抗充血性心力衰竭药

第16章抗慢性心功能不全药药理学教研室教学目的掌握强心苷的药理作用、临床应用、不良反应及防治。熟悉ACEI、AT1受体阻断药、血管扩张药治疗心衰的药理依据和意义。3.了解慢性心功能不全的病理生理改变及治疗药物的分类。慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（CHF)

是多种病因所引起的各种心脏病的终末阶段。指在静脉回流正常的情况下，由于心肌收缩力降低,心脏排出血量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态。一、CHF时神经内分泌变化

1．交感神经系统活性增高

早期的代偿机制，但久后心肌氧耗量增加，后负荷增加，反使病情恶化，形成恶性循环CHF的病理生理学

2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加

早期有一定的代偿作用。长期则引起心脏的负荷增加，心肌肥厚、心室重构加重CHF。二、心脏结构变化1．心肌细胞凋亡2．心肌细胞外基质的变化心肌组织纤维化3．心肌肥厚与重构（又称心脏构形重建）

出现心肌细胞肥大、心肌组织纤维化、并最终发展为心力衰竭。正性肌力药

强心苷类：地高辛、毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黄毒苷

非强心苷类：扎莫特罗、多巴酚丁胺、米力农减轻心脏负荷药

利尿药：噻嗪类

扩血管药：硝普钠肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体Ⅱ阻断药β受体阻断药三、常用抗CHF药物

第1节正性肌力药一、强心苷类1.定义：是具有强心作用，选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合物。2.来源：玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。

口服吸收率

蛋白结合率

肝肠循环

肾排出

血浆

(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黄毒苷90~1009726107d

地高辛60~8525760~901.5d

毒毛花苷K2~55少90~10019h[体内过程]不同强心苷体内过程比较表[药理作用用]A加快心肌肌收缩速速度，使使心肌收收缩敏捷捷，收缩期缩短短，舒张张期相对对延长。。1.正性肌力力作用（1）特点:B.降低衰竭竭心肌耗耗氧量C.增加衰竭竭心脏的的心输出出量影响心肌肌耗氧量量的因素素：衰竭心脏脏用用强心心苷后收缩力↓↓↑心率↑↑↓心室壁张张力↑↑↓总耗氧量量↑↑↓强心苷强强心作用用与抑制制心肌细细胞膜上上Na+-K+-ATP酶，使心心肌细胞胞内Ca2+浓度增加有关关。抑制Na+-K+-ATP酶，胞内内Na+↑，促进Na+-Ca2+交换机制制，使Ca2+内流↑，，导致胞胞内Ca2+浓度增加加及肌浆浆网摄Ca2+增多而产产生强心心作用。。[强心作用用机制]强心苷为为什么能能使心肌肌胞内Ca2+增加呢?抑制心肌肌细胞膜膜上Na+-K+-ATP酶细胞内Na+↑Na+-Ca2+交换肌浆网释释Ca2+细胞内Ca2+↑--收缩力↑↑（2）正性肌肌力作用用机制钠泵钠钙交换AP2K+3Na+[K+]i[Na+]i[Ca2+]i强心苷的的作用机机制强心苷（—）中毒量重重度抑制制Na＋-K＋--ATP酶，使胞胞内Na+、Ca2＋大量增增加，K+减少而致致各种心心律失常常。禁钙补钾钾！2.减慢心率率作用（（负性频频率）—间接机制制：：心输输出出量量↑↑→→窦窦弓弓压压力力感感受受器器→→反反射射性性兴兴奋奋迷迷走走神神经经→→心率率↓↓；心率率↓↓，，心心脏脏作作功功↓↓，，耗耗O2↓心率率↓↓，，舒舒张张期期延延长长，，心心脏脏休休息息充充分分心率率↓↓，，舒张张期期延延长长，，回心心血血量量↑↑→→心心搏搏量量↑↑心率率↓↓，，舒张张期期延延长长，，冠A血液液灌灌注注时时间间↑↑，，心心肌肌自自身身供供血血↑↑有利利于于心心功功能能恢恢复复3.负性性传传导导作作用用治疗疗量量迷走走神神经经活活性性增增强强，，使使房房室室结结、、蒲蒲肯肯野野纤纤维维传传导导减减慢慢，，不不应应期期延延长长，，但但是是心心房房的的不不应应期期缩缩短短，，可可阻阻止止过过多多的的室室上上性性冲冲动动下下传传到到心心室室，，减减慢慢心心室室率率。。大剂剂量量可直直接接抑抑制制窦窦房房结结、、房房室室结结和和蒲蒲肯肯野野纤纤维维传传导导，，使使部部分分心心房房冲冲动动不不能能到到达达心心室室。。4、对对血血管管和和肾肾脏脏作作用用强心心苷苷可可提提高高迷迷走走神神经经的的活活性性，，降降低低外外周周阻阻力力而而增加加组组织织的的血血液液供供应应。。对肾肾脏脏是是利利尿尿作作用用。。①通通过过正正性性肌肌力力作作用用，，心心排排出出量量↑↑，，肾肾血血流流量量↑↑→利利尿尿。。②抑抑制制肾肾小小管管Na+、K+-ATP酶，，抑抑制制肾肾小小管管对对Na+的重重吸吸收收，，排排Na+利尿尿。。5、对对神神经经和和内内分分泌泌系系统统的的作作用用中毒毒量量：：中毒毒量量则则增增强强交交感感神神经经活活性性，，同同时时重重度度抑抑制制Na+-K+-ATP酶，，使使胞胞内内Na+、Ca2+大量量增增加加，，K+减少少而而致致各各种种心心律律失失常常。。治疗疗量量:兴奋奋迷迷走走神神经经，，抑抑制制交交感感神神经经和和RAAS禁钙钙补补钾钾1.治疗疗（（充血血性性心心力力衰衰竭竭，，CHF）【临床床应应用用】1.伴有有房房颤颤及及心心室室率率快快：：疗效效最最好好2.继发发于于瓣瓣膜膜病病、、先先心心、、高高心心：：疗效效较较好好3.继发发于于能能量量代代谢谢障障碍碍甲甲亢亢、、严严重重贫贫血血、、vitB1缺乏乏：：较差差4.继发发于于肺肺心心病病、、心心肌肌炎炎、、风风湿湿活活动动期期，，严严重重心心肌肌损损伤伤疗效效差差5.对严严重重心心瓣瓣膜膜病病、、缩缩窄窄性性心心包包炎炎无无效效。。2.治疗疗某某些些心心律律失失常常（1）心心房房颤颤动动心房房率率350-600次/分，，不不规规则则。CG通过过抑抑制制房房室室传传导导，，使使较较多多的的心心房房冲冲动动不不能能下下传传到到心心室室，，从从而而减减慢慢心心室室率率，，增增加加心心输输出出量量，，改改善善循循环环障障碍碍。。（2）心心房房扑扑动动心房房率率250-300次/分，，规规则则（3）阵发发性室室上性性心动动过速速迷走神神经活活性增增强，，使房房室结结传导导减慢慢，不不应期期延长长，可可阻止止过多多的室室上性性冲动动下传传到心心室，，减慢慢心室室率。。CG可缩短短心房房的有有效不不应期期，使使扑动动变成成颤动动，进进而通通过治治疗房房颤的的机制制产生生疗效效。安全范范围小小，个个体差差异大大，易易中毒毒。强心苷苷类的的毒性性反应应1胃肠道道反应应：恶心，，呕吐吐，腹腹泻，，厌食食。是是中毒毒的早早期表现现。但但要与与心衰衰引起起的胃胃肠道道反应应进行鉴鉴别。。2神经系系统反反应及及视觉觉障碍碍：失眠，，头晕晕，疲疲乏，，视觉觉障碍碍（视视力模模糊，，复视视，黄黄视，，绿视视症））【不良反反应】3.心脏毒毒性：：1)快速型型心律律失常常:室早(33%)、二联联律、、三联联律一一般出出现较较早，，为中中毒先先兆，，停药药指征征之一一。3)窦性心心动过过缓：：心心率降降低至至60次/min,中毒先先兆，，停药药指征征之一一。2)房室传传导阻阻滞1、预防防：（1）避免免诱发发中毒毒的各各种因因素电解质质紊乱乱：低低K+、低Mg2+、高Ca2+等。疾病因因素：：甲低低、严严重心心衰、、严重重心肌肌损害害等。。肝、肾肾功能能不全全、老老年人人等也也易中中毒。。（2）识别别中毒毒先兆兆，了了解停停药指指征如：室室性早早搏、、心动动过缓缓、色色视障障碍。。（3）监测测血药药浓度度，避避免中中毒发发生【中毒防防治】★钾离子子能与与强心心苷竞竞争心心肌细细胞膜膜上Na＋-K＋-ATP酶，减减少强强心苷苷与酶酶的结结合，，从而而减轻轻或阻阻止毒毒性的的发生生和发发展。。治疗：：立即停停用强强心苷苷及排排K+利尿药药1.快速型型心律律失常常：（1）补钾钾（2）苯妥妥英钠钠强心苷苷类中中毒引引起的的快速速性心心律失失常疗疗效较较好。。（3）利多多卡因因强心苷苷类中中毒导导致的的室性性心动动过速速和心心室颤颤动；；（4）严重重中毒毒者地高辛辛特异异抗体体Fab片段i.v，能结结合并并中和和地高高辛。。抗体体Fab每80mg能拮抗抗1mg地高辛辛，20min起效，，80min效应达达高峰峰。2.缓慢型型心律律失常常可选用用阿托托品或或异丙丙肾上上腺素素治疗疗。给药方方法1.传统给给药方方法（（洋地地黄化化-维持法法）2.现代给给药方方法（（逐日日恒量量给药药法））1、传统统给药药方法法（洋洋地黄黄化-维持法法）(1)全效量量法：即先先在短短期内内给予予能充充分发发挥效效应而而不致致中毒毒的剂剂量，，使达达“洋洋地黄黄化””，即即全效效量。。然后后再给给予维持量量，以补补充每每日排排出的的药量量而维维持疗疗效。。全效效量分分为速速给法法及缓缓给法法两种种。速给法法：适适用于于病情情紧急急，两两周内内未用用过强强心苷苷者。。在24小时内内达全全效量量。缓给法法：适适用于于病情情不急急的病病例，，于3-4d内达全全效量量。（2）维持持量：：达全全效量量后，，每日日应使使用一一定剂剂量以以维持持疗效效。地地高辛辛、洋洋地黄黄毒苷苷均能能口服服，作作用持持久，，均适适用于于作维维持给给药。。2、现代代给药药方法法（逐逐日恒恒量给给药法法）每日维维持量量法：近年年来证证明，，对病病情不不急或或两周周内未未用过过强心心苷者者，不不必先先给全全效量量，而而是采采用无无负荷荷量的的维持持量法法，可可减少少中毒毒发生生率。。常选选用地地高辛辛0.25mg/d，6～7天可达达到稳稳态血血浓度度。洋洋地黄黄毒苷苷因半半衰期期过长长而不不适用用。2.抗心律律失常常药提提高地地高辛辛的血血药浓浓度3.拟肾上上腺素素药能能提高高心肌肌的敏敏感性性1.与排钾钾利尿尿药合合用易易中毒毒【相互作作用】二.非强心心苷类类（一））β受体激激动药药扎莫特特罗选择性性β1受体激激动药药，对对交感感神经经有双双向调调节作作用。。轻度CHF:发挥激激动药药作用用，引引发β效应；；重度CHF或在患患者运运动、、激动动时：：起β受体阻阻断作作用，，降级级β受体兴兴奋对对心脏脏的效效应。。对轻、、中度度CHF患者疗疗效较较好（二））多巴巴胺类类药[药理作作用]主要兴兴奋β1受体，，增强强心肌肌收缩缩性，，使心心输出出量增增加、、左室室充盈盈压下下降、、室壁壁张力力降低低，而而心肌肌耗氧氧量增增加不不明显显。[临床应应用]顽固性性心力力衰竭竭、心心肌梗梗死后后心力力衰竭竭及急急性左左心衰衰竭。。[不良反反应]小剂量量：较较少大剂量量：室室性心心律失失常，，长期期可致致心肌肌坏死死，加加重心心衰。。二.非强心心苷类类（三））磷酸酸二酯酯酶抑抑制药药（PDEI）米力农农（milrinone)作用机机制：：1、抑制制磷酸酸二酯酯酶Ⅲ，细胞胞内cAMP↑↑，心肌肌细胞胞内Ca2+增多，，心肌肌收缩缩↑。。2、血管管平滑滑肌细细胞内内细胞胞内cAMP↑↑，Ca2+减少，，血管管扩张张。第2节减减轻心心脏负负荷药药一.利尿药药不良反反应电电解质质、代代谢紊紊乱。。抗心衰衰机制制:1、排钠钠利尿尿，减减少血血容量量，减减轻心心脏前前负荷荷。2、长期期用药药，血血管平平滑肌肌细胞胞Na+减少，，Na+-Ca2+交换减减少，，细胞胞内Ca2+减少，，血管管扩张张。噻嗪类类：用用于轻轻、中中度CHF呋噻米米：用于重重度CHF二.血管扩扩张药药抗心衰衰机制制：1、舒张张V--回心血血量—前负荷荷。2、舒张张小A--外周阻阻力—后负荷荷。常用药药物：：硝酸酯酯类扩张V；扩张张心外外膜血血管，，增加加冠脉脉血流流量；；易易耐受受。适用于于伴有有心肌肌缺血血的CHF者肼屈嗪嗪扩张小小A---↑↑心输出出量.肾血流流量，，适用于于伴有有肾功功能不不良或或不能能耐受受ACE抑制药药的患患者硝普钠钠扩张小小V.小A---控制危危急的的CHF卡托普普利、、依那那普利利（1）抑制血血管紧紧张素素转化化酶（2）抑制心心肌及及血管