疗每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA<360μmol/L(痛风者<300μmol/L)无效有无有无HUA的治疗路径SUA>540μmol/L无效有无有无65降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗所有对象开始治疗初级治疗目标最终治疗目标单位：mg/dl有痛风，开始治疗降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或心血66随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸≥6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸≥8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸<420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸≥540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy,12:223发生痛风的相对危险痛风累计发病率随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛风发病的主67入选267例有过＞1次发作史的痛风患者，调查其血尿酸水平和痛风复发率的关系后发现，血尿酸＜300μmol/L患者痛风复发率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者复发率将近80%，是＜300μmol/L患者的8倍。ArthritisRheum2004;51:321–5.

随尿酸水平降低，痛风复发率明显降低入选267例有过＞1次发作史的痛风患者，调查其血68尿酸持续达标促进痛风石溶解将血尿酸长期控制在＜6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,尿酸持续达标促进痛风石溶解将血尿酸长期控制在＜6m69HUA与慢性肾功能衰竭血尿酸>392μmol/L，发生慢性肾衰的风险明显增加：（1）男性增加94%（HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)（2）女性增加420%（HR,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant()26:2558–2566Q5组(392-480μmol/L)Q1-4组HUA与慢性肾功能衰竭血尿酸>392μmol/L，发生慢性肾70HUA与急性肾功能衰竭2449例不同尿酸水平参试者的队列研究结果显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力预测因素。SUA每升高60μmol/L，发生急性肾衰的风险增加74%（95%CI33–127%）。NephrolDialTransplant()26:2558–2566Q5组(392-480μmol/L)Q1-4组HUA与急性肾功能衰竭2449例不同尿酸水平参试71内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4

非布司他的特点及临床研究55

总结内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行72降尿酸药物抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇非嘌呤类：非布索坦促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂促进尿酸分解的药物——尿酸氧化酶降尿酸药物种类降尿酸药物抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤73HUA的饮食治疗

荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低70~90μmol/L。2.严格的饮食控制难以长期坚持。

1.CurrOpinRheumatol,,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。HUA的饮食治疗1.CurrOpinRheumatol74

降尿酸药物的选择比较别嘌醇立加利仙作用机制抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸在肾小管排泌价格低廉较高对肾脏的毒性较轻，可用于肾功能不全的患者有一定肾毒性；不适合尿路结石的患者国外使用情况首选的降尿酸药欧美国家禁止使用皮肤不良反应黄种人中出现严重皮疹，病死率高较少出现皮肤不良反应中国使用情况“望而生畏”、“初生牛犊”、“无知而无畏”首选药物降尿酸药物的选择比较别嘌醇立加利仙作用机制抑制黄嘌呤75别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase）抑制剂于1966年获得FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖

别嘌呤醇别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化76价格低廉，长从“源头”控制尿酸可用于肾结石、肾功能不全的患者在西方，长期作为首选药物

别嘌醇的特殊地位价格低廉，长别嘌醇的特殊地位77别嘌呤醇——作用机制结构和嘌呤类似——非选择性抑制酶活性→影响其他嘌呤及嘧啶代谢。→导致不良反应较多，毒副作用比较大只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→需重复大剂量给药维持较高的药物水平→导致药物蓄积,从而产生药物毒性。别嘌呤醇SCHLESINGERN.Drugs,2004,64(21):2399-2416起始剂量≤100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量≤50mg/d每周可递增50～100mg，一日最大量≤600mg-Ccr<60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/d-Ccr<15ml/min，

禁用

用法别嘌呤醇——作用机制结构和嘌呤类似——非选择性抑制酶活性别78欧洲：剂量>100mg,<=300mg,60-72%仍有33％SUA>360umol/L61%有一次以上发作11%有三次以上发作32％有痛风石60%有关节肿胀消化道不良反应轻重不一的别嘌醇相关的药疹别嘌醇—双刃剑欧洲：剂量>100mg,<=300mg,60-72%79轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型

别嘌醇引起的皮疹轻者别嘌醇引起的皮疹80重者重症多形红斑型（SJS）大疱性表皮坏死松解型

（TEN）剥脱性皮炎型别嘌醇引起的皮疹重者别嘌醇引起的皮疹81

中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。HLA-B*5801

基因突变阳性率中国汉族10.5%韩国12.6%欧洲1.6%日本1.2%中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序82别嘌呤醇不良反应信息通报年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期≤药品不良反应信息通报≥，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，超敏反应病例报告140例（6‰）。别嘌呤醇不良反应信息通报年10月21号国家食83

1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。2.其代谢产物6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。3.达标率高、副作用少4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。

苯溴马隆1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。苯溴马隆84

苯溴马隆的特点作用机理促进尿酸排泄起效时间

快，<4小时肝损害罕见干扰嘧啶代谢无常用剂量50-100mg服用方法

一天一次苯溴马隆的特点作用机理促进尿851.治疗前2周应大量饮水（每日饮水量升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石；2.

严重肾结石患者禁用3.血肌酐水平>356umol/L或内生肌酐清除

率<20ml/min时禁用；4.肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用；5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧

下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁忌。苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆作用部位1.治疗前2周应大量饮水（每日饮水量苯溴马隆应用中注意事项苯86内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4

非布司他的特点及临床研究55

总结内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行872004年初在申请上市年10月欧洲EMEA上市年2月FDA批准上市ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。非布司他

非布司他（Febuxostat）由帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗痛风性肾病的首选药物高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药2004年初在申请上市年1088欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40mg对80mg和120mg均有长效HamburgerM,etal.PostgradMed.Nov;123(6Suppl1):3-36.年EULAR指南建议：欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌89指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).Oct;64(10):1431-46.年ACR指南建议：推荐非布司他作为痛风患者的一线降尿酸疗法（ULT）药物指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择Khanna90PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸

作用机制对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制→不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢→不良反应↓

非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤合成过程嘧啶合成过程次黄嘌呤黄嘌呤尿酸别嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤作用机制91同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；

小剂量即可发挥较高活性，相对安全。→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型XO氧化型XO黄嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化

作用机制同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)不同于别嘌呤醇的92药代动力学

吸收：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸效果

分布：血浆蛋白结合率％

半衰期

：5～8h

代谢：药物主要经肝脏代谢

排泄：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于多途径排泄药代动力学吸收：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸93别嘌呤醇肝脏肝脏非布司他肾脏尿中排泄粪中排泄尿中排泄肾脏排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。非布司他别嘌呤醇肝脏肝脏非布司他肾脏尿中排泄粪中排泄尿中排泄肾脏排泄94随机,双盲，多中心研究题目类型方法结论出处II期临床研究随机,双盲，多中心研究153例尿酸值8.0mg/dL的痛风患者，随机分为非布司他组（40，80或120mg）及安慰剂组降血尿酸非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著性差异(P＜0.001)。非布司他强效、快速降低血尿酸。Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923FOCUS研究–II期临床试验随机开放实验116例痛风患者，为期5年的开放性研究，考察非布司他治疗期间降低及维持尿酸水平＜6.0mg/dl情况非布司他80mg或120mg/d时，93%患者维持UA<6.0mg/dl；5年后痛风不再发作；大部分患者痛风结节溶解。非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作。Schumacheretal.2009FACT研究–III期临床试验随机开放实验研究对象：760例，其中156例有痛风结节，血尿酸水平≥480umol/L。随机分为3组：

别嘌呤醇300mg组；非布司他80mg组

；非布司他120mg组，随访52周非布司他比别嘌呤醇组，痛风结节缩小更显著SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194APEX研究

–III期临床试验随机开放实验8周，多中心临床研究纳入尿酸值≥8.0mg/dL的1067例痛风患者，随机分为5组：

安慰剂组：121例；

别嘌呤醇组：100~300mg，268例，非布司他80mg组：，262例，非布司他120mg组：269例非布司他240mg组：134例非布司他显著降低血尿酸，优于别嘌呤醇CONFIRMS–III期临床试验随机,双盲，多中心研究CONFIRMS试验在FACT、APEX基础上，比较非布司他与别嘌呤醇的疗效及安全性，尤其对轻、中度肾损害病人(Clcr30-89ml/min)的临床疗效及安全性。降尿酸功效：非布司他80mg>非布司他40mg>别嘌呤醇(300/200mg)对于轻度/中度肾功能不全的患者，非布司他与别嘌呤醇相比，非布司他强效安全。Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63随机,双盲，多中心研究题目类型方法结论出处II期临床研究随95非布司他-II期临床试验Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923.非布司他，一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂：——随机,双盲，28天，多中心研究非布司他vs安慰剂153例尿酸值≥的痛风患者非布司他组（40，80或120mg）安慰剂组主要考察其治疗痛风的安全性和有效性非布司他-II期临床试验Beckeretal.Art96非布司他强效降低血尿酸非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著性差异(P＜0.001)每次随访时尿酸值＜的患者比例非布司他各剂量组Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923.安慰剂组非布司他强效降低血尿酸非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著97FOCUS研究–II期临床试验116例痛风患者为期5年的开放性研究考察非布司他治疗期间维持尿酸水平＜6.0mg/dl情况FOCUS—FebuxostatOpenLabelofUrate-LoweringEfficacyandSafetySchumacheretal.FOCUS研究–II期临床试验116例痛风患者FOCUS—F98非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作非布司他80mg或120mg/d时，93%患者维持5年后痛风不再发作大部分患者痛风结节溶解Schumacheretal.99非布司他持久控制非布司他80mg或120mg/d时，93%FACT研究–III期临床试验非布司他对痛风石的影响——与别嘌呤醇对照SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194研究对象：760例，其中156例有痛风石，血尿酸水平≥480umol/L随机分为3组：-别嘌呤醇300mg组-非布司他80mg组-非布司他120mg组随访52周FACT研究–III期临床试验非布司他对痛风石的影响—100非布司他比别嘌呤醇组痛风石缩小更显著别嘌呤醇300mg非布司他80mg非布司他1