肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展课件

肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展26、机遇对于有准备的头脑有特别的亲和力。27、自信是人格的核心。28、目标的坚定是性格中最必要的力量泉源之一，也是成功的利器之一。没有它，天才也会在矛盾无定的迷径中，徒劳无功。--查士德斐尔爵士。29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉尔。30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯潘。肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展26、机遇对于有准备的头脑有特别的亲和力。27、自信是人格的核心。28、目标的坚定是性格中最必要的力量泉源之一，也是成功的利器之一。没有它，天才也会在矛盾无定的迷径中，徒劳无功。--查士德斐尔爵士。29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉尔。30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯潘。肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展医学百事通2CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.肾小球/小管间质病变关键环节肾小球/小管间质病变研究进展小结3肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展26、机遇对1肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展课件2肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展课件3肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展课件4肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展课件56肾纤维化肾小球损伤肾小管、间质损伤外界损伤因素6肾纤维化肾小球损伤肾小管、间质损伤外界损伤因素6CKD进展中肾小球损伤和小管间质损伤机制存在密切联系从肾纤维化角度探讨小球疾病过程中小管间质损伤发生发展机制从整体探讨CKD进展机制逆转CKD病程提供研究依据7CKD进展中77CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.341肾小球/小管间质病变关键环节肾小球/小管间质病变研究进展小结8CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalle8肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中细胞学事件肾脏固有细胞激活促炎性细胞因子产生和释放单核/巨噬细胞、T细胞被招募并向受损部位浸润细胞转分化产生大量细胞外基质（ECM)系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞纤维瘢痕形成和肾组织重构肾实质毁损和肾功能丧失LiuY.KidneyInt2006;69(2):213-79肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中细胞学事件LiuY.K9肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中关键环节细胞增殖和转分化细胞凋亡细胞外基质过度分泌和沉积炎症反应10KhwajaA,etal.:KidneyInt2007;72(11):1316-1323肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中关键环节10Khwaja10相关细胞学事件与肾纤维化多种细胞与肾脏固有细胞交互作用结果动态病理生理过程多个进程可同时存在11LiuY.KidneyInt2006;69(2):213-7相关细胞学事件与肾纤维化11LiuY.KidneyIn11CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.341肾小球/小管间质病变关键环节肾小球/小管间质病变研究进展小结12CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalle12肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质OptimizedTemplateforMicrosoftPowerPoint2003系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢失小管上皮细胞凋亡基质合成增加降解减少医学百事通，在线医生咨询肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质Optimiz13细胞增殖与转分化细胞转分化一种类型的分化细胞转化为另一种分化类型的细胞的现象肾小管上皮细胞转分化肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化过程14Yang,J.andY.Liu(2001).AmJPathol159(4):1465-75细胞增殖与转分化细胞转分化14Yang,J.andY.14细胞增殖与转分化肾小管上皮细胞转分化关键环节肾小管细胞丢失上皮细胞黏附性-SMA重新(denovo)表达和肌动蛋白重构肾小管基底膜（tubularbasementmembrane,TBM）断裂细胞迁移和侵袭性增加15Yang,J.andY.Liu(2001).AmJPathol159(4):1465-75细胞增殖与转分化肾小管上皮细胞转分化关键环节15Yang,15TGF-b与细胞增殖与转分化关键细胞因子–TGF-b16NEJM331:1286-1292,1994TGF-b与细胞增殖与转分化关键细胞因子–TGF-b1616TGF-b与细胞增殖与转分化Massague,J.(2000).NatRevMolCellBiol1(3):169-7817TGF-b与细胞增殖与转分化Massague,J.(2017TGF-b与细胞增殖与转分化18医学百事通：12320bstTGF-b与细胞增殖与转分化18医学百事通：12320bst18TGF-b与细胞增殖与转分化19Wrighton,K.H.,X.Lin,etal.(2009).CellRes19(1):8-20.TGF-b与细胞增殖与转分化19Wrighton,K.H19Massague,J.(2000).NatRevMolCellBiol1(3):169-78TGF-b与细胞增殖与转分化20Massague,J.(2000).NatRevM20CTGF（结缔组织生长因子）CTGF与肾纤维化即可早期基因CCN家族TGF-β上游信号因子之一在TGF-β的诱导下，可由成纤维细胞等细胞分泌具有促肾纤维化作用介导TGF-β的促细胞增生细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）合成等MAPK途径的ERK和p38MAPK通路可影响TGF-β1的这一调控作用21ActaPharmacolSin2004,25(4):485-489CTGF（结缔组织生长因子）CTGF与肾纤维化21Acta21TSP-1（血小板反应蛋白)TSP-1与肾纤维化TSP1是一个大分子糖蛋白，以同源三聚体的形式表达于细胞外基质中TGF-β下游信号因子之一TSP1通过影响LAP构象变化使之与活性TGF-β1解离，完成TGF-β1的生物学活化血管紧张素1受体，PKA、PKC及MAPK途径的ERK通路和p38MAPK通路参与跨膜、胞浆内信号转导TSP-1通过核转录因子NF-κB、AP-1与CREB参与核内的信号传导22TSP-1（血小板反应蛋白)TSP-1与肾纤维化2222FGF-2（碱性成纤维细胞生长因子2）FGF-2在肾组织中表达较广泛系膜细胞、近段小管上皮细胞、肾小球内皮细胞等FGF-2与细胞增殖和转分化密切相关FGF-2促进成纤维细胞增殖及小管上皮细胞转分化FGF-2造成足细胞损伤阻断FGF-2表达可在anti-Thy1.1肾炎模型中减轻肾损伤23KidneyInt2000;57:1521–1538KidneyInt2002;61:1714–1728FrontBiosci(ScholEd).2009Jun1;1:125-31FGF-2作用下E-Cadherin表达FGF-2作用下Fibronectin表达FGF-2（碱性成纤维细胞生长因子2）FGF-2在肾组织中表23EGF（表皮生长因子）EGF与肾纤维化促进成纤维细胞增殖促进胶原合成阻断EGF可改善肾脏ECM沉积利用EGFR受体抑制剂(Gefitinib)可降低肾组织中胶原表达和活性上述阻断作用与ERK1/2信号通路有关24FASEBJ.2004May;18(7):926-8EGF（表皮生长因子）EGF与肾纤维化24FASEBJ.24PDGF（血小板衍生生长因子）PDGF与炎症和细胞增殖密切相关PDGF包括4种异构体，PDGF–A,B,C,D，受体2种-PDGFRa,b通过MAPK信号通路发挥作用促纤维化作用诱导ECM合成诱导促纤维化和炎症介质表达TGF-b1CCL-2CXC3CL1影响细胞通透性影响细胞表面Ca2+通道25JAmSocNephrol19:12–23,2008PDGF（血小板衍生生长因子）PDGF与炎症和细胞增殖密切相25醛固酮（Aldosterone）醛固酮可诱导小管上皮细胞转分化通过Erk1/2信号通路发挥作用促纤维化作用与ROS生成有关作用机制与盐皮质激素受体有关（mineralocorticoidreceptor，MR)26对照组HK-2细胞

醛固酮组

醛固酮+MR拮抗剂AmJPhysiolRenalPhysiol293:F723–F731,2007醛固酮（Aldosterone）醛固酮可诱导小管上皮细胞转分26肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质OptimizedTemplateforMicrosoftPowerPoint2003系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢失小管上皮细胞凋亡基质合成增加降解减少肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质Optimiz27炎症反应与肾纤维化肾纤维化过程中存在炎症反应单核巨噬细胞等炎性细胞激活趋化因子及其受体表达上调CXCL13CX3CR1CCR1CCR2单核细胞趋化因子1(MCP-1)骨桥蛋白等其他TLR28KhwajaA,etal.:KidneyInt2007;72(11):1316-1323炎症反应与肾纤维化肾纤维化过程中存在炎症反应28Khwaja28巨噬细胞和肾纤维化巨噬细胞浸润促进肾纤维化29JClinInvest.2008November3;118(11):3522–3530巨噬细胞和肾纤维化巨噬细胞浸润促进肾纤维化29JClin29巨噬细胞和肾纤维化30JClinInvest.2008November3;118(11):3522–3530巨噬细胞和肾纤维化30JClinInvest.200830DC与肾纤维化DC与小管间质损伤DC（树突状细胞）是一种抗原递呈细胞成熟DC功能刺激初始T细胞启动或调控免疫应答诱导调节免疫耐受肾脏DC对小管间质损伤具有保护作用促进ICOS-L表达31JAmSocNephrol19:527–537,2008DC与肾纤维化DC与小管间质损伤31JAmSocNep31趋化因子与肾纤维化趋化因子一类低分子量（8～10kD）的诱导分泌型细胞因子主要作用炎症细胞表面趋化因子受体，控制和调节炎症细胞趋化运动及其免疫功能诱导细胞因子及黏附分子表达、血管发生、红细胞生成等参与小管间质炎细胞浸润和损伤32LusterAD.NEnglJMed1998,338(7):436-45.趋化因子与肾纤维化趋化因子32LusterAD.NEn32趋化因子与肾纤维化趋化因子4个亚族CXC(cys-X-cys，或α家族)CC（cys-cys，或β家族）C（仅1个cys，或γ家族）CX3(cys-X-X-X-cys)与肾纤维化密切趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（Monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1）白介素-8（Interleukin-8，IL-8）正常T细胞活化后表达和分泌调节蛋白（RegulatedonactivationofnormalTexpressedandsecreted，RANTES）33医学百事通：推荐周树录医生趋化因子与肾纤维化趋化因子33医学百事通：推荐周树录医生33MCP-1与肾纤维化MCP-1参与肾纤维化进展MPC-1及其受体表达在UUO大鼠模型中增高MCP-1受体（CCR2）阻断剂可降低UUO大鼠肾间质巨噬细胞浸润CCR2敲除小鼠肾组织ECM（ColI）表达较对照组降低阻断MCP-1表达后，肾组织TGF-b表达降低34AmJPathol2004;165:237–246UUO大鼠

阻断CCR2大鼠

阻断CCR2大鼠MCP-1与肾纤维化MCP-1参与肾纤维化进展34AmJ34RANTES与肾纤维化RANTES与肾纤维化密切相关FSGS动物模型中RANTES及其受体表达明显增高阻断RANTES受体（CCR1）可减少肾间质中性粒细胞浸润CCR1受体拮抗剂可减轻UUO模型中肾纤维化35JClinInvest.2002Jan;109(2):251-9A:UUO组织中中性粒细胞浸润B-D：利用CCR1拮抗剂（BX471)治疗后中性粒细胞浸润（不同治疗时间）E：UUO组织中成纤维细胞表达(FSP-1阳性)F:利用CCR1拮抗剂（BX471)治疗后成纤维细胞表达RANTES与肾纤维化RANTES与肾纤维化密切相关35J35Toll样受体与肾纤维化Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR)I型跨膜蛋白质，有11个亚族识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的应答先天性免疫系统中起关键作用是模式识别受体（patternrecognitionreceptors，PRR）的一类，识别与宿主不同的病原体分子36NatImmunol.2001Aug;2(8):675-80.JAmSocNephrol15:854–867,2004Toll样受体与肾纤维化Toll样受体(Toll-like36Toll样受体与肾纤维化TLR与肾纤维化参与小管间质炎性细胞浸润TLR4与巨噬细胞TLR与DC交互作用等37JAmSocNephrol15:854–867,2004Toll样受体与肾纤维化TLR与肾纤维化37JAmSoc37Toll样受体与肾纤维化TLR2参与肾纤维化UUO小鼠模型中，TLR2表达上调敲除TLR2小鼠，肾小管间质损伤较对照组轻，炎性细胞浸润程度低38巨噬细胞浸润a-SMA表达PLoSONE.2009May27;4(5):e5704.Toll样受体与肾纤维化TLR2参与肾纤维化38巨噬细胞浸润38纤维细胞（fibrocyte)、炎症介质和肾纤维化39KidneyInternational(2007)72,269–273纤维细胞（fibrocyte)、炎症介质和肾纤维化39Kid39肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质OptimizedTemplateforMicrosoftPowerPoint2003系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢失小管上皮细胞凋亡基质合成增加降解减少肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质Optimiz40Cyclin（细胞周期调节蛋白）Cyclin作用调节细胞增生调节细胞周期细胞分化、细胞凋亡Cyclin依赖激酶抑制剂可改善塌陷性肾小球肾炎的间质损伤41JAmSocNephrol15:1212–1222,2004Cyclin（细胞周期调节蛋白）Cyclin作用41JAm41TGF-bTGF-b可同时引起细胞转分化和凋亡小管上皮细胞中TGF-b促凋亡作用可独立于EMT作用与EGF有关在足细胞中TGF-b促凋亡作用与p38-MAPK和Caspase-3有关Smad7亦可诱导足细胞凋亡42AmJPhysiolRenalPhysiol290:F1202–F1212,2006J.Clin.Invest.108:807–816(2001).TGF-bTGF-b可同时引起细胞转分化和凋亡42AmJ42肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质OptimizedTemplateforMicrosoftPowerPoint2003系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢失小管上皮细胞凋亡基质合成增加降解减少肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质Optimiz43正常组织中，基质生成和降解处于平衡状态纤维化状态下，上述平衡被打破基质生成增多，降解减少TGF-b促进ECM合成和分泌重要作用44正常组织中，基质生成和降解处于平衡状态4444CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.341肾小球/小管间质病变关键环节肾小球/小管间质病变研究进展小结45CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalle4546KidneyInternational(2008)74,1233–123646KidneyInternational(2008)46关键信号通路-TGF-b/Smad信号通路47LiuY.KidneyInt2006;69(2):213-7关键信号通路-TGF-b/Smad信号通路47LiuY.47谢谢大家！48谢谢大家！484841、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹

42、只有在人群中间，才能认识自己。——德国

43、重复别人所说的话，只需要教育；而要挑战别人所说的话，则需要头脑。——玛丽·佩蒂博恩·普尔

44、卓越的人一大优点是：在不利与艰难的遭遇里百折不饶。——贝多芬

45、自己的饭量自己知道。——苏联41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸收都不可耻。——阿卜49肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展26、机遇对于有准备的头脑有特别的亲和力。27、自信是人格的核心。28、目标的坚定是性格中最必要的力量泉源之一，也是成功的利器之一。没有它，天才也会在矛盾无定的迷径中，徒劳无功。--查士德斐尔爵士。29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉尔。30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯潘。肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展26、机遇对于有准备的头脑有特别的亲和力。27、自信是人格的核心。28、目标的坚定是性格中最必要的力量泉源之一，也是成功的利器之一。没有它，天才也会在矛盾无定的迷径中，徒劳无功。--查士德斐尔爵士。29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉尔。30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯潘。肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展医学百事通2CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.肾小球/小管间质病变关键环节肾小球/小管间质病变研究进展小结3肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展26、机遇对50肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展课件51肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展课件52肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展课件53肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展课件5455肾纤维化肾小球损伤肾小管、间质损伤外界损伤因素6肾纤维化肾小球损伤肾小管、间质损伤外界损伤因素55CKD进展中肾小球损伤和小管间质损伤机制存在密切联系从肾纤维化角度探讨小球疾病过程中小管间质损伤发生发展机制从整体探讨CKD进展机制逆转CKD病程提供研究依据56CKD进展中756CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.341肾小球/小管间质病变关键环节肾小球/小管间质病变研究进展小结57CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalle57肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中细胞学事件肾脏固有细胞激活促炎性细胞因子产生和释放单核/巨噬细胞、T细胞被招募并向受损部位浸润细胞转分化产生大量细胞外基质（ECM)系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞纤维瘢痕形成和肾组织重构肾实质毁损和肾功能丧失LiuY.KidneyInt2006;69(2):213-758肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中细胞学事件LiuY.K58肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中关键环节细胞增殖和转分化细胞凋亡细胞外基质过度分泌和沉积炎症反应59KhwajaA,etal.:KidneyInt2007;72(11):1316-1323肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中关键环节10Khwaja59相关细胞学事件与肾纤维化多种细胞与肾脏固有细胞交互作用结果动态病理生理过程多个进程可同时存在60LiuY.KidneyInt2006;69(2):213-7相关细胞学事件与肾纤维化11LiuY.KidneyIn60CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.341肾小球/小管间质病变关键环节肾小球/小管间质病变研究进展小结61CKD、肾小球/小管间质病变和肾纤维化2ThemeGalle61肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质OptimizedTemplateforMicrosoftPowerPoint2003系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢失小管上皮细胞凋亡基质合成增加降解减少医学百事通，在线医生咨询肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质Optimiz62细胞增殖与转分化细胞转分化一种类型的分化细胞转化为另一种分化类型的细胞的现象肾小管上皮细胞转分化肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化过程63Yang,J.andY.Liu(2001).AmJPathol159(4):1465-75细胞增殖与转分化细胞转分化14Yang,J.andY.63细胞增殖与转分化肾小管上皮细胞转分化关键环节肾小管细胞丢失上皮细胞黏附性-SMA重新(denovo)表达和肌动蛋白重构肾小管基底膜（tubularbasementmembrane,TBM）断裂细胞迁移和侵袭性增加64Yang,J.andY.Liu(2001).AmJPathol159(4):1465-75细胞增殖与转分化肾小管上皮细胞转分化关键环节15Yang,64TGF-b与细胞增殖与转分化关键细胞因子–TGF-b65NEJM331:1286-1292,1994TGF-b与细胞增殖与转分化关键细胞因子–TGF-b1665TGF-b与细胞增殖与转分化Massague,J.(2000).NatRevMolCellBiol1(3):169-7866TGF-b与细胞增殖与转分化Massague,J.(2066TGF-b与细胞增殖与转分化67医学百事通：12320bstTGF-b与细胞增殖与转分化18医学百事通：12320bst67TGF-b与细胞增殖与转分化68Wrighton,K.H.,X.Lin,etal.(2009).CellRes19(1):8-20.TGF-b与细胞增殖与转分化19Wrighton,K.H68Massague,J.(2000).NatRevMolCellBiol1(3):169-78TGF-b与细胞增殖与转分化69Massague,J.(2000).NatRevM69CTGF（结缔组织生长因子）CTGF与肾纤维化即可早期基因CCN家族TGF-β上游信号因子之一在TGF-β的诱导下，可由成纤维细胞等细胞分泌具有促肾纤维化作用介导TGF-β的促细胞增生细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）合成等MAPK途径的ERK和p38MAPK通路可影响TGF-β1的这一调控作用70ActaPharmacolSin2004,25(4):485-489CTGF（结缔组织生长因子）CTGF与肾纤维化21Acta70TSP-1（血小板反应蛋白)TSP-1与肾纤维化TSP1是一个大分子糖蛋白，以同源三聚体的形式表达于细胞外基质中TGF-β下游信号因子之一TSP1通过影响LAP构象变化使之与活性TGF-β1解离，完成TGF-β1的生物学活化血管紧张素1受体，PKA、PKC及MAPK途径的ERK通路和p38MAPK通路参与跨膜、胞浆内信号转导TSP-1通过核转录因子NF-κB、AP-1与CREB参与核内的信号传导71TSP-1（血小板反应蛋白)TSP-1与肾纤维化2271FGF-2（碱性成纤维细胞生长因子2）FGF-2在肾组织中表达较广泛系膜细胞、近段小管上皮细胞、肾小球内皮细胞等FGF-2与细胞增殖和转分化密切相关FGF-2促进成纤维细胞增殖及小管上皮细胞转分化FGF-2造成足细胞损伤阻断FGF-2表达可在anti-Thy1.1肾炎模型中减轻肾损伤72KidneyInt2000;57:1521–1538KidneyInt2002;61:1714–1728FrontBiosci(ScholEd).2009Jun1;1:125-31FGF-2作用下E-Cadherin表达FGF-2作用下Fibronectin表达FGF-2（碱性成纤维细胞生长因子2）FGF-2在肾组织中表72EGF（表皮生长因子）EGF与肾纤维化促进成纤维细胞增殖促进胶原合成阻断EGF可改善肾脏ECM沉积利用EGFR受体抑制剂(Gefitinib)可降低肾组织中胶原表达和活性上述阻断作用与ERK1/2信号通路有关73FASEBJ.2004May;18(7):926-8EGF（表皮生长因子）EGF与肾纤维化24FASEBJ.73PDGF（血小板衍生生长因子）PDGF与炎症和细胞增殖密切相关PDGF包括4种异构体，PDGF–A,B,C,D，受体2种-PDGFRa,b通过MAPK信号通路发挥作用促纤维化作用诱导ECM合成诱导促纤维化和炎症介质表达TGF-b1CCL-2CXC3CL1影响细胞通透性影响细胞表面Ca2+通道74JAmSocNephrol19:12–23,2008PDGF（血小板衍生生长因子）PDGF与炎症和细胞增殖密切相74醛固酮（Aldosterone）醛固酮可诱导小管上皮细胞转分化通过Erk1/2信号通路发挥作用促纤维化作用与ROS生成有关作用机制与盐皮质激素受体有关（mineralocorticoidreceptor，MR)75对照组HK-2细胞

醛固酮组

醛固酮+MR拮抗剂AmJPhysiolRenalPhysiol293:F723–F731,2007醛固酮（Aldosterone）醛固酮可诱导小管上皮细胞转分75肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质OptimizedTemplateforMicrosoftPowerPoint2003系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢失小管上皮细胞凋亡基质合成增加降解减少肾纤维化细胞凋亡增殖和转分化炎症反应细胞外基质Optimiz76炎症反应与肾纤维化肾纤维化过程中存在炎症反应单核巨噬细胞等炎性细胞激活趋化因子及其受体表达上调CXCL13CX3CR1CCR1CCR2单核细胞趋化因子1(MCP-1)骨桥蛋白等其他TLR77KhwajaA,etal.:KidneyInt2007;72(11):1316-1323炎症反应与肾纤维化肾纤维化过程中存在炎症反应28Khwaja77巨噬细胞和肾纤维化巨噬细胞浸润促进肾纤维化78JClinInvest.2008November3;118(11):3522–3530巨噬细胞和肾纤维化巨噬细胞浸润促进肾纤维化29JClin78巨噬细胞和肾纤维化79JClinInvest.2008November3;118(11):3522–3530巨噬细胞和肾纤维化30JClinInvest.200879DC与肾纤维化DC与小管间质损伤DC（树突状细胞）是一种抗原递呈细胞成熟DC功能刺激初始T细胞启动或调控免疫应答诱导调节免疫耐受肾脏DC对小管间质损伤具有保护作用促进ICOS-L表达80JAmSocNephrol19:527–537,2008DC与肾纤维化DC与小管间质损伤31JAmSocNep80趋化因子与肾纤维化趋化因子一类低分子量（8～10kD）的诱导分泌型细胞因子主要作用炎症细胞表面趋化因子受体，控制和调节炎症细胞趋化运动及其免疫功能诱导细胞因子及黏附分子表达、血管发生、红细胞生成等参与小管间质炎细胞浸润和损伤81LusterAD.NEnglJMed1998,338(7):436-45.趋化因子与肾纤维化趋化因子32LusterAD.NEn81趋化因子与肾纤维化趋化因子4个亚族CXC(cys-X-cys，或α家族)CC（cys-cys，或β家族）C（仅1个cys，或γ家族）CX3(cys-X-X-X-cys)与肾纤维化密切趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（Monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1）白介素-8（Interleukin-8，IL-8）正常T细胞活化后表达和分泌调节蛋白（RegulatedonactivationofnormalTexpressedandsecreted，RANTES）82医学百事通：推荐周树录医生趋化因子与肾纤维化趋化因子33医学百事通：推荐周树录医生82MCP-1与肾纤维化MCP-1参与肾纤维化进展MPC-1及其受体表达在UUO大鼠模型中增高MCP-1受体（CCR2）阻断剂可降低UUO大鼠肾间质巨噬细胞浸润CCR2敲除小鼠肾组织ECM（ColI）表达较对照组降低阻断MCP-1表达后，肾组织TGF-b表达降低83AmJPathol2004;165:237–246UUO大鼠

阻断CCR2大鼠

阻断CCR2大鼠MCP-1与肾纤维化MCP-1参与肾纤维化进展34AmJ83RANTES与肾纤维化RANTES与肾纤维化密切相关FSGS动物模型中RANTES及其受体表达明显增高阻断RANTES受体（CCR1）可减少肾间质中性粒细胞浸润CCR1受体拮抗剂可减轻UUO模型中肾纤维化84JClinInvest.2002Jan;109(2):251-9A:UUO组织中中性粒细胞浸润B-D：利用CCR1拮抗剂（BX471)治疗后中性粒细胞浸润（不同治疗时间）E：UUO组织中成纤维细胞表达(FSP-1阳性)F:利用CCR1拮抗剂（BX471)治疗后成纤维细胞表达RANTES与肾纤维化RANTES与肾纤维化密切相关35J84Toll样受体与肾纤维化Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR)I型跨膜蛋白质，有11个亚族识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的应答先天性免疫系统中起关键作用是模式识别受体（patternrecognitionreceptors，PRR）的一类，识别与宿主不同的病原体分子85NatImmunol.2001Aug;2(8):675-80.JAmSocNephrol15:854–867,2004Toll样受体与肾纤维化Toll样受体(Toll-like85Toll样受体与肾纤维化TLR与肾纤维化参与小管间质炎性细胞浸润TLR4与巨噬细胞TLR与DC交互作用等86JAmSocNephrol15:854–867,2004Toll样受体与肾纤维化TLR与肾纤维化37JAmSoc86Toll样受体与肾纤维化TLR2参与肾纤维化UUO小鼠模型中，TLR2表达上调敲除TLR2小鼠，肾小管间质损伤较对照组轻，炎性细胞浸润程度低87巨噬细胞浸润a-SMA表达PLoSONE.2009May27;4(5):e5704.Toll样受体与肾纤维化TLR2参与