抗血小板药和抗凝药的临床合理应用

抗血小板药和抗凝药的

临床合理应用

黑龙江中医药大学

博学社

主讲：王海

前言动脉粥样硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*动脉硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌症暴力死亡爱滋病死亡数(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8个发达和发展中地区动脉粥样硬化血栓形成

—具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中风/TIA

危重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛}ACS动脉粥样硬化与血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(如TIA/UA)

脂质池巨噬细胞内部张力外部切变力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓动脉粥样硬化血栓形成和微循环Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑块破裂微血管阻塞栓子形成冠脉微栓塞脑血管微栓塞动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现一过性缺血发作缺血性中风心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死间歇性跛行急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死血栓形成有三个主要因素：血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）

血栓形成

动脉粥样硬化斑块及其表面损伤

血管内膜下基底胶原纤维暴露血小板黏附、聚集、释放反应

激活凝血系统血栓形成

一、抗血小板药物进展日益增多的证证据表明，血血小板在动脉脉硬化的发病病、血栓形成成（尤其是动动脉血栓）过过程中起重要要作用抗血小板药可可延长血栓性性疾病患者缩缩短了的血小小板生存期，，在动脉粥样样硬化的抗栓栓疗法中居重重要地位其疗疗效已得到国国际各中心大大量临床肯定定。（一）血小板板在血栓形成成中的作用：：1、血小板聚集第一相聚集：血小板粘附附在异常或损损伤的内皮表表面，血小板板互相聚集第二相聚集：第一相聚集集后血小板释释放ADP使使更多的血小小板发生更致致密的聚集形形成牢固不能能解聚的团块块血血栓2、血栓形成粥样硬化斑块块、表面糜烂烂、斑块破裂裂血管内皮损伤伤激活血小板血栓形成已形成的动脉脉粥样硬化斑斑块，表面靡靡烂及斑块破破裂，使血管管损伤，激活血小板膜膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以以V.W因子子为桥梁粘附附于内皮下胶胶原纤维上，，同时血小板糖糖蛋白Ⅱb、、Ⅲa形成复复合物（GPⅡb/Ⅲa）即纤维蛋蛋白原受体，，通过纤维蛋蛋白原使邻近近的血小板间间发生聚集、、变形，形成成白色血栓。。血小板膜磷脂脂在磷脂酶作作用下释放花花生四烯酸转转化为TXA2。以上共同作作用促使血小小板聚集，血血管收缩，血血栓形成。血管内皮损伤伤血小板凝血酶系系统内源性5-HT多巴胺肾上腺素素内源性ADP释释放血小板膜膜糖蛋白白Ib（GPIb）血小板膜膜糖蛋白白IIbIIIa形形成复合合物（GPIIb/IIIa）纤纤维蛋白白受体血小板膜膜磷脂粘附于内内皮下胶胶原纤维维血小板聚聚集纤维蛋白白原磷脂酶花生四烯烯酸阿司匹林林（–）TXA2血栓形成成潘生丁培达（–）阿司匹林林（–）血管收缩缩力抗栓IIb/IIIa（（–）激活VWF（二）抗抗血小板板药物血栓素A2抑制剂乙酰水杨杨酸(ASA)磷酸二酯酯酶抑制制剂潘生丁西洛他唑唑ADP-受体拮抗抗剂氯吡格雷雷（波立立维）噻氯匹定定（抵克克力得））血小板纤纤维蛋白白原受体体拮抗剂剂糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂剂—阿昔昔单抗、、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等1、血栓栓素A2抑抑制剂阿司匹林林(Aspirin)药理作用用：抑制血小小板的第第二相聚聚集。1.抑制制环氧酶酶，阻碍碍AA衍变为TXA2。2.抑制制血小板板释放肾肾上腺素素、胶原原、凝血血酶。3.抑制制内源性性ADP、5-HT等等释放。。用法：阿斯匹林林：50mg~300mgq.d.2、磷酸酸二酯酶酶抑制剂剂（1）双双嘧达黄黄（Dipyridamoll）潘生丁丁药理作用用：抑制血小小板磷酸酸二脂酶(AC)活活性，增增高血小小板内环核核肝酸含含量（CAMP），增增强内源源性PGI2而起作用用。抗血栓形形成抑制制血小板的的第一聚聚集和第第二聚集。高浓度时时（50mg/ml）可抑制制血小板板释放反反应。用法：25—100gTid（2）培培达（西西洛他唑唑）抑制各种种制聚剂剂引起的的血小板板聚集和和解聚药理作用用：抑制制磷酸二二酯酶的的活性使使cAMP浓度度上升，，抑制血血小板聚聚集；比阿司匹匹林、噻噻氯匹啶啶（力抗抗栓）更更强力抑抑制血小小板，并并对血小小板聚集集块有解解离作用用能抑制血血小板的的二相聚聚集，对对一相聚聚集也有有抑制作作用减少冠脉脉介入治治疗后的的再狭窄窄率使血管平平滑肌细细胞cAMP浓浓度上升升，使血血管扩张张增加末梢梢动脉的的血流量量用法：50mgBid3、ADP-受受体拮抗抗剂（1）、、噻氯匹定定(Ticlopidine)(抵克立立得力力抗栓)药理作用用：①ADP诱诱导———血小板板膜上GPIIb/IIIa受体与纤维蛋蛋白结合合部位的的暴露———结合合↓——血小小板聚集集↓（一）ADP介介导②血小板诱诱导剂（（凝血酶酶活化因因子）纤纤（—）维蛋白原原与血小小板GPIIb/IIIa受体结合合———血小板板聚集③降低纤维维蛋白原原与“低低亲和性性”结合合部位的的亲和力力——血血小板聚聚集ADP亚亚型受体体介导(抑制)④ADP腺腺苷环化化酶（AC）cAMP血血小板板聚集用法：力抗栓0.25Bid（2）、、氯吡格雷雷（Clopidogrel，波立维））噻吩吡啶啶类化合合物,结构构类似噻噻吩吡啶啶具有不不可逆的的血小板板抑制作作用。药理作用用：1.抑制制ADP受体———纤维维蛋白原原与血小小板GPIIb/IIIa受体结合合———血血小板聚聚集2.抑抑制凝血血酶诱导导的血小小板聚集集。3.减减少有功功能的ADP受受体的数数量———对激活活的AC抑制制作用———CAMP———血小小板聚集集血小板激激活通道道血小板激激活纤维蛋白白原TxA2纤维蛋白白结合位位点ADP凝血酶血小板通过选择择性抑制制ADP与其受体体结合发发挥作用用阻断血血小板聚聚集的进进程波立维阻断ADP受体ADPADP纤维蛋白白原结合合位点波立维波立维纤维蛋白白原结合合减少纤维蛋白白原血小板波立维的的药理学学吸收(口口服):快速，不不受食物物或者抗抗酸药物物影响代谢:快速速肝脏代代谢半衰期:8小小时(但对于于血小板板具有不不可逆的的抑制效效果，血血小板的的寿命大大约为7–10天)排泄:5天天后50%出现在在尿中，，46%通过过大便标准剂量量:75mg每天一一次负荷剂量量300mg能快快速起作作用3小时内内提供全全部的抗抗血小板板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.波立维的的药理学学波立维与与心血管管病人任任何经常常处方药药物没有有明显的的不良药药物-药药物相互互作用;在同时服服用其他他药物的的病人，，波立维维超过阿阿司匹林林的好处处依然维维持当与其他他抗血栓栓药物(华法林林、肝素素等)同同时应用用时，应应当注意意1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.氯吡格雷雷75mg最佳佳的抗血血小板剂剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天天氯吡格雷雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑抑制%血小板聚聚集噻氯匹定定负荷量氯氯吡格雷雷在3ＨＨ内提供供快速和和全部抗抗血小板板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748时间(小时)平均抑制制(%)氯吡格雷雷75mg氯吡格雷雷300mg*与氯吡格格雷75mg比较，*p<0.002(n=20/组)*****健康志愿愿者4、血血小板纤纤维蛋白白受体拮拮抗体血小板粘附蛋白白（纤维维蛋白原原、因子子VIII（VWF））血小板桥联作用用粘附蛋白白纤维蛋白白原诱导剂血小板激活血小板膜膜暴露纤纤维蛋白白原受体体GPIIb/IIIa血小板聚聚集（1）GPIIb/IIIa单克隆抗抗体Abciximab（（CTE3Fab，商品名名Reopro）重组鼠——人嵌合合抗体，，药理作用用：特异地阻阻断纤维维蛋白原原介导的的血小板板聚集，，延长出血血时间，，减轻血血栓重量量，延长长血管堵堵塞时间。。对心率、、血压及及血小板板没有明明显影响响。可减轻PTCA后死亡亡率、心心梗发生生率和需需要再次血管管再通手手术发生生率。（2）RGD多肽粘附蛋白白纤维蛋蛋白原VWF等分子中中含有精精氨酸——甘氨酸酸—门冬冬氨酸（（RGD）三肽序序列。血小板膜膜GPⅡb/Ⅲa受体含含有与RDG三三肽结合合的位点点，因此此含有RDG三三肽序列列的多肽肽，均能能抑制纤维蛋白白原与血血小板GPⅡb/Ⅲa的结合合，使使血小板板聚集减减少。（3）Integrelin环状7肽肽，与血血小板GPⅡb/Ⅲa的有特特异性结结合，抑抑制纤维维蛋白原原与GPⅡb/Ⅲa，，从而抑抑制血小小板聚集集反应。。特点：1.生物物半衰期期短（约约10分分）停药药后作用用消失快快2.1mg/kg/min可可抑制血血小板聚聚集反应应，减少少患者进行行PTCA术后后心脏缺缺血性并并发症。。（4）Eptifibatide选择性地地抑制GPIIb/IIIa受体半衰期短短，停药药后血小小板抑制制作用2-4小小时消失失（5）Tirofiban（（非肽类类）分子中含含有可以以被受体体识别的的类似RGD序序列的结结构，无免疫原原性，静脉用起起效非常常快，半半衰期短短，和出出血时间间呈剂量量依赖关关系。（6）Lamifiban合成的非非肽类选选择性GPIIb/IIIa受体拮抗剂，，半衰期期约4小小时抗血小板板药物分分类及作作用的优优缺点损伤血小板黏黏附激活抗凝血酶酶阿阿司匹林林(1)磷磷酸酸二酯酶酶（PDE）花生四烯烯酸西西洛他他唑，双双嘧达莫莫（2））噻氯匹啶啶（3））ATPCAMP5’AMPTXA2腺苷酸环环化酶凝血酶胶胶原原肾肾上腺素素ADP（（+））GPⅡb/Ⅲa激激活噻噻氯匹啶啶、lloprost抗凝血酶GPⅡb/Ⅲa抑抑制剂（（Abcixmab)（4））血小板聚集集血栓形成常用几种抗抗血小板药药物作用优优缺点阿司匹林噻噻氯匹定西西洛他唑唑抑制环氧化化酶活性抑抑制ADP诱导的的抑抑制磷酸二二酯酶活性性，血小板聚集集能使使cAMP，，强力抑抑制血TXA26GPF12激活腺苷酸酸环化酶小小板板聚集，明明确的血管管扩张作用，，平滑肌细细胞增殖抑制作用用唯一证实能能降低心脑脑许许多实验验证实其疗疗效优优于ASA血管病发生生率和死亡亡率疗疗效优优于ASA应用前景广广泛的首选选抗阿阿司司匹林不能能耐受周周围血血管病首选选时的选用药药物有消炎作用用激激活纤溶溶活性，Fg降降TG胃肠道反应应，出血中中性性粒细胞，，血小板头头痛，，心悸血小板药，，也是基础础药结论所有危险病病人都应该该考虑常规规长期抗血血小板治疗疗广泛高危病病人抗血小小板治疗可可降低严重重血管事件件:急性脑卒中中和急性心心肌梗死(MI)先前的脑卒卒中/短暂暂脑缺血发发作和先前前的心肌梗梗死冠状动脉疾疾病(如如不稳定性性心绞痛、、心衰)外周动脉疾疾病(如如间歇跛行行)栓塞高危(如房颤颤)其他高度危危险因素(如糖尿尿病)11.AntithromboticTrialists’’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.3.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.结论长期使用低低剂量阿司司匹林(75–150mg/天天)与较较高剂量的的阿司匹林林一样有效效1ADP受体拮抗剂剂（抵克力力得和波立立维）是唯唯一已经显显示优于阿阿司匹林的的抗血小板板制剂1,2在阿司匹林林的基础上上加用第二二个抗血小小板药物(如氯吡格雷*或一种GPIIb/IIa拮抗剂)带来额外的更多获益11.AntithromboticTrialists’’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.AntiplateletTrialists’Collaboration.BMJ1994;308:81–106.3.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502.二、抗凝药物进进展（一）凝血血酶间接抑抑制剂1、肝素Heparin改变抗凝血血酶III的构造抑制凝血因因子IIaI、Xa、Xa抑制凝血酶酶的生成和和活性用法：500u或70u/kg，使APTT维维持在正常常值1.5-2.0倍2、低分子子肝素（LMWH)（Lowmolecularweighthaparins)抗凝血因子子Xa活性性，抑制凝凝血酶的生生成抗Xa活性性作用强，，生物利用用度高，半半衰期长，，出血少不必检测APTT药物速避凝（速速避林）优点：1、从普通通肝素中提提取的精华华成分，含含钙盐，首先先应用于临临床并获得得临床疗效验证2、平均分分子量4500道尔尔顿，窄谱谱3、心功能能不全时须须限钠，对对MI、UA(unstableangina)时钙盐有有利4、慢性肾肾病长期血血透病人，，往往有高高钠低钙，，因此速避避凝更有利利5、钙盐注注射部位不不疼痛，钠钠盐疼痛较较剧烈6、不含防防腐剂7、抗Xa因子、抗抗IIa因因子比值（（3.2：：1）具具有更大的的抗血栓形形成作用，，更小的危危险性用法：0.1/10kg/次，Bid或或0.4ml/次，，Bid法安明1985年年在德国被被批准使用用作为全球球第一个用用于临床的的低分子肝肝素优点：1、、独特的提提纯工艺2、最高的的抗Xa因因子活性，，适宜的抗抗Iia因子子活性3、最高的的美国药典典效价4、最接近近WHO推推荐的抗Xa/IIa比值5、出血发发生率低，，疗效与安安全性兼顾顾用法：12u/kg/次，Bid克赛赛低分子肝素素比较速避凝法安明克赛特点生产厂家赛诺菲公司法玛西亚普强罗纳普朗克-乐安分子量愈大作用愈与肝素相似副作用愈小