钙通道阻滞药钙拮抗药

Chapter20

钙通道阻滞药

Calciumchannelblockers

基础药理学系祝晓玲Calciumchannelblocker

——通过干扰Ca2+通道活性，阻滞膜外Ca2+从细胞外经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物又称钙拮抗药

calciumantagonistsCalciumisinvolvedintheinitiationofsmoothmuscle,neurotransmitterrelease,cardiaccellcontractionandinthepropagationofthecardiacimpulse.ThecalciumchannelblockersinhibitthepassageofcalciumthroughthevoltagegatedL-typechannelsofsmoothandcardiacmusclemembrane,reducecytoplasmicfreecalciumconcentrationandcausethemuscletorelax.Typeofcalciumchannel

钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔,易通透Ca2+

受体门控

高电压激活Ca2+通道：

L(longlasting)，N(neuronal)，P(purkinjecells)，Q及R型

低电压激活Ca2+通道：T(transient)型电压依赖钙通道阻滞药主要作用于L型L-typecalciumchannel

blockerL型钙通道的分子结构是由1、

2、、和等多个亚基所组成L型钙通道的1单位有三种不同状态阻滞药----1.二氢吡啶类：硝苯地平2.苯烷胺类：维拉帕米3.苯硫卓类：地尔硫卓MolecularstructureofL-typecalciumchannel

L型钙通道由1、

2、、和等多个亚基所组成，其中1构成通道本身

IIIIIIIV6PAA苯烷胺类药物（PAA）结合位点二氢吡啶类药物（DHP）结合位点钙通道1亚单位的分子结构5DHP地尔硫卓类（BTZ）结合位点BTZ细胞膜钙通道三种状态：激活态、失活态、静息态

(A=0,I=1)(A=1,I=1)(A=1,I=0)AIA:激活门，I：失活门NifVerDil复极化电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统钙通道阻滞药与激活态（开放态）结合，使通道向失活态转化与失活态、静息态结合，阻滞向激活态转化1.2.作用选择性：ver、dil对心脏选择性高，阵发性室上性心动过速效果好。nif对血管选择性高，扩血管占优势。

3.受体间的相互影响：

DHP受体/dil受体各被药物占领后，提高另一方对药物的亲和力。ver受体被占领后，减弱另二类受体对药物的亲和力。反之，另二类受体被占领，也将减弱ver受体对药的亲和力。Classificationsofthedrugs一、选择择性Ca2+拮抗药作作用于L-型Ca2+通道1、苯烷烷胺类phenylalkylamines：维拉帕米米verapamil2、二氢氢吡啶类类dihydropuridines：硝苯地平平nifedipine3、苯硫硫卓类benzothiazepine：地尔硫卓卓diltiazem二、非选选择性Ca2+拮抗药1、二苯苯哌嗪类类：桂利嗪、、氟桂利利嗪等2、普尼尼拉明类类：普尼拉明明等3、其它它类：哌克昔林林等Allmembersofthecalciumchannelblockersarevasodilators,andsomehaveweaklynegativecardiacinotropicactionandnegativechronotropiceffectviapacemakercellsanddepressconductingtissue.Verapmilanddiltiazemarerelativelycardioselective;nifedipineisrelativelysmoothmuscleselectiveanddilatebloodvessel.Pharmacologicalactions阻滞L型型钙通道道→Ca2+内流↓→→细胞胞内Ca2+↓1.对对心肌肌的作用用(1)负性肌力力作用抑制兴奋奋收缩偶偶联--心肌收收缩力↓↓--耗耗氧量↓↓；扩血管作作用--心后负负荷↓--耗氧氧量进一一步↓(2)负性频率率、负性性传导negativechronotropicandconductiveactions—4相自自发除极极速率↓,窦房结自自律性↓,心率↓—0相除除极↓--传导导↓ERP↑:用于室室上性心心动过速速negativeinotropicactionCa2+拮抗药保保护机制制：负性肌力力、频率率：→心心肌耗02↓血管扩张张→后负负荷↓→→耗02↓减少细胞胞内钙量量→避避免细胞胞坏死但有资料料不支持持，提出出有↑心心梗的危危险心肌缺血血缺氧胞内Ca2+激活活磷脂酶酶、蛋白酶、、ATP酶等心肌细胞胞坏死(3)保保护心心肌缺血血2.对对血管的的舒张作作用Ca2+内流－细细胞内Ca2+↑→钙调调蛋白→→肌凝蛋蛋白轻链链激酶酶（MLCK））激活——肌凝蛋蛋白轻链链磷酸化化（MLCP））→平滑滑肌收缩缩主要舒张动脉脉，对静脉影影响小（（一般不不增加静静脉容量量）冠脉：舒张大的的输送血血管和小小的阻力力血管，，使冠脉脉流量及及侧枝循循环量↑（硝苯地平平—治疗疗冠状动动脉痉挛引引起的变变异性心心绞痛效效果好））脑血管：：增加脑血血流量（尼莫地地平、氟氟桂嗪））外周血管管：解除痉挛挛（雷诺病病）三种钙拮拮抗药对对心血管管作用的的比较硝苯地平维拉帕米地尔硫卓冠脉张力-------冠脉流量+++++++扩张冠脉血管++++++心率0，++--心收缩力0，+0，-0，-房室结传导0--房室结ERP0--3.对其他平平滑肌：支气管平平滑肌松松驰—平平喘4.其其他：抗AS：：减少细细胞内Ca2+、抑制Pt聚聚集、扩血管、抑抑制血管管壁肥厚厚增殖、、抑制脂脂质过氧氧化、降低低胆固醇醇抑制多种种内分泌泌腺功能能，如脑脑垂体后后叶、垂垂体前叶等等Pharmacokinetics口服吸收收完全（（90%)，，首关消消除明显显肝CYP3A4代代谢硝苯地平平：F高（60-70%）），代谢谢物多无无活性，，肾排泄泄；(氨氨氯地平平：生物物利用度度最高，，半衰期期最长)维拉帕米米，地尔尔硫卓：：F低（20%）），首首过效应应强（90%）），肝代代谢，有有活性代代谢物。。维拉帕米米是肝CYP3A4的强强抑制剂剂，老人及及严重肝肝病者减减量。TherapeuticUses１.防防治心绞绞痛(anginas)变异型：：休息时发发作，冠冠脉痉挛挛引起，，首选硝苯地平平作用最最强稳定型型：劳累、、激动动时发发作，，可选选维拉拉帕米米、地尔硫硫卓不稳定定型：：无明显显诱因因，昼昼夜都都可发发作，，较严严重，，维拉帕帕米和和地硫硫尔卓卓效果果好2.心心律律失常常：Varapamil（首首选））、Diltiazem用于室室上性性心动动过速速减慢4相期期自动动除极极化速速率－－自律律性降降低↑房室室结不不应期期，传传导↓↓→取取消折折返,可使使由折返引引发的的室上上性心心动过过速80%以上窦窦性复复律房颤——iv.使使心心室率率↓硝苯地地平：：可反反射性性使心心率↑↑—不不宜应应用。。3.高高血血压维拉帕帕米、、硝苯苯地平平、地地尔硫硫卓：：可用于于轻、、中度度高血血压扩张血血管作作用强强—效效佳——二氢吡吡啶类类兼有冠冠心病病者——硝苯地地平为为宜伴有脑脑血管管病者者—尼莫地地平伴有快快速性性心律律失常常者—维拉拉帕米米对严重重高血血压可可合用用血管管紧张张素转转化酶酶抑制制药4.脑脑血血管病病尼莫地地平、、氟桂桂嗪显显著舒舒张脑脑血管管，血血流量量↑,可可治治疗短短暂性性脑缺缺血发发作、、预防防偏头头痛5.外外周周血管管痉挛挛性疾疾病血栓闭闭塞性性脉管管炎；；末末梢梢动脉脉痉挛挛病（（雷诺诺氏病病）。。常常用用二氢氢吡啶啶类或或氟桂桂利嗪嗪—扩扩张外外周阻阻力血血管，，解解除除痉挛挛，增增加器器官血血流量量，改改善组组织供供血，，缓解解缺血血症状状。6.其其他他：支气管管哮喘喘、食食管贲贲门失失弛缓缓症、、急性性胃肠肠痉挛性腹腹痛、、痛经经等——verapamilAdversereactions一般不不良反反应：：面红，，头痛痛，恶恶心，，水肿肿，便便秘等，扩扩血管管所致致。严重不不良反反应：：1）体体位性性低血血压，，扩血血管所所致2）心心脏抑抑制：：房室室传导导阻滞滞，心心动过过缓，，负性肌力力--加重重心衰衰3）硝硝苯地地平：：扩血血管——反射射性心心率↑—诱发发心绞痛痛Contraindications维拉帕帕米、、地尔尔硫卓卓：禁用于于严重心心衰、、病窦窦综合征征、II-III度度AVB、、窦性性心动动过缓缓硝苯地地平：：禁用于于低血压压者常用钙钙拮抗抗药选择作作用于于血管管的钙钙拮抗抗药硝苯地地平(nifedipine)氨氯地地平(amlodipine)尼莫地地平(nimodipine)减慢心心率的的钙拮拮抗药药维拉帕帕米(verapamil)及地地尔硫硫卓(diltiazem)其他钙钙拮抗抗药：：桂利嗪嗪(cinnarizine)和氟氟桂利利嗪(flunarizine)硝苯地地平nifedipine（硝苯吡吡啶，，硝苯苯啶心痛定定，利利心平平，拜拜心通通）t1/2:4h,F:60%-70%药理作作用1.扩扩冠冠脉作作用强强,增增加加缺血血区血血流2.扩扩外外周血血管作作用强强：小小Ａ扩扩张→→BP↓肺血管管阻力力↓肺肺A压↓↓→治治肺ＡＡ高压压症3.对对心心脏的的抑制制作用用弱由于BP↓↓→→反反射性性心率率↑、、房室室传导导↑不用于于抗心心律失失常4.抗抗血血小板板聚集集，抑抑制血血管平平滑肌肌增生生应用1.变变异异型心心绞痛痛2.抗抗高高血压压（目目前倡倡导降降压不不用短短效、、速效制剂剂，而而用长长效、、缓效效制剂剂）3.肺肺ＡＡ高压压症4.外外周周血管管痉挛挛性疾疾病不良反反应低血压压、头头痛、、偶见见心肌肌缺血血加重重氨氯地地平amlodipine（长效效）起效慢慢，口口服吸吸收好好，F高，，t1/2:36h促进NO的的生成成对交感感神经经兴奋奋作用用弱治疗高高血压压、心心绞痛痛时安安全同类药药有：：尼莫地地平Nimodipine特点：：亲脂性性大，，对脑血管管选择性性高，，扩脑血血管作作用强治疗脑脑血管管疾病病如短短暂性性脑缺缺血发发作、、脑血血栓形形成、、脑栓栓塞和和蛛网网膜下下腔出出血引引起的的脑血血管痉痉挛、、痴呆呆、偏偏头痛痛等不良反反应的的发生生率低低维拉帕帕米Verapamil（苯烷烷胺类类）药理作作用负性频频率负性肌肌力P-R间期期↑———负负性性传导导4.扩扩张张外周周血管管、冠冠状动动脉应用１.室室上上性心心动过过速２.心心绞绞痛（（耗耗O2↓、流流量↑↑）３.高高血血压、、肥厚厚性心心肌病病不良反反应便秘等等胃肠肠道反反应、、房室室阻滞滞、心心收缩缩力↓↓禁用于于心衰、、房室室Ⅱ、、Ⅲ度度传导导阻滞滞、病病窦综综合征征地尔硫硫卓Diltiazem（苯硫卓卓类））药理作作用----同同verapamil相相似１.负负性肌肌力2.负负性性频率率：较较强3.扩扩张张冠脉脉和侧侧枝循循环↑↑、冠冠脉流流量↑↑4.扩扩张张外周周血管管应用：１.变变异异型、、劳力力型心心绞痛痛有效效２.阵阵发发性室室上性性心动动过速速３.抗抗高高血压压不良反反应:房室传传导阻阻滞、、低血血压、、皮疹疹、头头痛、面面部潮潮红、、水肿肿、禁禁忌症症同verapamil钙拮抗抗药物物的治治疗应应用比比较表表疾病维维拉拉帕米米硝硝苯地地平地地尔硫硫卓心绞痛痛稳定型型＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋变异型型＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋不稳定定型＋＋