T细胞活化和CTL制备==课件

T细胞活化和CTL制备1.T细胞活化和CTL制备1.前体T细胞淋巴瘤（PrecursorT-cellneoplasm)

前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病成熟（外周）T细胞淋巴瘤白血病/播散型（PredominantlyLeukemic/Disseminated）结内型（Predominantly

Nodal）结外型（PredominantlyExtranodal）T细胞淋巴瘤WHO分类RudigerT,etal.AnnOncol.2002;13:140-149.2.前体T细胞淋巴瘤（PrecursorT-cellneopT细胞前淋巴细胞白血病

T-cellprolymphocyticleukemiaT细胞粒淋巴细胞白血病

T-cellgranularlymphocyticleukemiaNK细胞白血病

NK-cellleukemia成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+)

AdultT-celllymphoma/leukemia(ATL)白血病/播散型T细胞淋巴瘤3.T细胞前淋巴细胞白血病白血病/播散型T细胞淋巴瘤3.血管免疫母T细胞淋巴瘤

AngioimmunoblasticT-celllymphoma（AITL）

外周T细胞淋巴瘤,非特异性

PeripheralT-celllymphoma,unspecified（PTCL-u）间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型

Anaplasticlarge-celllymphoma（ALCL）

T/nullcell,primarysystemictype结内型T细胞淋巴瘤4.血管免疫母T细胞淋巴瘤结内型T细胞淋巴瘤4.蕈样霉菌病/Sézary综合症

Mycosisfungoides/Sézarysyndrome

(MF/SS)间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型

Anaplasticlarge-celllymphoma（ALCL），

T/nullcell,primarycutaneoustype结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型

ExtranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype肠病型T细胞淋巴瘤

Enteropathy-typeT-celllymphoma(ETCL)肝脾γδT细胞淋巴瘤

Hepatosplenicgamma-deltaT-celllymphoma(HSTCL)皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤

Subcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphoma(SCPTCL)

结外型T细胞淋巴瘤5.蕈样霉菌病/Sézary综合症结外型T细胞淋巴瘤5.外周T细胞淋巴瘤概述起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT)流行病学发病率低：约占所有淋巴瘤12%

明显地域特征：亚洲高发，欧美低病因：不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关6.外周T细胞淋巴瘤概述起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见临床分期：多为Ⅲ/Ⅳ期病变，侵袭性临床过程病理类型：一组异质性疾病临床预后：不良，5y-OS约30%概述7.临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见概述7.年龄：好发于老年人（>50岁），ALCL除外性别比例：男>女临床表现：淋巴结肿大和B症状多见结外病变常见：皮肤、软组织、胃肠道、肝、脾、鼻咽部、骨和神经系统临床特点8.年龄：好发于老年人（>50岁），ALCL除外临床特点8.亚型ORR（CR）%5y-OS%原发皮肤型间变大细胞淋巴瘤100（89）78原发全身型间变大细胞淋巴瘤血管免疫母T细胞淋巴瘤76（55）90（70）4336非特异性外周T细胞淋巴瘤84（64）35鼻型T细胞淋巴瘤肠病型肠T细胞淋巴瘤80（73）78（33）2522生存情况SavageKJ,etal.AnnOncol.2004Oct;15(10):1467-75

9.亚型ORR（CR）%5y-OS%原发皮肤型间变大细胞淋成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)

病因：HTLV-1感染患病年龄：中位55岁临床表现：淋巴结肿大（72%）皮肤病变（53%）肝肿大（47%）脾肿大（25%）高钙血症（28%）10.成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)病因：HTLV-1感染ATL

亚型急性型：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大预后最差，MST6月淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变，循环中异常的淋巴细胞少(<1%)，MST10月慢性型：循环中异常的淋巴细胞>5%，MST24月冒烟型：MST尚未取得11.ATL亚型急性型：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结ATL

分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD4＋、CD25＋和CD52＋多染色体断裂（>6）和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型染色体异常：1p,1p22,2q,3q,14q和14q32异常，总生存较差侵袭性病变：1q和4q

更常见，7q预后好TCR基因重排和HLTV-1整合的证据12.ATL分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD4＋、CATL治疗联合化疗：MST8月CHOP减瘤后使用抗核苷、IFN-α和口服VP16IFN-α联合As2O3治疗13.ATL治疗联合化疗：MST8月13.全反式维甲酸ATRAIFN-α＋叠氮胸苷：RR70%-90%，MST11-18月新药治疗：denileukindiftitox和阿仑单抗ATL治疗14.全反式维甲酸ATRAATL治疗14.血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)流行病学：占所有NHL的4%-6%患病年龄：中位64岁临床表现结内表现：广泛淋巴结肿大全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿

高γ球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增多症临床分期：多为III/IV期病变15.血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)流行病学：占所有NHL的AITL分子遗传学改变表达抗原：CD10＋、广泛滤泡树突细胞表达CD21＋

CD3+,CD4+,CD5+,CD45+染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见与预后关系：TCRβ链基因和Ig基因重排预后较差复杂的染色体组型与生存降低有关受累的淋巴结均可检测到EBV基因组16.AITL分子遗传学改变表达抗原：CD10＋、广泛滤泡树突细AITL治疗治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案疗效和预后：CR50-70%，5年OS10-30%，MST3年复发患者对免疫抑制剂有效：低剂量MTX/强的松、环胞霉素、嘌呤类似物、

denileukindiftitox17.AITL治疗治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案17.治疗方法CR率稳定型危及生命型复发/难治型强的松29%--联合化疗-56%64%AITL前瞻性非随机的多中心研究中位随访OSDFS中位OS28月40.5%32.3%15月18.治疗方法CR率稳定型危及生命型复发/难治型强的松29%--联非特异性外周T细胞淋巴瘤(PTCL-u)流行病学；占所有NHL的5%-7%患病年龄：中位61岁临床分期：I/II期27%,III期12%,IV期61%不良预后特征：

B症状、LDH↑、巨块（>10cm)、PS>1和结外病变最近研究表明：IPI也是确定PTCL-u预后的较好指标19.非特异性外周T细胞淋巴瘤(PTCL-u)流行病学；占所有NPTCL-u分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD4＋、CD5＋、CD7＋、CD8＋TCR基因重排(γ位点的重排最常见）基因突变：P53、k-ras、c-kit和beta-cateninP53基因突变：与治疗失败、OS和DFS降低有关20.PTCL-u分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD4＋、PTCL-u

治疗标准方案化疗，5年总生存30%-35%核苷类似物：

Pentostatin（RR15%-100%）氟达拉滨和克拉屈滨（2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)吉西他滨：单药对于复发/难治的T细胞淋巴瘤RR60%21.PTCL-u治疗标准方案化疗，5年总生存30%-35%21PTCL-u

治疗Denileukindiftitox(Ontak)：白喉毒素/IL-2基因重组融合蛋白复发/难治PTCL-u，单药RR40%Campath-1H（Alemtuzumab)阿伦单抗：针对CD52人源化单克隆抗体复治PTCL-u，RR36%22.PTCL-u治疗Denileukindiftitox(间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T/nullcell,primarysystemictype流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3%临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志23.间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)流行病学；原发全身型占所有N间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T/nullcell,primarysystemictype原发全身型中，ALK阳性占50%-60%原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差24.间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)原发全身型中，ALK阳性占5变量ALK+ALK-中位年龄<3561男女比例3:10.9:1全身症状常见-结外病变常见较少见晚期病变常见-5年总生存79%46%根据ALK的原发全身型ALCL临床特征25.变量ALK+ALK-中位年龄<3561男女比例3:10.9:SurvivalofT-cell/nullcellanaplasticlargecelllymphoma(ALCL)patientsbyanaplasticlymphomakinase(ALK)expressionGascoyneRD,etal.Blood.1999;93(11):3913-3921.26.SurvivalofT-cell/nullcella特点原发全身型原发皮肤型ALCLALK+ALCL

ALK-ALCLT细胞表型CD4+CD4+CD4+ALK蛋白+－－CD30＋＋＋Clusterin＋＋－EMA＋－/＋－细胞毒素蛋白+(80%)+(50%)+(70%)中位年龄<30>50>50性别男>女男＝女男>女5年生存率65%-90%30%-40%>90%原发全身型和原发皮肤型ALCL临床病理特征细胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T细胞胞浆内抗原）27.特点原发全身型原发皮肤型ALCLALK+ALCLALKALCL

分子遗传学改变表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原TCR

基因重排,染色体易位，产生融合蛋白其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表达28.ALCL分子遗传学改变表达抗原：CD30（Ki-1）+、T基因异常频率融合蛋白分子量染色部位t(2;5)(p23;q35)73%NPM-ALK80KD细胞浆、胞核t(1;2)(q21;p23)18%TPM3-ALK104KD细胞浆、胞核t(2;3)(p23;q21)3%TFG-ALK97KD细胞浆t(2;22)(p23;q11)3%CLTCL-ALK250KD粒细胞浆inv(2)(p23;q35)3%ATIC-ALK96KD细胞浆NPM:核磷蛋白基因ALK阳性的ALCL的融合蛋白特征29.基因异常频率融合蛋白分子量染色部位t(2;5)(p23;q3NPM-ALK融合基因的作用机制NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，ALK编码酪氨酸激酶受体NPM-ALK融合蛋白能使细胞发生恶性转化30.NPM-ALK融合基因的作用机制NPM编码穿梭于核和胞浆间ALCL治疗儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗成人ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗首次CR后，采用自体造血干细胞移植（HSCT)31.ALCL治疗儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞SurvivalofpatientswithperipheralT-celllymphoma(PTCL)comparedwithanaplasticlargecelllymphoma(ALCL)anddiffuselargeB-celllymphoma(DLBC).ArmitageJO,etal.AnnOncol.2004;15(10):1447-1449.32.Survivalofpatientswithperi蕈样霉菌病/Sézary综合症(MF/SS)流行病学：约占所有NHL0.5%，占皮肤T细胞淋巴瘤80%病因：可能与化学物质接触有关，与HTLV-1有关患病年龄：中位55-60岁病变部位：表皮真皮皮下组织33.蕈样霉菌病/Sézary综合症(MF/SS)流行病学：约MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期Sézary综合症：MF的白血病改变Sézary综合症典型特征：弥漫性红皮病广泛性淋巴结肿大皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞(CD4+CD7-)MF/SS临床表现34.MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期MF/SS临床表分子遗传学改变表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CD45RO+

CD2＋、CD3＋和CD5＋TCR基因重排35.分子遗传学改变表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CDMF/SS治疗及预后局部化疗：激素，HN2，BCNU早期病变或缓解症状，CR50%-60%光化学治疗：PUVA长期治愈率15%-20%皮肤全层电子束治疗（TSEBT）早期病变IA期10y-RFS33-52％;IB期以上10y-RFS16%晚期病变T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70%

T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32%36.MF/SS治疗及预后局部化疗：激素，HN2，BCNU36.MF/SS治疗及预后体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性红皮病（T4）：ORR83%,CR20%难治MF/SS：ORR73%全身治疗：难治性MF细胞毒药物、INF-α、维甲酸类、融合毒素、单抗

37.MF/SS治疗及预后体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性37MF/SS治疗及预后细胞毒药物单药治疗：CR30%，ORR60%-70%激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨

Pentostatin(脱氧助间霉素)

联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥平均缓解期16.5月

EPOCH方案ORR80%,CR27%38.MF/SS治疗及预后细胞毒药物38.MF/SS治疗及预后INF-α：晚期难治ORR45%,CR15%

早期初治ORR80%

与化疗联合ORR40%-50%维甲酸类:ORR44%-68%Bexarotene早期病变vs.晚期病变中位缓解期15月vs.

5月Denileukindiftitox(ONTAK)：ORR37%,CR14%中位缓解期7月Campath-1H

39.MF/SS治疗及预后INF-α：晚期难治ORR45%结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见形态学：血管中心性浸润、血管破坏和坏死病因：与EBV感染有关患病年龄：中位43岁40.结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型流行病学：多流行于亚洲和中南美临床表现：通常结外病变和局限性I/II期好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道、病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程预后较差：5y-OS

20%-35%结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型41.临床表现：通常结外病变和局限性I/II期结外NK/T细胞淋巴分子遗传学改变表达抗原：NK细胞来源（CD2+,CD56+,胞浆CD3ε＋,EBV+)细胞毒颗粒（粒酶B和TIA-1)TCR基因重排：γδ-基因重排最常见42.分子遗传学改变表达抗原：NK细胞来源（CD2+,CD56分子遗传学改变染色体异常:del6（q16-27)、del13(q14-34)最常见基因改变：P53过表达

K-ras突变

P14、P15、P16纯合性缺失

EBV（EBER-1RNA、LMP-1)的证据43.分子遗传学改变染色体异常:del6（q16-27)、de综合治疗：含阿霉素化疗、受累野放疗局限期的患者：放疗，放疗＋化疗的疗效还未确证放疗后疗效RR85%、CR66%；复发率：局部50%、全身25%结外NK/T细胞淋巴瘤治疗44.综合治疗：含阿霉素化疗、受累野放疗结外NK/T细胞淋巴瘤治结外NK/T细胞淋巴瘤治疗各种治疗手段的长期疗效治疗手段5y-OS化/放疗59%单放疗50%化疗15%P值<0.015y-OS：I/II期40%,全组36%45.结外NK/T细胞淋巴瘤治疗各种治疗手段的长期疗效治疗手肠病型T细胞淋巴瘤（ETCL）流行病学：肠上皮内的T细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤<1%既往史：有麸质过敏史，也可表现为无腹腔疾病史临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下降并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血46.肠病型T细胞淋巴瘤（ETCL）流行病学：肠上皮内的T细胞淋肠病型T细胞淋巴瘤(ETCL)高危因素：腹腔病变血清学标志阳性－抗麸朊抗体阳性

HLA表型：DQA1*0501

DQB1*0201

DRB1*0304预后不良：5y-OS

20%；5年DFS

3%部分原因是由于患者一般状况差47.肠病型T细胞淋巴瘤(ETCL)高危因素：腹腔病变血清学标志ETCL分子遗传学改变表达抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+,CD4－，CD8－TCR基因重排：γ基因重排常见染色体异常：9p21杂合性缺失基因改变：P53过表达、EBV阳性的证据48.ETCL分子遗传学改变表达抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+ETCL治疗积极营养治疗：胃肠外或肠道营养含阿霉素方案联合化疗明确有腹腔疾病的患者，坚持无麸质饮食49.ETCL治疗积极营养治疗：胃肠外或肠道营养49.肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)患病：年轻男性，中位年龄35岁临床表现：B症状、肝脾肿大、骨髓受累外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大预后：侵袭性的临床病程，MST16月50.肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)患病：年轻男性，中位年龄3分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD7＋、CD56＋，

CD4－、CD5－、CD8－TCR基因重排:γ-基因或δ-基因染色体异常:7q51.分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD7＋、CD56＋，51HSTCL治疗初治患者：多药联合化疗复发患者：核苷类似物（Pentostatin）、嘌呤类似物临床研究：单克隆抗体（阿仑单抗）治疗后干细胞移植52.HSTCL治疗初治患者：多药联合化疗52.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SCPTCL)流行病学：最少见亚型发病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮临床表现：皮下紫红色结节和/或斑块SCPTCL（αβ型）：惰性的临床过程，较少并发全身性血液吞噬细胞综合症53.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SCPTCL)流行病学：最少见亚分子遗传学改变：CD8＋αβ，TIA（T细胞内抗原）单克隆TCR基因重排和EBV阳性治疗：联合化疗或局部放疗有效预后：MST<2年（αβ型5y-OS80%）原发皮肤T细胞淋巴瘤αβ型vs.γδ型

MST166月vs.15月皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SCPTCL)54.分子遗传学改变：CD8＋αβ，TIA（T细胞内抗原）皮下脂膜皮肤

γδT细胞淋巴瘤(CGD-TCL)更具侵袭性，先前曾作为SCPTCL的γδ表型临床表现：皮下病变，表皮、真皮、肌肉也可出现病变，可并发血液吞噬细胞综合征分子遗传学改变：TCR基因重排55.皮肤γδT细胞淋巴瘤(CGD-TCL)更具侵袭性，先前CGD-TCL治疗及预后积极治疗：采用局部治疗加全身治疗局部治疗类固醇、补骨脂素、放疗全身治疗INF-α、INF-γ、CHOP、放疗、HSCT预后：皮下病变MST13月表皮和真皮病变MST29月56.CGD-TCL治疗及预后积极治疗：采用局部治疗加全身治疗56外周T细胞淋巴瘤临床预后因素57.外周T细胞淋巴瘤临床预后因素57.OverallsurvivalofperipheralT-celllymphoma,unspecified(PTCL-u)accordingtotheInternationalPrognosticIndexLowrisk:0,1;5yOS59%;low-intermediaterisk:2;5yOS46%;high-intermediaterisk:3;5yOS40%;high-risk:4,5;5yOS18%;P<.0001.GallaminiA,etal.Blood.2004;103(7):2474-2479.58.OverallsurvivalofperipheralOverallsurvivalofPTCL-uaccordingtoproposednewprognosticindex(age>60,performancestatus>2,elevatedLDH,bonemarrowinvolvement)Group1:0factors,5yOS62%;Group2:1factor,5yOS53%;Group3:2factors,5yOS33%;Group4:3or4factors,5yOS18%;P<.0001.GallaminiA,etal.Blood.2004;103(7):2474-2479.59.OverallsurvivalofPTCL-uacc外周T细胞淋巴瘤生物学预后因素60.外周T细胞淋巴瘤生物学预后因素60.细胞因子受体CXCR3（Th1)和CCR4(Th2)与T细胞淋巴瘤的预后相关ClinCancerResearch.2004;10:5494-5500CXCR3+superiortoCXCR3-CCR4-superiortoCCR4+CCR4-superiortoCCR4+intheIPI3-561.细胞因子受体CXCR3（Th1)和CCR4(Th2)与T细外周T细胞淋巴瘤的治疗CHOP类方案是外周T细胞淋巴瘤的一线化疗方案含蒽环类药物治疗，5年OS

5年EFS

41%

33%放疗作为局限期NK/T的一线治疗62.外周T细胞淋巴瘤的治疗CHOP类方案是外周T细胞淋巴瘤的一线外周T细胞淋巴瘤的治疗单药吉西他滨在皮肤T细胞淋巴瘤中的治疗价值病例数治疗情况剂量周期数CRPR30复发/难治1200mg/m2312%59%32一线治疗1200mg/m2622%53%63.外周T细胞淋巴瘤的治疗单药吉西他滨在皮肤T细胞淋巴瘤中的治疗造血干细胞移植(HSCT)的价值确切的作用尚未确定初始化疗未达CR，自体HSCT解救治疗可长期生存首次CR后的ALCL，接受PBSCT长期生存率约90%64.造血干细胞移植(HSCT)的价值确切的作用尚未确定64.HSCT在复发性外周T细胞淋巴瘤中的价值变量中位随访3年OSPT细胞淋巴瘤（主要是PTCL-u和ALCL亚型）36-43月36%-58%-ALCLvsnon-ALCL-79%vs44%0.08复发/难治T细胞淋巴瘤vsDLBCL47月48%vs53%-65.HSCT变量中位随访3年OSPT细胞淋巴瘤ALC病例数肿瘤状况HSCT3年OS3年DFS5年OS5年DFS37CR1自体--80%79%78复发/耐药自体--45%39%28复发/耐药自体/异基因50%-43%*-17CR1自体58%48%--36复发自体48%37%--17复发/耐药异基因81%64%--HSCT在外周T细胞淋巴瘤中的价值*:6年的总生存66.病例数肿瘤状况HSCT3年OS3年DFS5年OS5年DFS3治疗外周T细胞淋巴瘤的新药基因治疗：腺病毒载体介导的野生型P53核苷类似物；吉西他滨、AraG蛋白激酶C调节药；UCN-01和Bryostatin组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：Depsipeptide和SAHA67.治疗外周T细胞淋巴瘤的新药基因治疗：腺病毒载体介导的野生型P治疗外周T细胞淋巴瘤的新药重组嵌合性免疫毒素：

Denileukindiftitox(ONTAK)

抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素单克隆抗体：

mAbA24针对HTLV-1感染的细胞的转铁蛋白受体阿仑单抗（Alemtuzumab）针对CD52的人源化单克隆抗体68.治疗外周T细胞淋巴瘤的新药重组嵌合性免疫毒素：68.药物靶点病例数临床研究核苷类似物吉西他滨非特异性DNA合成抑制10ORR60%AraG506U78(Nelarabine)前药对T细胞选择性的毒性8Ⅱ期ORR14%免疫毒素DenilenukindifitoxIL-2受体14Ⅱ期ORR50%组蛋白乙酰基转移酶抑制剂Depsipeptide组蛋白去乙酰基19Ⅱ期ORR26%单克隆抗体抗CD25抗体，钇-90标记CD2518Ⅰ/Ⅱ期ORR56%阿仑单抗（Alemtuzumab)CD5214PilotORR36%阿仑单抗＋氟达拉滨＋CTX+ADMCD5223PilotORR61%SGN30(嵌合性单抗）CD305Ⅱ期ORR33%MDX-060(完全人源化的抗CD30)CD306Ⅰ期ORR33%5F11(完全人源化的抗CD30)CD30-正在进行Ⅰ期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性单抗）CCR4-正在进行临床前研究SavageKJ.Hematology(AmSocHematolEducProgram).2005;:267-7769.药物靶点病例数临床研究核苷类似物吉西他滨非特异性DNA合成抑谢谢！70.谢谢！70.T细胞活化和CTL制备71.T细胞活化和CTL制备1.前体T细胞淋巴瘤（PrecursorT-cellneoplasm)

前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病成熟（外周）T细胞淋巴瘤白血病/播散型（PredominantlyLeukemic/Disseminated）结内型（Predominantly

Nodal）结外型（PredominantlyExtranodal）T细胞淋巴瘤WHO分类RudigerT,etal.AnnOncol.2002;13:140-149.72.前体T细胞淋巴瘤（PrecursorT-cellneopT细胞前淋巴细胞白血病

T-cellprolymphocyticleukemiaT细胞粒淋巴细胞白血病

T-cellgranularlymphocyticleukemiaNK细胞白血病

NK-cellleukemia成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+)

AdultT-celllymphoma/leukemia(ATL)白血病/播散型T细胞淋巴瘤73.T细胞前淋巴细胞白血病白血病/播散型T细胞淋巴瘤3.血管免疫母T细胞淋巴瘤

AngioimmunoblasticT-celllymphoma（AITL）

外周T细胞淋巴瘤,非特异性

PeripheralT-celllymphoma,unspecified（PTCL-u）间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型

Anaplasticlarge-celllymphoma（ALCL）

T/nullcell,primarysystemictype结内型T细胞淋巴瘤74.血管免疫母T细胞淋巴瘤结内型T细胞淋巴瘤4.蕈样霉菌病/Sézary综合症

Mycosisfungoides/Sézarysyndrome

(MF/SS)间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型

Anaplasticlarge-celllymphoma（ALCL），

T/nullcell,primarycutaneoustype结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型

ExtranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype肠病型T细胞淋巴瘤

Enteropathy-typeT-celllymphoma(ETCL)肝脾γδT细胞淋巴瘤

Hepatosplenicgamma-deltaT-celllymphoma(HSTCL)皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤

Subcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphoma(SCPTCL)

结外型T细胞淋巴瘤75.蕈样霉菌病/Sézary综合症结外型T细胞淋巴瘤5.外周T细胞淋巴瘤概述起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT)流行病学发病率低：约占所有淋巴瘤12%

明显地域特征：亚洲高发，欧美低病因：不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关76.外周T细胞淋巴瘤概述起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见临床分期：多为Ⅲ/Ⅳ期病变，侵袭性临床过程病理类型：一组异质性疾病临床预后：不良，5y-OS约30%概述77.临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见概述7.年龄：好发于老年人（>50岁），ALCL除外性别比例：男>女临床表现：淋巴结肿大和B症状多见结外病变常见：皮肤、软组织、胃肠道、肝、脾、鼻咽部、骨和神经系统临床特点78.年龄：好发于老年人（>50岁），ALCL除外临床特点8.亚型ORR（CR）%5y-OS%原发皮肤型间变大细胞淋巴瘤100（89）78原发全身型间变大细胞淋巴瘤血管免疫母T细胞淋巴瘤76（55）90（70）4336非特异性外周T细胞淋巴瘤84（64）35鼻型T细胞淋巴瘤肠病型肠T细胞淋巴瘤80（73）78（33）2522生存情况SavageKJ,etal.AnnOncol.2004Oct;15(10):1467-75

79.亚型ORR（CR）%5y-OS%原发皮肤型间变大细胞淋成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)

病因：HTLV-1感染患病年龄：中位55岁临床表现：淋巴结肿大（72%）皮肤病变（53%）肝肿大（47%）脾肿大（25%）高钙血症（28%）80.成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)病因：HTLV-1感染ATL

亚型急性型：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大预后最差，MST6月淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变，循环中异常的淋巴细胞少(<1%)，MST10月慢性型：循环中异常的淋巴细胞>5%，MST24月冒烟型：MST尚未取得81.ATL亚型急性型：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结ATL

分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD4＋、CD25＋和CD52＋多染色体断裂（>6）和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型染色体异常：1p,1p22,2q,3q,14q和14q32异常，总生存较差侵袭性病变：1q和4q

更常见，7q预后好TCR基因重排和HLTV-1整合的证据82.ATL分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD4＋、CATL治疗联合化疗：MST8月CHOP减瘤后使用抗核苷、IFN-α和口服VP16IFN-α联合As2O3治疗83.ATL治疗联合化疗：MST8月13.全反式维甲酸ATRAIFN-α＋叠氮胸苷：RR70%-90%，MST11-18月新药治疗：denileukindiftitox和阿仑单抗ATL治疗84.全反式维甲酸ATRAATL治疗14.血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)流行病学：占所有NHL的4%-6%患病年龄：中位64岁临床表现结内表现：广泛淋巴结肿大全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿

高γ球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增多症临床分期：多为III/IV期病变85.血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)流行病学：占所有NHL的AITL分子遗传学改变表达抗原：CD10＋、广泛滤泡树突细胞表达CD21＋

CD3+,CD4+,CD5+,CD45+染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见与预后关系：TCRβ链基因和Ig基因重排预后较差复杂的染色体组型与生存降低有关受累的淋巴结均可检测到EBV基因组86.AITL分子遗传学改变表达抗原：CD10＋、广泛滤泡树突细AITL治疗治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案疗效和预后：CR50-70%，5年OS10-30%，MST3年复发患者对免疫抑制剂有效：低剂量MTX/强的松、环胞霉素、嘌呤类似物、

denileukindiftitox87.AITL治疗治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案17.治疗方法CR率稳定型危及生命型复发/难治型强的松29%--联合化疗-56%64%AITL前瞻性非随机的多中心研究中位随访OSDFS中位OS28月40.5%32.3%15月88.治疗方法CR率稳定型危及生命型复发/难治型强的松29%--联非特异性外周T细胞淋巴瘤(PTCL-u)流行病学；占所有NHL的5%-7%患病年龄：中位61岁临床分期：I/II期27%,III期12%,IV期61%不良预后特征：

B症状、LDH↑、巨块（>10cm)、PS>1和结外病变最近研究表明：IPI也是确定PTCL-u预后的较好指标89.非特异性外周T细胞淋巴瘤(PTCL-u)流行病学；占所有NPTCL-u分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD4＋、CD5＋、CD7＋、CD8＋TCR基因重排(γ位点的重排最常见）基因突变：P53、k-ras、c-kit和beta-cateninP53基因突变：与治疗失败、OS和DFS降低有关90.PTCL-u分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD4＋、PTCL-u

治疗标准方案化疗，5年总生存30%-35%核苷类似物：

Pentostatin（RR15%-100%）氟达拉滨和克拉屈滨（2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)吉西他滨：单药对于复发/难治的T细胞淋巴瘤RR60%91.PTCL-u治疗标准方案化疗，5年总生存30%-35%21PTCL-u

治疗Denileukindiftitox(Ontak)：白喉毒素/IL-2基因重组融合蛋白复发/难治PTCL-u，单药RR40%Campath-1H（Alemtuzumab)阿伦单抗：针对CD52人源化单克隆抗体复治PTCL-u，RR36%92.PTCL-u治疗Denileukindiftitox(间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T/nullcell,primarysystemictype流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3%临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志93.间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)流行病学；原发全身型占所有N间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T/nullcell,primarysystemictype原发全身型中，ALK阳性占50%-60%原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差94.间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)原发全身型中，ALK阳性占5变量ALK+ALK-中位年龄<3561男女比例3:10.9:1全身症状常见-结外病变常见较少见晚期病变常见-5年总生存79%46%根据ALK的原发全身型ALCL临床特征95.变量ALK+ALK-中位年龄<3561男女比例3:10.9:SurvivalofT-cell/nullcellanaplasticlargecelllymphoma(ALCL)patientsbyanaplasticlymphomakinase(ALK)expressionGascoyneRD,etal.Blood.1999;93(11):3913-3921.96.SurvivalofT-cell/nullcella特点原发全身型原发皮肤型ALCLALK+ALCL

ALK-ALCLT细胞表型CD4+CD4+CD4+ALK蛋白+－－CD30＋＋＋Clusterin＋＋－EMA＋－/＋－细胞毒素蛋白+(80%)+(50%)+(70%)中位年龄<30>50>50性别男>女男＝女男>女5年生存率65%-90%30%-40%>90%原发全身型和原发皮肤型ALCL临床病理特征细胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T细胞胞浆内抗原）97.特点原发全身型原发皮肤型ALCLALK+ALCLALKALCL

分子遗传学改变表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原TCR

基因重排,染色体易位，产生融合蛋白其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表达98.ALCL分子遗传学改变表达抗原：CD30（Ki-1）+、T基因异常频率融合蛋白分子量染色部位t(2;5)(p23;q35)73%NPM-ALK80KD细胞浆、胞核t(1;2)(q21;p23)18%TPM3-ALK104KD细胞浆、胞核t(2;3)(p23;q21)3%TFG-ALK97KD细胞浆t(2;22)(p23;q11)3%CLTCL-ALK250KD粒细胞浆inv(2)(p23;q35)3%ATIC-ALK96KD细胞浆NPM:核磷蛋白基因ALK阳性的ALCL的融合蛋白特征99.基因异常频率融合蛋白分子量染色部位t(2;5)(p23;q3NPM-ALK融合基因的作用机制NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，ALK编码酪氨酸激酶受体NPM-ALK融合蛋白能使细胞发生恶性转化100.NPM-ALK融合基因的作用机制NPM编码穿梭于核和胞浆间ALCL治疗儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗成人ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗首次CR后，采用自体造血干细胞移植（HSCT)101.ALCL治疗儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞SurvivalofpatientswithperipheralT-celllymphoma(PTCL)comparedwithanaplasticlargecelllymphoma(ALCL)anddiffuselargeB-celllymphoma(DLBC).ArmitageJO,etal.AnnOncol.2004;15(10):1447-1449.102.Survivalofpatientswithperi蕈样霉菌病/Sézary综合症(MF/SS)流行病学：约占所有NHL0.5%，占皮肤T细胞淋巴瘤80%病因：可能与化学物质接触有关，与HTLV-1有关患病年龄：中位55-60岁病变部位：表皮真皮皮下组织103.蕈样霉菌病/Sézary综合症(MF/SS)流行病学：约MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期Sézary综合症：MF的白血病改变Sézary综合症典型特征：弥漫性红皮病广泛性淋巴结肿大皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞(CD4+CD7-)MF/SS临床表现104.MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期MF/SS临床表分子遗传学改变表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CD45RO+

CD2＋、CD3＋和CD5＋TCR基因重排105.分子遗传学改变表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CDMF/SS治疗及预后局部化疗：激素，HN2，BCNU早期病变或缓解症状，CR50%-60%光化学治疗：PUVA长期治愈率15%-20%皮肤全层电子束治疗（TSEBT）早期病变IA期10y-RFS33-52％;IB期以上10y-RFS16%晚期病变T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70%

T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32%106.MF/SS治疗及预后局部化疗：激素，HN2，BCNU36.MF/SS治疗及预后体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性红皮病（T4）：ORR83%,CR20%难治MF/SS：ORR73%全身治疗：难治性MF细胞毒药物、INF-α、维甲酸类、融合毒素、单抗

107.MF/SS治疗及预后体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性37MF/SS治疗及预后细胞毒药物单药治疗：CR30%，ORR60%-70%激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨

Pentostatin(脱氧助间霉素)

联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥平均缓解期16.5月

EPOCH方案ORR80%,CR27%108.MF/SS治疗及预后细胞毒药物38.MF/SS治疗及预后INF-α：晚期难治ORR45%,CR15%

早期初治ORR80%

与化疗联合ORR40%-50%维甲酸类:ORR44%-68%Bexarotene早期病变vs.晚期病变中位缓解期15月vs.

5月Denileukindiftitox(ONTAK)：ORR37%,CR14%中位缓解期7月Campath-1H

109.MF/SS治疗及预后INF-α：晚期难治ORR45%结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见形态学：血管中心性浸润、血管破坏和坏死病因：与EBV感染有关患病年龄：中位43岁110.结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型流行病学：多流行于亚洲和中南美临床表现：通常结外病变和局限性I/II期好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道、病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程预后较差：5y-OS

20%-35%结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型111.临床表现：通常结外病变和局限性I/II期结外NK/T细胞淋巴分子遗传学改变表达抗原：NK细胞来源（CD2+,CD56+,胞浆CD3ε＋,EBV+)细胞毒颗粒（粒酶B和TIA-1)TCR基因重排：γδ-基因重排最常见112.分子遗传学改变表达抗原：NK细胞来源（CD2+,CD56分子遗传学改变染色体异常:del6（q16-27)、del13(q14-34)最常见基因改变：P53过表达

K-ras突变

P14、P15、P16纯合性缺失

EBV（EBER-1RNA、LMP-1)的证据113.分子遗传学改变染色体异常:del6（q16-27)、de综合治疗：含阿霉素化疗、受累野放疗局限期的患者：放疗，放疗＋化疗的疗效还未确证放疗后疗效RR85%、CR66%；复发率：局部50%、全身25%结外NK/T细胞淋巴瘤治疗114.综合治疗：含阿霉素化疗、受累野放疗结外NK/T细胞淋巴瘤治结外NK/T细胞淋巴瘤治疗各种治疗手段的长期疗效治疗手段5y-OS化/放疗59%单放疗50%化疗15%P值<0.015y-OS：I/II期40%,全组36%115.结外NK/T细胞淋巴瘤治疗各种治疗手段的长期疗效治疗手肠病型T细胞淋巴瘤（ETCL）流行病学：肠上皮内的T细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤<1%既往史：有麸质过敏史，也可表现为无腹腔疾病史临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下降并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血116.肠病型T细胞淋巴瘤（ETCL）流行病学：肠上皮内的T细胞淋肠病型T细胞淋巴瘤(ETCL)高危因素：腹腔病变血清学标志阳性－抗麸朊抗体阳性

HLA表型：DQA1*0501

DQB1*0201

DRB1*0304预后不良：5y-OS

20%；5年DFS

3%部分原因是由于患者一般状况差117.肠病型T细胞淋巴瘤(ETCL)高危因素：腹腔病变血清学标志ETCL分子遗传学改变表达抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+,CD4－，CD8－TCR基因重排：γ基因重排常见染色体异常：9p21杂合性缺失基因改变：P53过表达、EBV阳性的证据118.ETCL分子遗传学改变表达抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+ETCL治疗积极营养治疗：胃肠外或肠道营养含阿霉素方案联合化疗明确有腹腔疾病的患者，坚持无麸质饮食119.ETCL治疗积极营养治疗：胃肠外或肠道营养49.肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)患病：年轻男性，中位年龄35岁临床表现：B症状、肝脾肿大、骨髓受累外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大预后：侵袭性的临床病程，MST16月120.肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)患病：年轻男性，中位年龄3分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD7＋、CD56＋，

CD4－、CD5－、CD8－TCR基因重排:γ-基因或δ-基因染色体异常:7q121.分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD7＋、CD56＋，51HSTCL治疗初治患者：多药联合化疗复发患者：核苷类似物（Pentostatin）、嘌呤类似物临床研究：单克隆抗体（阿仑单抗）治疗后干细胞移植122.HSTCL治疗初治患者：多药联合化疗52.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SCPTCL)流行病学：最少见亚型发病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮临床表现：皮下紫红色结节和/或斑块SCPTCL（αβ型）：惰性的临床过程，较少并发全身性血液吞噬细胞综合症123.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SCPTCL)流行病学：最少见亚分子遗传学改变：CD8＋αβ，TIA（T细胞内抗原）单克隆TCR基因重排和EBV阳性治疗：联合化疗或局部放疗有效预后：MST<2年（αβ型5y-OS80%）原发皮肤T细胞淋巴瘤αβ型vs.γδ型

MST166月vs.15月皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SCPTCL)124.分子遗传学改变：CD8＋αβ，TIA（T细胞内抗原）皮下脂膜皮肤

γδT细胞淋巴瘤(CGD-TCL)更具侵袭性，先前曾作为SCPTCL的γδ表型临床表现：皮下病变，表皮、真皮、肌肉也可出现病变，可并发血液吞噬细胞综合征分子遗传学改变：TCR基因重排125.皮肤γδT细胞淋巴瘤(CGD-TCL)更具侵袭性，先前CGD-TCL治疗及预后积极治疗：采用局部治疗加全身治疗局部治疗类固醇、补骨脂素、放疗全身治疗INF-α、INF-γ、CHOP、放疗、HSCT预后：皮下病变MST13月表皮和真皮病变MST29月126.CGD-TCL治疗及预后积极治疗：采用局部治疗加全身治疗56外周T细胞淋巴瘤临床预后因素127.外周T细胞淋巴瘤临床预后因素57.OverallsurvivalofperipheralT-celllymphoma,unspecified(PTCL-u)accordingtotheInternationalPrognosticIndexLowrisk:0,1;5yOS59%;low-intermed