lupus：临床认知进步与治疗对策2011.12.3课件

Lupus：临床认知进步与治疗对策

2011.12.3系统性红斑狼疮

多种自身抗体多系统受累目前批准用于SLE的药物阿司匹林糖皮质激素羟氯喹

NatRevDrugDiscov.2007Jan;6(1):75–92过去10年生物制剂倍受期待少有RCT资料的新方法获得批准未来迫切需要改变策略开发SLE新药

2011年3月美国食品药品管理局(FDA)批准了人类基因组科学公司(HGS)和葛兰素史克公司(GSK)联合开发的人源化单抗Belimumab（商品名Benlysta），用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗。56年来，惟一SLE药物。临床反应平平。ClinImmunol.2005Dec;117(3):207-213.SLE发病机制主要由B细胞免疫耐受异常导致但B细胞不是唯一甚至最重要治疗靶点很多其他细胞参与B细胞耐受异常过程

NEnglJMed.2008Feb28;358(9):929-939.SLE高度异质性可能是一组综合症限定进入临床实验的患者临床表现也极为不同动物实验可以引导出类似SLE的自身抗体如a-dsDNA但临床特征与SLE相去甚远人类C1q缺欠似乎导致SLE症状

Rheumatology.2008Nov;47(11):1603-1611.

NatGenet.2008Feb;40(2):204-210.

CurrOpinRheumatol.2001;13(5):352-360.SLE高度复杂，对其了解及其有限广泛认同，改变策略病因和发病机制SLE遗传相关，基于双胞胎研究GWS发现大量表位，但与临床无对应关系自发鼠SLE也关注与相关基因研究临床易感风险并无差别SLE个体都有特定基因

制约的其他因素动物模型多，可用临床药物研发者少狼疮患者个体间差异明显生物制剂几乎全军覆没CTX仅限于狼疮肾资料化学物质肼类,酒石酸,其他芳香族胺很可能有关诱发狼疮的环境因素感染寄生虫(如锥虫)细菌(如分枝杆菌)病毒或逆转录病毒感染严重的心理或生理压力很可能有关诱发狼疮的环境因素烟草(含联胺和芳香族胺)氯化乙烯,石棉,硅石,硅酮多聚物,某些免疫接种可能有关诱发狼疮的环境因素临床表现SLE好发于生育年龄女性，多见于15～45岁年龄段，女：男为7～9：1。美国患病率为14．6～122／10万人；我国患病率为70／10万人，女性则高达113／10万人。SLE发病性别与年龄全身表现：发热，皮肤与黏膜：在鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。全身表现：3肾脏损害：蛋白尿、血尿、管型尿，肾功能衰竭50％～70％的SLE肾脏受累，肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。世界卫生组织(WHO)

LN病理分型I型：正常或微小病变；Ⅱ型：系膜增生性；Ⅲ型：局灶节段增生性；Ⅳ型：弥漫增生性；V型：膜性；Ⅵ型：肾小球硬化性。病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义，通常工型和Ⅱ型的预后较好，Ⅳ型和Ⅵ型预后较差。全身表现5血液系统表现：贫血贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致，多有网织红细胞升高，Coomb试验阳性。白细胞减少血小板减少。SLE可出现白细胞减少，但治疗SLE的细胞毒药物也常引起白细胞减少，需要鉴别。全身表现6肺部表现：胸膜炎，如合并胸腔积液其性质为渗出液。年轻人(尤其是女性)的渗出性浆膜腔积液，除需排除结核外应注意SLE的可能性。肺脏间质性病变,主要是急性和亚急性期的毛玻璃样改变和慢性期的纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功能检查常显示弥散功能下降。全身表现8消化系统表现：恶心、呕吐，腹痛、腹泻或便秘，其中以腹泻较常见，可伴有蛋白丢失性肠炎，并引起低蛋白血症。肠系膜血管炎，其表现类似急腹症，甚至被误诊为胃穿孔、肠梗阻而手术探查。急性胰腺炎。肝酶增高常见，仅少数出现严重肝损害和黄疸。全身表现9眼部受累包括结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、出血、视乳头水肿、视网膜渗出视神经病变等。突然失明。继发性干燥综合征，有外分泌腺受累，口干、眼干光过敏波长为290～320nm的紫外线损伤皮肤中的DNA,DNA变性成为有抗原性的胸腺嘧啶二聚体,合成的蛋白质也成为一种变性分子。机体内针对这些变性分子产生抗体,抗原和抗体相结合,在补体参与下,发生局部的免疫反应光过敏(3)紫外线使细胞膜磷脂代谢紊乱,影响炎症(4)紫外线使皮下的角蛋白细胞和朗罕氏细胞释放IL-1、IL-3、IL-6和TNF-α等,而IL-1和TNF-α可诱发局部炎症反应,并刺激B淋巴细胞分化而产生抗体网状青斑真皮升小动脉痉挛,使表层血管丛血液供应减少,而其他血管的血液供应相应增高与抗心磷脂抗体(+)和脑血管病相关紫癜血小板下降长期应用糖皮质激素,使血管脆性增加冷球蛋白血症:冷球蛋白沉于血管壁,局部纤维蛋白原减少,血管通透性增加,皮肤下出血继发性血管炎易患骨质疏松症因关节炎症等而活动量少,因光过敏而日晒少,狼疮活动产生的炎性介质(PGE2)作用,狼疮肾炎引起肾功能不全,应用CTX治疗引起的卵巢功能不全和提前绝经,常避免应用雌激素,以防引起病情恶化,治疗药物如糖皮质激素、肝素和CTX等免疫学异常：主要体现在抗核抗体谱(ANAs)方面。其它自身抗体抗心磷脂抗体抗红细胞抗体抗血小板抗体抗神经原抗体类风湿因子高丙球蛋白血症低补体血症皮肤狼疮带肾脏免疫荧光——满堂红抗核抗体的分类

抗核抗体抗DNA抗体（anti-dsDNA,anti-ssDNA)抗组蛋白抗体抗非组蛋白抗体抗核仁抗体抗其它细胞成分抗体（抗溶酶体各种细胞器、细胞角蛋白、核层蛋白肌动蛋白和波形纤维蛋白抗体等）抗ENA抗体（Sm,nRNP,SSA/Ro,SSB/La,rRNP,Scl-70,Jo-1PM-Scl,RA33,KuMi-2,PCNA)，抗着丝点抗体（ACA)诊断要点早期多系统受累有多系统受累表现(具备上述两个以上系统的症状)和有自身免疫的证据，应警惕狼疮。早期不典型SLE可表现为：原因不明的反复发热，抗炎退热治疗往往无效；多发和反复发作的关节痛和关节炎，往往持续多年而不产生畸形；持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎；抗生素或抗结核治疗不能治愈的肺炎；不能用其他原因解释的皮疹、网状青紫等现象；肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿；血小板减少性紫癜、雷诺或溶血性贫血；不明原因的肝炎；反复自然流产或深静脉血栓形成或脑卒中发作等。诊断标准目前普遍采用美国风湿病学会(ACR)1997年推荐的SLE分类标准(表1)。该分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。美国风湿病学会1997年推荐的SLE分类标准

颊部红斑，固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕光过敏对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛、肿胀或积液浆膜炎胸膜炎或心包炎肾脏病变尿蛋白>0．5g／24h或件，或管型(红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型)神经病变癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱血液学疾病溶血性贫血或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少免疫学异常抗dsDNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性(包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性)抗核抗体在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常提示SLE活动性的指证症状体征:乏力、体重下降发热新出现的皮肤黏膜改变关节炎浆膜炎尿少、浮肿头痛、癜痫辅助检查：血细胞减少蛋白尿、血尿、管型尿、非感染性白细胞尿补体下降

DNA抗体滴度升高SLE病情轻重的评估1.轻型SLE：无系统受累2.重型SLE：有系统受累3.狼疮危象(lupuscrisis)：危及生命的重型SLE，包括：急进性狼疮肾炎，严重的中枢神经系统损害，严重的溶血性贫血，血小板减少性紫癜，粒细胞缺乏症，严重心脏损害，严重狼疮肺炎，严重狼疮肝炎，严重血管炎等。SLE的诊断思路(3个是否):

是否狼疮-是否活动-是否严重病情活动性和病情轻重程度的评估活动性表现：各种SLE的临床症状，尤其是新近出现的症状，均可提示疾病的活动。与SLE相关的多数实验室指标，也与疾病的活动有关。病情活动性和病情轻重程度的评估提示SLE活动的主要表现有：中枢神经系统受累(可表现为癫痫、精神病、器质性脑病、视觉异常、颅神经病变、狼疮性头痛、脑血管意外等，但需排除中枢神经系统感染)，肾脏受累(包括管型尿、血尿、蛋白尿、脓尿)，血管炎，关节炎，肌炎，皮肤黏膜表现(如新发红斑、脱发、黏膜溃疡)胸膜炎，心包炎，低补体血症，DNA抗体滴度增高，发热，血三系减少(需除外药物所致的骨髓抑制)病情轻重程度的评估轻型SLE：诊断明确或高度怀疑者，但临床稳定，所累及的靶器官(包括肾脏、血液系统、肺脏、心脏、消化系统、中枢神经系统、皮肤、关节)功能正常或稳定，呈非致命性。病情轻重程度的评估重型SLE：①心脏：冠状动脉血管受累，心内膜炎，心肌炎，心包填塞，恶性高血压；②肺脏：肺动脉高压，肺出血，肺炎，肺梗死，肺萎缩，肺间质纤维化；③消化系统：肠系膜血管炎，急性胰腺炎；④血液系统：溶血性贫血，粒细胞减少(<1X109几)，血小板减少(<50X109几)，血栓性血小板减少性紫癜，动静脉血栓形成；⑤肾脏：肾小球肾炎持续不缓解，急进性肾小球肾炎，肾病综合征；⑥神经系统：抽搐，急性意识障碍，昏迷，脑卒中，横贯性脊髓炎，单神经炎侈神经炎，精神性发作，脱髓鞘综合征；⑦其他：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮损、溃疡、大泡，肌炎，非感染性高热有衰竭表现等病情轻重程度的评估狼疮危象是指急性的危及生命的重症SLE包括急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。SLE-DAI

狼疮性头痛精神症状器质性脑病视觉障碍颅神经病变脑血管意外血管炎癫痫发作发热1分血小板减少白细胞减少关节炎肌炎管型尿血尿蛋白尿脓尿新出皮疹黏膜溃疡高效价dsDNA低补体血症心包炎胸膜炎脱发2分8分4分

总积分为105分，10分以上为活动,20以上者提示很明显的活动治疗

治疗层次

基因

发病机制诱因感染药物光照激素等SLE症状发热关节皮肤肾脏心血管等

彻底治愈祛除诱发因素对症处理致病基因位点纠正免疫异常一般治疗宣传教育：对患者进行宣传教育，使其正确认识疾病，消除恐惧心理，明白规律用药的意义，配合治疗，遵从医嘱，定期随诊。懂得长期随访的必要性避免过多的紫外光暴露，使用防紫外线用品(防晒霜等)，避免过度疲劳。关注复发节律。对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素：如注意控制高血压防治各种感染。药物治疗轻型SLE的药物治疗：

患者虽有疾病活动，但症状轻微，仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎，而无明显内脏损害。①非甾体抗炎药(NSAIDs)可用于控制关节炎。②抗疟药，常用氯喹0．25g每日1次，或羟氯喹200mg，每日1—2次。可控制皮疹和减轻光敏感。主要不良反应是眼底病变，用药超过6个月者，可停药1个月，有视力明显下降者，应检查眼底，明确原因。有心脏病史者，特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。③可短期局部激素治疗皮疹，但脸部病变应尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过1周。④小剂量激素(泼尼松≤0．5mg·kg—l·.d—1)可减轻症状。⑤硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。权衡利弊，必要时可用。应注意轻型SLE可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重，甚至进入狼疮危象。重型SLE的治疗①糖皮质激素：具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治疗SLE的基础药。重型SLE的激素标准剂量是泼尼松1mg·kg-1.d-1，通常晨起1次服用(高热者可分次服用)，病情稳定后2周或疗程8周内，缓慢减量开始以每1～2周减10％的速度缓慢减量，至泼尼松0．5mg·kg-1.d-1后，减药速度按病情适当调慢；如果病情允许，维持治疗的激素剂量尽量小于泼尼松10mg／d①糖皮质激素狼疮危象的患者，可以使用大剂量激素治疗大剂量激素(泼尼松≥2mg·kg—1·d—1)甲泼尼龙(MP)冲击治疗，MP可用至500～1000mg，每日1次，加入5％葡萄糖溶液250血，缓慢静脉滴注1-2h，连续3d为1疗程，疗程间隔期5--30d，间隔期和冲击后口服泼尼松0．5～1mg·kg—1·d—l，疗程和间隔期长短视具体病情而定。关于MP冲击MP冲击疗法只能解决急性期的症状，疗效不能持久，必须与环磷酰胺冲击疗法配合使用，否则病情容易反复。需强调的是，在大剂量冲击治疗前或治疗中应密切观察有无感染发生，如有感染应及时给予相应的抗感染治疗。关于MP冲击治疗开始应记录血压、血糖、血钾、血脂、骨密度、胸片等作为评估基线，并定期随访。应指出对重症SLE患者、尤其是在危及生命的情况下，股骨头无菌性坏死并非是使用大剂量激素的绝对禁忌。大剂量MP冲击疗法常见副作用脸红、失眠、头痛、乏力、血压升高、短暂的血糖升高；感染、上消化道大出血、水钠潴留、诱发高血压危象、诱发癫痫大发作、精神症状、心律失常，有因注射速度过快导致突然死亡的报道，所以MP冲击治疗应强调缓慢静脉滴注60min以上②环磷酰胺(CTX)：标准环磷酰胺冲击疗法是：0．5～1．0g／m2体表面积，加人生理盐水250～500nd中静脉滴注，每3～4周1次，个别难治、危重患者可缩短冲击间期。多数患者6～12个月后病情缓解，逐渐延长用药间歇期，至3个月1次，维持数年过去:环磷酰胺累积剂量不应超过9～12g以上，新近:环磷酰胺累积剂量并不受此限制。环磷酰胺冲击治疗的副作用

白细胞减少诱发感染性腺抑制(尤其是女性的卵巢功能衰竭)、胃肠道反应、脱发、肝功能损害、致癌作用(主要是淋巴瘤等血液系统肿瘤)、出血性膀胱炎、膀胱纤维化和长期口服而导致的膀胱癌。③硫唑嘌呤：疗效不及环磷酰胺冲击疗法，尤其在控制肾脏和神经系统病变效果较差，优势浆膜炎、血液系统、皮疹等较好。用法1—2．5mg·kg—l·d—1，常用剂量50—100mg／d。硫唑嘌呤副作用骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害、严重脱发、造血危象．严重粒细胞减少血小板缺乏症，④甲氨蝶呤(MTX)：疗效不及环磷酰胺冲击疗法，但长期用药耐受性较佳。剂量10-15mg，每周1次，依据病情适当加大剂量。④甲氨蝶呤(MTX)：应用关节炎、肌炎、浆膜炎、皮肤损害为主的SLE。甲氨蝶呤副作用胃肠道反应、口腔黏膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制、肺炎和肺纤维化（偶见）⑤环孢素：是一种非细胞毒免疫抑制剂。对狼疮肾炎(特别是V型LN)有效，环孢素剂量3—5mg·kg-l·d-1，分2次口服。环孢素副作用肝、肾功能、高血压、高尿酸血症、高血钾注意：血肌酐较用药前升高30％，需要减药或停药。环孢素对LN的总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法，且价格昂贵、毒副作用较大、停药后病情容易反跳等。⑥霉酚酸酯：为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制嘌呤从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化。治疗狼疮性肾炎有效，能够有效的控制Ⅳ型LN活动。剂量为10—30mg·kg-1.d-1，分2次口服

SLE亚型亚急型皮肤狼疮(SCLE)临床特点:

环形或银屑病样皮损

光过敏(60-70%)

肾脏受累较少(10%)

神经系统受累较少(20%)实验室特点: aSSA/aSSB(60-70%)治疗考虑:

防晒

局部激素

系统少量激素

抗疟药

SLE亚型新生儿狼疮(NLE)发病: 少见原因: 来自母亲自身抗体经胎盘转移

临床特点:

广泛皮损、肝脾大、一过性血小板减少

溶血性贫血、先天性传导阻滞实验室特点: aSSA/aSSB阳性 ANA阳性

高滴度a-dsDNA抗体

可见狼疮细胞治疗考虑:

激素

大剂量丙球冲击

心脏起搏器

SLE亚型老年发病狼疮发病年龄: >60岁发病率: 约10%临床特点:

肌肉骨骼症状

浆膜炎

肺部受累:肺纤维化

皮肤损害

性别差减少

合并干燥综合症

病情较轻鉴别诊断.: 必需排除肿瘤!治疗考虑:

小剂量激素 NSAID

SLE亚型

药物相关狼疮(DIL)临床特点:

老年多发

可逆

较轻

肾脏神经系统受累少见

盘状狼疮少见

多肺部受累实验室特征: 乙酰化能力降低 HLADR4相关 H2A,H2B组蛋白抗原为主要表位治疗考虑: 停用相关药物

激素皮疹的处理氯喹/羟氯喹沙利度胺大泡性皮疹等严重的皮损可用强的松1-2mg，甚至MP冲击治疗应与感染性皮疹相鉴别真菌、细菌、病毒和结核感染急性狼疮肺炎GC1mg/kg/d---冲击治疗细胞毒药物慢性间质性肺炎区分可逆和不可逆病变GC1mg/kg/d细胞毒药物心血管系统治疗：心肌炎需积极处理（GC1-2mg/kg/d）消化系统处理:GC1mg/kg/d-冲击水电解质酸碱平衡视情况加强营养支持防治合并感染一旦并发肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹，及时手术治疗狼疮危象的治疗治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。方法大剂量甲泼尼龙冲击治疗，针对受累脏器的对症治疗和支持治疗，后继的治疗可按照重型SLE的原则，继续诱导缓解和维持巩固治疗。①急进性肾小球肾炎：治疗原则纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症，防治感染，纠正高血压、纠正心力衰竭等并发症，必要时需要透析支持治疗。急进性肾小球肾炎药物治疗激素(泼尼松≥2mg·kg-d.d-1)、大剂量MP冲击疗法、环磷酰胺0．4～0．8g，每2周静脉冲击治疗（同时用）②神经精神狼疮：对症治疗，包括抗精神病药物(与精神科医生配合)，癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗抗心磷脂抗体(ACL)相关神经精神狼疮，应加用抗凝、抗血小板聚集药物。应用大剂量MP冲击治疗：用于有全身血管炎表现的明显活动证据患者，神经精神狼疮鞘内注射地塞米松10mg，或地塞米松10mg加MTX10mg鞘内注射，每周1次，共2—3次。适应症中枢狼疮包括横贯性脊髓炎在内，在除外中枢神经系统感染的情况下③重症血小板减少性紫癜：表现血小板<20×109/L，有自发出血倾向，常规激素治疗无效(1mg·kg-1.d-1)，激素用至2mg·kg-l·d-1以上、静脉滴注长春新碱1～2mg／周，共3—6次。大剂量免疫球蛋白静脉输注，可按0.4g·kg-1.d-1静脉滴注，连续3～5d为1个疗程重症血小板减少性紫癜无骨髓增生低下的重症血小板减少性紫癜如环磷酰胺，环孢素等。其他药物包括达那唑、三苯氧胺、维生素C等。内科保守治疗无效，可考虑脾切除。④弥漫性出血性肺泡炎和急性重症

肺间质病变：氧疗、必要时机械通气、控制感染、支持治疗、大剂量MP冲击治疗、大剂量免疫球蛋白静脉输注血浆置换。特殊治疗血浆置换等治疗不宜列入常规治疗，应视患者具体情况选择应用。来氟米特来氟米特（LEF）是嘧啶合成途径的抑制物，早期仅用于治疗类风湿关节炎。近年来不少研究表明LEF治疗SLE也可获得很好的疗效，降低患者疾病活动度（E