芳酸类非甾体抗炎药物的杭太俊药物第七版

药物分析第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析非甾体抗炎药（NosteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）是一类不含有甾体骨架的抗炎药，多数具有芳酸基本结构。本章主要讲芳酸类NSAIDs，同时讲一下尼美利舒和对乙酰氨基酚。CompanyLogo第一节典型芳酸类非甾体抗炎药物的结构与性质一、典型药物与结构特点CompanyLogo第一节:结构与性质酸性酸性光谱特性CompanyLogo第一节:结构与性质酸性酸性光谱特性基团特性CompanyLogo第一节:结构与性质酸性CompanyLogo第一节:结构与性质酸性光谱特性CompanyLogo第一节:结构与性质水解光谱特性CompanyLogo第一节:结构与性质其它非甾体类抗炎药水解光谱特性CompanyLogo第二节:鉴别试验依据药物理化性质，可展开一系列鉴别方法一、与三氯化铁反应显色阿司匹林：紫堇色双水杨酯：紫色二氟尼柳：深紫色均通过产生水杨酸与三氯化铁反应显色水杨酸反应CompanyLogo第二二节节:鉴鉴别别试试验验对乙乙酰酰胺胺基基酚酚与与三三氯氯化化铁铁显显蓝蓝紫紫色色显玫玫瑰瑰红红色色显淡淡紫紫色色酚羟羟基基反反应应CompanyLogo第二二节节:鉴鉴别别试试验验二、、缩缩合合反反应应显显色色二苯苯甲甲酮酮结结构构CompanyLogo第二二节节:鉴鉴别别试试验验三、、重重氮氮化化-偶偶合合反反应应对乙乙酰酰氨氨基基酚酚具具有有伯伯氨氨基基，，在在酸酸性性条条件件下下反反应应可可生生成成对对氨氨基基酚酚，，再再与与亚亚硝硝酸酸钠钠进进行行重重氮氮化化反反应应，，之之后后再再与与碱碱性性ββ-萘萘酚酚偶偶合合生生成成红红色色偶偶氮氮化化合合物物。。水解解反反应应产产生生芳芳伯伯胺胺芳伯伯胺胺重重氮氮化化偶合合反反应应CompanyLogo第二二节节鉴鉴别别重氮氮化化-偶偶合合反反应应贝诺诺酯酯橙红红色色CompanyLogo(三)氧化化反反应应第二二节节鉴鉴别别甲芬那酸＋H2SO4

深蓝色△黄色并产生绿色荧光随即即变变为为棕绿绿色色(四)水解解反反应应阿司司匹匹林林白色色水水杨杨酸酸CompanyLogo第二二节节:鉴鉴别别试试验验六、、特特征征元元素素反反应应：：分子子中中含含有有氯氯、、硫硫等等元元素素可可以以转转化化为为氯氯化化物物或或硫硫化化物物进进而而进进行行鉴鉴别别。。七、、光光谱谱法法1、、UV2、、IRCompanyLogo第二二节节鉴鉴别别(七)IR：：阿阿司司匹匹林林-COOH-OH-COOHPh-C邻位位取取代代PhCompanyLogo第二二节节鉴鉴别别N-HO-HN-HPh:C=C芳胺胺酚CompanyLogo第二二节节:鉴鉴别别试试验验八、、色色谱谱法法供试试品品保保留留时时间间对照照品品保保留留时时间间CompanyLogo第三三节节:特特殊殊杂杂质质及及其其检检查查法法一、、阿阿司司匹匹林林和和双双水水杨杨酯酯生产产工工艺艺ASA副产物水杨杨酸酸双水水杨杨酯酯CompanyLogo第三三节节:特特殊殊杂杂质质及及其其检检查查法法HPLC法淡黄、红棕、深棕色CompanyLogo第三节:特殊殊杂质及及其检查查法其它有关关物质醋酸苯酯酯水杨酸苯苯酯乙酰水杨杨酸苯酯酯HPLC法CompanyLogo二、甲芬芬那酸中中2,3二甲基基苯胺的的检查第三节:特殊殊杂质及及其检查查法甲芬那酸酸GC法CompanyLogo第三节:特殊殊杂质及及其检查查法三、二氟氟尼柳中中有关物物质的检检查TLCHPLC所谓物质质A和物物质B的的检查是是采用自身对照照法进行检查查的相同药物物,不同同浓度,相互比比较,主点限量CompanyLogo第六章芳芳酸类类非甾体体抗炎药药物的分分析萘普生的的有关物物质检查查色谱条件件杂质限量量CompanyLogo二、对乙乙酰氨基基酚中氨氨基酚和和对氯苯苯乙酰胺胺第三节:特殊殊杂质及及其检查查法HPLCCompanyLogo第四节含含量测测定一、酸碱碱滴定法法(Acid-basetitrationmethod)苯甲酸pKa4.20水杨酸pKa2.98酸性较强强羧酸邻位位-OH，吸电电子基团团，使酸酸性增加加；分子内氢氢键，更更增加了了其极性性直接滴定定Aspirin、丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采采用本法法CompanyLogo第四节含含量测测定1.直接滴定定法乙醇作用：溶溶解ASA；防防止ASA在水水溶液液中滴定定过程易易水解中性乙醇醇：对指示剂剂(酚酞酞)而言言为中性性，可消除滴滴定误差差pKa3~6的药物溶溶于中性性醇,可可直接用NaOH滴定pKa6~9的药物要要用非水溶液液滴定法法若SA不不合格，，不宜采采用本法法CompanyLogo第四节含含量测测定本品在甲甲醇、乙乙醇及水水中极微微溶或者者几乎不不溶，在在丙酮中中微溶。。所以ChP使使用定量过量量的氢氧氧化钠滴滴定液溶解后，，再用盐盐酸滴定定液回滴滴剩余的的氢氧化化钠。烯醇式结结构:酸酸性为什么氢氢氧化钠钠能溶解解之？CompanyLogo第四节含含量测测定2.水解后剩剩余滴定定法(Residualtitrationafterhydrolysis)取本品约约1.5g，精精密称定定，准确确加NaOH液液(0.5mol/L)50.0ml，缓缓缓煮沸沸10min，，放冷，，以酚酞酞为指示示剂，用用H2SO4液(0.25mol/L)滴滴定剩余的NaOH，并并将滴定定结果用用空白试验验校正。每每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相相当于45.04mg的C9H9O4USP32-NF27CompanyLogo第四节含含量测测定滴定度滴定度浓浓度待测物反反应系数数滴定液物物反应系系数滴定液物物摩而质质量空白反应应体积样品测定定消耗体体积样品称重重量CompanyLogo第四节含含量测测定3.两步滴定定法(Two-steptitration)Aspirin片枸橼酸Citricacid酒石酸Trataricacid水解产物物水杨酸SAHAc第一步：NaOH滴定所有有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第二步：：水解后剩剩余滴定定CompanyLogo第四节含含量测测定取本品10片，，精密称称定，研研细，精精密称取取适量(约相当当于阿司司匹林0.3g)，置置锥形瓶瓶中，加加中性乙乙醇(对对酚酞指指示剂显显中性)20ml，振振摇使ASA溶溶解，加加酚酞指指示液3滴，滴加NaOH液液(0.1mol/L)至显粉粉红色，，再精密加加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置置水浴上上加热15min，并并时时振振摇，迅迅速放冷冷至室温温，用H2SO4液(0.05mol/L)滴滴定，并将滴滴定的结结果用空空白试验验校正。。每1ml的NaOH液液(0.1mol/L)相当当于18.02mg的的C9H8O4CompanyLogo第四节含含量测测定空白消耗耗样测消耗耗校正因数数滴定度片剂规格格CompanyLogo第四节含含量测测定二、非水水溶液滴滴定法吡罗昔康康CompanyLogo第四节含含量测测定四、UV1.直接UV法2.离子交换-UV法氯贝丁酯在在226nm的波长长处有最大大吸收，但但对氯酚等等有关物质质亦有吸收收，干扰UV法的测测定。根据据氯贝丁酯酯为酯结构构，不能发发生电离，，而有关物物质可发生生酸性解离离的性质差差异，采用用阴离子交交换色谱分分离后，采采用UV法法测定。CompanyLogo第四节含含量测定3.CPC-UV法(ColumnPartitionChromatography)利用固定相相酸碱性的不不同进行分离利用药物和和固定相起起化学反应应而进行分分离利用生成离子对进行层析分分离单纯靠选择择流动相进进行分离200~300mm60mm4mm22mm层析柱玻棉压榨棒350mm21mm担体：硅藻土(Celite545)固定相：一定pH的缓冲水水溶液流动相：与水不相相混溶的有有机溶剂(洗脱前必必须先用水水饱和)CompanyLogo第四节含含量测定b.ASA测定供试液制备备洗脱5,25mlCHCl3相继洗脱，，弃去CHCl3洗脱10ml冰冰HAc-CHCl3(1→50)**；；85ml冰HAc-CHCl3(1→100)，并并稀释至100ml测定：280nm空白：CHCl3①NaHCO3使ASA和SA成盐保留于柱上上用CHCl3洗脱的目的的：去除中性或或碱性杂质质②冰HAc酸酸化的目的的：使ASA游游离，易被CHCl3洗脱CompanyLogo第四节含含量测定供试品吸光光度对照品吸光光度对照品浓度度例子CompanyLo