特异性免疫应答的特点课件

特异性免疫应答的特点及其机制第十二章授课老师：尹丙姣特异性免疫应答的特点及其机制第十二章授课老师：尹丙姣1*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容*免疫应答的特异性主要内容2*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性*BCR、TCR基因结构免疫应答的特异性3特异性免疫应答的特点课件4

BCR的每条肽链分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段所编码；

轻链L:V基因片断编码V区,C基因片断编码C区,二者之间有J基因片断编码，即V-J-C；

重链H:V-D-J-C；V基因片断数目最多。BCR（Ig）基因结构BCR的每条肽链分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段5人Ig(BCR)重链和轻链胚系基因结构示意图22号长臂2号短臂14号长臂人Ig(BCR)重链和轻链胚系基因结构示意图22号长臂2号6肽链染色体定位基因片段及排列

l22号长臂V30-(J-C)4

k2号短臂V40-J5-CH14号长臂V40-D25-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)

上述基因的随机排列组合，使Ig的数目达106以上。BCR基因结构及其多样性BCR基因结构及其多样性7人TCR胚系基因结构示意图14号长臂7号短臂7号长臂人TCR胚系基因结构示意图14号长臂7号短臂7号长臂8TCR基因结构及其多样性肽链染色体定位基因片段及排列

a14号长臂V70-J61-C

b7号长臂V52-(D-J7-C)2

g7号短臂V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2

d14号长臂V5-D2-J6-C上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达10151018TCR基因结构及其多样性肽链染色体定位9*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性*BCR、TCR基因结构免疫应答的特异性10人Ig基因重排示意图人Ig基因重排示意图11

V/D/J/C基因群中各选择一个片段，组成单个Ig的编码基因，再转录翻译成功能性Ig。BCR基因重排：胚系B细胞VH基因(D-J

V-DJ)重排

轻链基因(V/J)重排（先是k，重组失败，l基因重排）

转录为初始RNA

RNA剪接

VDJ或VJ基因与C基因连接，形成mRNA

翻译为重链和轻链

以二硫键组合成Ig（一）BCR基因重排V/D/J/C基因群中各选择一个片段，组成单个Ig的编码基12RearrangedTcR1°transcriptSplicedTcRmRNAL&Vx52D1JC1D2JC2GermlineTcRTCRbgenerearrangementSOMATICRECOMBINATIOND-JJoiningV-DJjoiningC-VDJjoiningRearrangedTcR1°transcript13TCR基因重排示意图TCR基因重排示意图14免疫球蛋白基因重排免疫球蛋白基因重排15a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J(/Cb)重排；C基因编码TCR的C区、胞外区和跨膜区重排顺序：在胸腺内的前T细胞TCRb链的D-J连接DJ-Vb连接a链的V/J重排各自与C片段连接功能性TCRa、b基因转录翻译合成a、b链随机组合产生多样性TCRab（二）TCR基因重排a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J(/C16*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性*BCR、TCR基因结构免疫应答的特异性17

*组合多样性*连接多样性*体细胞高频突变（B细胞）

三、BCR、TCR多样性的机制 三、BCR、TCR多样性的机制18

（一）BCR多样性产生的机制：1.组合多样性：V/D/J/的组合及轻重链的组合肽链组合多样性连接多样性VHVH40xDH25xJH6=6000

VkVk40xJk5=200

Vl

Vl30xJl4=120L200+120=320H+L1.9x1063x107总多样性5x1013（一）BCR多样性产生的机制：1.组合多样性：V/192.连接多样性：发生于胚系基因V/J或V/D/J片段连接处，两个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个核苷酸及倒转。3.体细胞高突变造成的多样性：成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中心发生体细胞高频突变，多发生在Ig的CDR区，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗原的亲和力。2.连接多样性：发生于胚系基因20特异性免疫应答的特点课件21SomaticmutationinIgvgenesSomaticmutationinIgvgenes22GerminalcenterreactionGerminalcenterreaction23（二）TCR多样性产生的机制组合造成的多样性：TCRV与J基因片段多于BCR，如发生V/D/J无效重排后，还可再行重排，从而增加了有效重排的机会；连接造成的多样性：N区插入多于BCR，a链V-J片段、b链V-D、D-J之间都有N插入;而BCR则只有重链才有N插入；没有体细胞高频突变。（二）TCR多样性产生的机制组合造成的多样性：TCRV与J24多样性机制abgd

V7052107D0202J611322组合多样性4.3x1031.4x1032028N序列插入5.5x1033.0x1075.5x1031.6x1011V区基因数5.8x1066x102连接多样性2x10111013总计10181015TCR多样性产生机制多样性机制a25*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容*免疫应答的特异性主要内容26免疫应答的记忆性

概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞，亲和力增强的特异性TCR与BCR，增强的抗原提呈能力等。再次免疫应答仅由记忆淋巴细胞介导。生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。免疫应答的记忆性概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活27记忆T细胞的产生记忆T细胞的产生28特异性免疫应答的特点课件29

T记忆细胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低；Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低；Tm分泌的CK更多，且对CK更敏感；

Tn寿命短，Tm寿命长,表达更多的bcl-2，CK(IL-15)维持其生存；记忆CD8+T细胞的维持无需CD4+T细胞辅助。T记忆细胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较30B记忆细胞特征Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的10100倍；产生抗体的量及其亲和力增高；抗体类型转换，Bm表达膜IgG、IgA、IgE;抗原递呈能力增强：Bm表达MHCII类分子较Bn高，BCR亲和力；FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子基础。B记忆细胞特征Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的1031*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容*免疫应答的特异性主要内容32*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性33特异性免疫应答的特点课件34Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)35胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说（clonaldeletiontheory）胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆36特异性免疫应答的特点课件37免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态,即为免疫耐受。诱导耐受形成的抗原称为耐受原*免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗原均呈无应答或低应答。免疫耐受38免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答免疫耐受抗原刺激需要需要潜伏期有有抗原特异性++免疫记忆++免疫反应强无或弱效应排斥异己保护自身

免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答39*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性40（一）抗原方面1.抗原的性质耐受原：小分子、可溶性、单体、免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量TI抗原：高剂量B细胞耐受TD抗原：高剂量T、B细胞耐受（高带耐受）低剂量T细胞耐受（低带耐受）（一）抗原方面1.抗原的性质4112-11抗原剂量与免疫耐受12-11抗原剂量与免疫耐受42T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受B细胞耐受耐受原TD抗原TD、TI抗原抗原剂量高或低高诱导时间较短(24h)较长(1-2周)持续时间较长(数月)较短(数周)耐受的形成较易较难耐受的完全性多为完全耐受多为部分耐受T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受43（一）抗原方面3.抗原免疫途径

静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐剂等（一）抗原方面3.抗原免疫途径44（二）机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）

胚胎期＞新生期＞成年期*动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠＞兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。（二）机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）45*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性46*中枢性免疫耐受胚胎期和新生儿期个体的淋巴细胞尚未发育成熟,此时接触抗原,相应特异性淋巴细胞克隆不但不扩增,反而被禁闭或克隆清除。*外周性免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的机制*中枢性免疫耐受自身免疫耐受的机制47胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说（clonaldeletiontheory）胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆48中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择）自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择）49特异性免疫应答的特点课件50动画演示T细胞的选择过程胸腺微环境阳性选择阴性选择动画演示T细胞的选择过程胸腺微环境51外周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因

胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低。外周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因胸腺及骨髓52外周免疫耐受机制*自身反应性淋巴细胞克隆清除*自身反应性淋巴细胞克隆失能*自身反应性淋巴细胞克隆忽视*自身反应性淋巴细胞克隆抑制外周免疫耐受机制*自身反应性淋巴细胞克隆清除53Clonaldeletion:Activation-inducedcelldeathClonaldeletion:54TcellanergyTcellanergy55缺乏Th细胞的辅助缺乏Th细胞的辅助56TolerancetoisletantigenintransgenicmiceTolerancetoisletantigenin57TcellmediatedsuppressionTcellmediatedsuppression58Roleofcytokinesinsuppressionofcell-mediateimmuneresponseRoleofcytokinesinsuppress59免疫耐受的生物学意义 免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。免疫耐受的生物学意义 免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的60免疫耐受超敏反应自身免疫病移植排斥反应某些感染肿瘤免疫耐受的临床意义+-免疫耐受超敏反应移植排斥某些感染肿瘤免疫耐受的61*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件和形成机制*免疫耐受的建立、维持和终止*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性62*耐受原的持续存在是最重要的因素*免疫系统的成熟程度*免疫抑制剂的应用免疫耐受的维持*耐受原的持续存在是最重要的因素免疫耐受的维持63*耐受原的清除*自身抗原结构发生改变*隐蔽抗原的释放*交叉抗原的侵入免疫耐受的终止*耐受原的清除免疫耐受的终止64特异性免疫应答的特点及其机制第十二章授课老师：尹丙姣特异性免疫应答的特点及其机制第十二章授课老师：尹丙姣65*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容*免疫应答的特异性主要内容66*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性*BCR、TCR基因结构免疫应答的特异性67特异性免疫应答的特点课件68

BCR的每条肽链分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段所编码；

轻链L:V基因片断编码V区,C基因片断编码C区,二者之间有J基因片断编码，即V-J-C；

重链H:V-D-J-C；V基因片断数目最多。BCR（Ig）基因结构BCR的每条肽链分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段69人Ig(BCR)重链和轻链胚系基因结构示意图22号长臂2号短臂14号长臂人Ig(BCR)重链和轻链胚系基因结构示意图22号长臂2号70肽链染色体定位基因片段及排列

l22号长臂V30-(J-C)4

k2号短臂V40-J5-CH14号长臂V40-D25-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)

上述基因的随机排列组合，使Ig的数目达106以上。BCR基因结构及其多样性BCR基因结构及其多样性71人TCR胚系基因结构示意图14号长臂7号短臂7号长臂人TCR胚系基因结构示意图14号长臂7号短臂7号长臂72TCR基因结构及其多样性肽链染色体定位基因片段及排列

a14号长臂V70-J61-C

b7号长臂V52-(D-J7-C)2

g7号短臂V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2

d14号长臂V5-D2-J6-C上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达10151018TCR基因结构及其多样性肽链染色体定位73*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性*BCR、TCR基因结构免疫应答的特异性74人Ig基因重排示意图人Ig基因重排示意图75

V/D/J/C基因群中各选择一个片段，组成单个Ig的编码基因，再转录翻译成功能性Ig。BCR基因重排：胚系B细胞VH基因(D-J

V-DJ)重排

轻链基因(V/J)重排（先是k，重组失败，l基因重排）

转录为初始RNA

RNA剪接

VDJ或VJ基因与C基因连接，形成mRNA

翻译为重链和轻链

以二硫键组合成Ig（一）BCR基因重排V/D/J/C基因群中各选择一个片段，组成单个Ig的编码基76RearrangedTcR1°transcriptSplicedTcRmRNAL&Vx52D1JC1D2JC2GermlineTcRTCRbgenerearrangementSOMATICRECOMBINATIOND-JJoiningV-DJjoiningC-VDJjoiningRearrangedTcR1°transcript77TCR基因重排示意图TCR基因重排示意图78免疫球蛋白基因重排免疫球蛋白基因重排79a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J(/Cb)重排；C基因编码TCR的C区、胞外区和跨膜区重排顺序：在胸腺内的前T细胞TCRb链的D-J连接DJ-Vb连接a链的V/J重排各自与C片段连接功能性TCRa、b基因转录翻译合成a、b链随机组合产生多样性TCRab（二）TCR基因重排a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J(/C80*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性*BCR、TCR基因结构免疫应答的特异性81

*组合多样性*连接多样性*体细胞高频突变（B细胞）

三、BCR、TCR多样性的机制 三、BCR、TCR多样性的机制82

（一）BCR多样性产生的机制：1.组合多样性：V/D/J/的组合及轻重链的组合肽链组合多样性连接多样性VHVH40xDH25xJH6=6000

VkVk40xJk5=200

Vl

Vl30xJl4=120L200+120=320H+L1.9x1063x107总多样性5x1013（一）BCR多样性产生的机制：1.组合多样性：V/832.连接多样性：发生于胚系基因V/J或V/D/J片段连接处，两个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个核苷酸及倒转。3.体细胞高突变造成的多样性：成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中心发生体细胞高频突变，多发生在Ig的CDR区，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗原的亲和力。2.连接多样性：发生于胚系基因84特异性免疫应答的特点课件85SomaticmutationinIgvgenesSomaticmutationinIgvgenes86GerminalcenterreactionGerminalcenterreaction87（二）TCR多样性产生的机制组合造成的多样性：TCRV与J基因片段多于BCR，如发生V/D/J无效重排后，还可再行重排，从而增加了有效重排的机会；连接造成的多样性：N区插入多于BCR，a链V-J片段、b链V-D、D-J之间都有N插入;而BCR则只有重链才有N插入；没有体细胞高频突变。（二）TCR多样性产生的机制组合造成的多样性：TCRV与J88多样性机制abgd

V7052107D0202J611322组合多样性4.3x1031.4x1032028N序列插入5.5x1033.0x1075.5x1031.6x1011V区基因数5.8x1066x102连接多样性2x10111013总计10181015TCR多样性产生机制多样性机制a89*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容*免疫应答的特异性主要内容90免疫应答的记忆性

概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞，亲和力增强的特异性TCR与BCR，增强的抗原提呈能力等。再次免疫应答仅由记忆淋巴细胞介导。生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。免疫应答的记忆性概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活91记忆T细胞的产生记忆T细胞的产生92特异性免疫应答的特点课件93

T记忆细胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低；Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低；Tm分泌的CK更多，且对CK更敏感；

Tn寿命短，Tm寿命长,表达更多的bcl-2，CK(IL-15)维持其生存；记忆CD8+T细胞的维持无需CD4+T细胞辅助。T记忆细胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较94B记忆细胞特征Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的10100倍；产生抗体的量及其亲和力增高；抗体类型转换，Bm表达膜IgG、IgA、IgE;抗原递呈能力增强：Bm表达MHCII类分子较Bn高，BCR亲和力；FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子基础。B记忆细胞特征Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的1095*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容*免疫应答的特异性主要内容96*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性97特异性免疫应答的特点课件98Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)99胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说（clonaldeletiontheory）胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆100特异性免疫应答的特点课件101免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态,即为免疫耐受。诱导耐受形成的抗原称为耐受原*免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗原均呈无应答或低应答。免疫耐受102免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答免疫耐受抗原刺激需要需要潜伏期有有抗原特异性++免疫记忆++免疫反应强无或弱效应排斥异己保护自身

免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答103*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性104（一）抗原方面1.抗原的性质耐受原：小分子、可溶性、单体、免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量TI抗原：高剂量B细胞耐受TD抗原：高剂量T、B细胞耐受（高带耐受）低剂量T细胞耐受（低带耐受）（一）抗原方面1.抗原的性质10512-11抗原剂量与免疫耐受12-11抗原剂量与免疫耐受106T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受B细胞耐受耐受原TD抗原TD、TI抗原抗原剂量高或低高诱导时间较短(24h)较长(1-2周)持续时间较长(数月)较短(数周)耐受的形成较易较难耐受的完全性多为完全耐受多为部分耐受T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受107（一）抗原方面3.抗原免疫途径

静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐剂等（一）抗原方面3.抗原免疫途径108（二）机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）

胚胎期＞新生期＞成年期*动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠＞兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。（二）机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）109*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性1