第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件

第二十八章抗心绞痛药物

(Drugsusedfortreatmentofanginapectoris)第二十八章抗心绞痛药物

(Drugsusedfor1教学目的、要求

1．掌握硝酸甘油、普萘洛尔和钙拮抗剂抗心绞痛作用机制和临床应用。

2．熟悉硝酸甘油和普萘洛尔合用的优缺点。

3．了解心绞痛的发生基础及心绞痛的临床分类。教学目的、要求2第一节概述

一、心绞痛(anginapectoris)

是由冠状A供血(供氧)不足引起的

心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征；常见于冠状A粥样硬化性心脏病。

二、心绞痛分型(classificationofangina)

1.稳定型心绞痛(stableangina)诱发原因多为冠状动脉内斑块；常在劳累或情绪激动时发作。第一节概述3

2.不稳定型心绞痛(unstableangina)冠状A粥样硬化斑块改变、冠状A血管张力升高和血小板聚集与血栓形成是其常见诱因；不定时发作；可恶化导致心肌梗死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。

3.变异型心绞痛(angiospasticorvariantangina)

常由冠状A痉挛所诱发；常在夜间或休息时发作。2.不稳定型心绞痛(unstableangi4三、心绞痛产生的原因心肌血氧供给≠心肌血氧需求，需求＞供给，代谢物积聚。

四、防治途径

1.治疗

↓心肌氧耗，↑心肌血供、氧供。

2.预防预防A粥样硬化，预防血栓栓塞形成。三、心绞痛产生的原因5第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件6五、抗心绞痛药物发挥疗效的环节

1.

舒张冠状动脉(artery,A)

解除冠状A痉挛或促进侧支循环形成，增加冠状A供血、供氧；

2.

舒张静脉(vein,V)、A减轻心脏前、后负荷，↓室壁张力，↓心肌耗氧量；五、抗心绞痛药物发挥疗效的环节7

3.阻断1-R

↓HR、抑制心肌收缩力，降低心肌对氧的需求。

4.抗血小板、抗血栓。

8第二节硝酸酯类(nitrates)硝酸酯类包括

硝酸甘油(nitroglycerin;三硝酸甘油酯)

硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate;

硝酸异山梨醇；硝酸脱水山梨醇酯；消心痛)

单硝酸异山梨酯(isosorbidemononitrate;

鲁南欣康；异乐定；安心脉)

戊四硝酯(pentaerythrityltetranitrate;硝酸戊四醇酯；硝酸季四醇；长效硝酸甘油)第二节硝酸酯类(nitrates)9

其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯及供吸入用的亚硝酸异戊酯已少用。

其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯10硝酸甘油(nitroglycerin)【药理作用】

1.

舒张全身V、A，降低心肌耗氧量治疗量硝酸甘油能舒张血管平滑肌，使全身血管舒张。

①舒张V最显著→回心血量↓→前负荷↓→心室容积↓→室壁张力↓;

②舒张A→外周阻力↓→

BP↓→后负荷↓→射血阻力↓.硝酸甘油(nitroglycerin)112.

舒张冠状A,增加缺血区血液灌注

①小剂量能解除冠状A痉挛，增加血供；

②能选择性舒张心外膜血管和冠状A狭窄部位的侧支循环，迫使血流从输送血管经侧支血管较多地流入缺血区，增加缺血区供血量。第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件123.

降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性舒张容量血管→回心血量↓→

心室舒张末期内压↓→↓室内压对心内膜下层血管的压迫→↑血流从心外膜更多地流入心内膜下层→↑心肌缺血区灌注量。3.降低左室充盈压，增加心内膜供134.

保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤硝酸甘油释放一氧化氮(nitricoxide,

NO),促进内源性的PGI2、降钙素基因相关肽等的生成和释放，这些物质对心肌细胞均具有直接保护作用。第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件14第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件15【抗心绞痛机制】硝酸甘油作为NO供体，在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出

NO。NO的R是鸟苷酸环化酶(GC)活性中心的Fe2+,二者结合后可激活GC,↑细胞内cGMP含量，激活依赖于cGMP

的蛋白激酶，↓细胞内Ca2+释放和外

Ca2+内流，使细胞内Ca2+↓,促使肌球蛋白轻链去磷酸化→引起血管舒张。【抗心绞痛机制】16

【Pharmacokinetics】Nitrateshaveverylowbioavailability(strongfirstpasseffect)aftergivenorally,becausethereexistorganicnitratereductaseintheliver,whichisresponsibleforinactivationofnitrates.Sublingualandotherparenteralroutefordrugadministrationarenecessary.Afterabsorbed,theunchangednitratecompoundshaveshorthalflivesabout2-8minutes.Excretionismainlyperformedbykidneysintheformofglucuronidederivatives.5-mononitrate,anactivemetaboliteofisosorbidedinitrateisavailableforclinicaluseandhasabioavailabilityof100%.【Pharmacokinetics】17

【临床应用】

各型心绞痛的治疗、预防首选；另外，也用于急性心肌梗死、心衰。释放

的NO兼有抑制血小板聚集作用。

【不良反应】

1.血管舒张反应：最常见。面红、头痛、眼内压升高，大剂量体位性低血压，反射性HR↑;【临床应用】18

2.耐受性连续用药产生，停药1-2W可恢复。可能机制：细胞内生成NO需要-SH,

硝酸酯类细胞内的-SH氧化，造成-SH耗竭。克服方法：调整给药剂量，减少给药频率；采用最小剂量及间歇给药法；用药间隔时间应超过8h;给予含巯基的药物。

3.超大剂量：高铁血红蛋白血症。2.耐受性19硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate)作用及机制与硝酸甘油相似；但作用较弱，起效较慢，作用维持时间较长；经肝代谢生成的异山梨醇-2-单硝酸酯和异山梨醇-5-单硝酸酯，它们仍具有扩张血管及抗心绞痛作用。单硝酸异山梨酯(isosorbidemononitrate)

其作用与应用和硝酸异山梨酯相似。硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate)20第三节-R阻断剂

【抗心绞痛机制】

1.降低心肌耗氧量

1-R阻断→心肌收缩力↓→

HR↓→BP↓→左心室后负荷↓→

↓心肌耗氧量。第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件21

2.改善心肌缺血区血液供应

①-R阻断→↓心肌耗氧量，通过冠脉血管的自身调节机制，非缺血区的血管阻力↑，而缺血区的血管则由于缺氧呈现代偿性扩张状态→促使血液流向已代偿扩张的缺血区→↑缺血区血流量；②1–R阻断→HR↓→心舒张期↑→

冠脉灌注时间↑→有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区→缺血区血供↑.2.改善心肌缺血区血液供应22

3.

改善心肌代谢

①阻断–R→抑制脂肪分解酶活性→↓心肌游离脂肪酸含量；

②改善心肌缺血区对glucose摄取，保护缺血区线粒体的结构和功能，维护缺血区ATP产生和能量供应；③

促进氧从组织中Hb

分离→↑组织供氧→改善心肌代谢。3.改善心肌代谢23【临床应用】

-R阻断剂适用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，使发作次数减少，对伴有心律失常及高血压者尤为适用。普萘洛尔与硝酸甘油合用多用于稳定型及不稳定型心绞痛；可降低硝酸甘油用量、减少心绞痛发作次数。

普萘洛尔亦可与硝苯地平合用。【临床应用】24【注意事项】

普萘洛尔禁用于变异型心绞痛。阻断1-R→

α-R占优势→冠状A收缩→↓心肌供血。第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件25硝酸酯类(N)及β-R阻断药(B)对缺血心脏及外周循环的作用

↑=增加，↓=降低，→=不变，↓↑=不定硝酸酯类(N)及β-R阻断药(B)对缺血心脏及外周26第四节钙通道阻滞药

代表药物为维拉帕米(verapamil;异搏定或异搏停)地尔硫卓

(diltiazem;

硫氮卓酮)氨氯地平(amlodipine;络合喜)硝苯地平(nifedipine;心痛定)哌克昔林

(perhexiline;

双环己哌啶)

普尼拉明(prenylamine;

心可定)第四节钙通道阻滞药27【药理作用】

1.

降低心肌耗氧量

阻断Ca2+

内流，舒张阻力血管

→↓后负荷，心肌收缩力↓,HR↓,心室作功↓→↓心肌耗氧量。2.

增加缺血区血流量

扩张冠状A，解除血管痉挛→↑侧支循环，↑缺血区血流量，改善供血和供氧。【药理作用】283.

保护缺血的心肌细胞心肌缺血→Ca2+在细胞内聚集→细胞内Ca2+超负荷→线粒体肿胀→氧化磷酸化功能丧失。本药阻断Ca2+内流，保护了线粒体的结构和功能，使缺血心肌得以存活→保护心肌细胞作用。第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件29

【临床应用】

各型心绞痛均有效，尤其适用于变异型心绞痛，因其有显著解除冠状A痉挛的作用。与-R

阻断药合用效果显著。

30硝酸酯类

-R阻断剂钙拮抗剂

室壁张力

↓

±

↓

心室容量

↓

↑

±

心室压力

↓

↓

↓

心脏体积

↓

↑

±

HR

↑

↓

±

心肌收缩力

↑

↓

±心内外膜血流比率

↑

↑

↑

侧支血流量

↑

↑

↑

BP

↓

↓

↓硝酸酯类、-R阻断剂和钙拮抗剂对心脏的影响硝酸酯类-R阻断剂钙拮抗剂室壁张力↓31地尔硫效

应维拉帕米硝苯地平地尔硫卓负性肌力作用412负性频率作用515负性传导作用504舒张血管作用453三种钙拮抗药心血管效应的比较0-5指作用强度由弱到强的程度

地尔硫效

应维拉帕米硝苯地平地尔硫卓负性肌力作用32地尔硫疾病维拉帕米硝苯地平地尔硫卓

心绞痛

稳定型+++++++++变异型+++++++++不稳定型+++++++++

心律失常

阵发性室上性心动过速+++-++心房颤动、扑动++-++

高血压++++++

肥厚性心肌病+--

雷诺病+++++

脑血管痉挛(出血后)-+-钙拮抗药的治疗应用比较+++很常用，++常用，+可用，-不用。

地尔硫疾病维拉帕米硝苯地平地尔硫卓心绞痛33第五节其他抗心绞痛药物卡维地洛(carvedilol)

是去甲肾上腺素能神经阻断药。因其既能阻断1、2和

受体，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗。第五节其他抗心绞痛药物34尼可地尔(nicorandil)吡那地尔(pinacidil)克罗卡林(cromakalim).

吗多明(molsidomine)第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件35第六节心绞痛的联合用药联合用药是心绞痛治疗的重要措施，它可提高疗效，并抵消不良反应。

一、-R阻断剂和硝酸酯类合用1.两类药协同降低心肌耗氧量；2.

-R阻断剂能对抗硝酸酯类所引起的反射性HR↑和心肌收缩力增强；第六节心绞痛的联合用药36

3.硝酸酯类可降低-R阻断剂所致的外周血管阻力增加、心室容积扩大和心室射血时间延长；4.两类药合用可互相取长补短，合用时用量减少，副作用也减少；5.合用时宜选用作用时间相近的药物，通常以普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。

37

二、硝酸酯类和钙通道阻滞药合用两类药合用后扩张血管作用↑;硝酸酯类主要作用于静脉；钙通道阻滞药主要扩张小动脉，且有较强的扩冠脉作用；因此，两类药合用既合理，又有效。注意：硝苯地平可导致反射性心动过速、头痛和皮肤潮红；因此，它与硝酸酯类合用时要慎重。此类联合用药最好选用作用缓和的钙通道阻滞药或新型钙通道阻滞药，如氨氯地平，可取得良好疗效。二、硝酸酯类和钙通道阻滞药合用38

三、钙通道阻滞药和-R阻断剂合用

二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用；特别是硝苯地平与-R阻断剂合用更为安全。

-R阻断剂可消除钙通道阻滞药引起的反射性心动过速；钙通道阻滞药可抵消-R阻断剂的收缩血管作用。临床证明这种联合对心绞痛伴高血压及运动时HR显著加快者最适宜。三、钙通道阻滞药和-R阻断剂合用39思考题

1．试述硝酸甘油、抗心绞痛的作用机制和临床应用。

2．硝酸甘油、-R阻断剂和钙拮抗剂的抗心绞痛作用有何异同？3．试述硝酸甘油和普萘洛尔合用于抗心绞痛的优缺点。第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件40结束结束41第二十八章抗心绞痛药物

(Drugsusedfortreatmentofanginapectoris)第二十八章抗心绞痛药物

(Drugsusedfor42教学目的、要求

1．掌握硝酸甘油、普萘洛尔和钙拮抗剂抗心绞痛作用机制和临床应用。

2．熟悉硝酸甘油和普萘洛尔合用的优缺点。

3．了解心绞痛的发生基础及心绞痛的临床分类。教学目的、要求43第一节概述

一、心绞痛(anginapectoris)

是由冠状A供血(供氧)不足引起的

心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征；常见于冠状A粥样硬化性心脏病。

二、心绞痛分型(classificationofangina)

1.稳定型心绞痛(stableangina)诱发原因多为冠状动脉内斑块；常在劳累或情绪激动时发作。第一节概述44

2.不稳定型心绞痛(unstableangina)冠状A粥样硬化斑块改变、冠状A血管张力升高和血小板聚集与血栓形成是其常见诱因；不定时发作；可恶化导致心肌梗死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。

3.变异型心绞痛(angiospasticorvariantangina)

常由冠状A痉挛所诱发；常在夜间或休息时发作。2.不稳定型心绞痛(unstableangi45三、心绞痛产生的原因心肌血氧供给≠心肌血氧需求，需求＞供给，代谢物积聚。

四、防治途径

1.治疗

↓心肌氧耗，↑心肌血供、氧供。

2.预防预防A粥样硬化，预防血栓栓塞形成。三、心绞痛产生的原因46第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件47五、抗心绞痛药物发挥疗效的环节

1.

舒张冠状动脉(artery,A)

解除冠状A痉挛或促进侧支循环形成，增加冠状A供血、供氧；

2.

舒张静脉(vein,V)、A减轻心脏前、后负荷，↓室壁张力，↓心肌耗氧量；五、抗心绞痛药物发挥疗效的环节48

3.阻断1-R

↓HR、抑制心肌收缩力，降低心肌对氧的需求。

4.抗血小板、抗血栓。

49第二节硝酸酯类(nitrates)硝酸酯类包括

硝酸甘油(nitroglycerin;三硝酸甘油酯)

硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate;

硝酸异山梨醇；硝酸脱水山梨醇酯；消心痛)

单硝酸异山梨酯(isosorbidemononitrate;

鲁南欣康；异乐定；安心脉)

戊四硝酯(pentaerythrityltetranitrate;硝酸戊四醇酯；硝酸季四醇；长效硝酸甘油)第二节硝酸酯类(nitrates)50

其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯及供吸入用的亚硝酸异戊酯已少用。

其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯51硝酸甘油(nitroglycerin)【药理作用】

1.

舒张全身V、A，降低心肌耗氧量治疗量硝酸甘油能舒张血管平滑肌，使全身血管舒张。

①舒张V最显著→回心血量↓→前负荷↓→心室容积↓→室壁张力↓;

②舒张A→外周阻力↓→

BP↓→后负荷↓→射血阻力↓.硝酸甘油(nitroglycerin)522.

舒张冠状A,增加缺血区血液灌注

①小剂量能解除冠状A痉挛，增加血供；

②能选择性舒张心外膜血管和冠状A狭窄部位的侧支循环，迫使血流从输送血管经侧支血管较多地流入缺血区，增加缺血区供血量。第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件533.

降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性舒张容量血管→回心血量↓→

心室舒张末期内压↓→↓室内压对心内膜下层血管的压迫→↑血流从心外膜更多地流入心内膜下层→↑心肌缺血区灌注量。3.降低左室充盈压，增加心内膜供544.

保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤硝酸甘油释放一氧化氮(nitricoxide,

NO),促进内源性的PGI2、降钙素基因相关肽等的生成和释放，这些物质对心肌细胞均具有直接保护作用。第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件55第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件56【抗心绞痛机制】硝酸甘油作为NO供体，在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出

NO。NO的R是鸟苷酸环化酶(GC)活性中心的Fe2+,二者结合后可激活GC,↑细胞内cGMP含量，激活依赖于cGMP

的蛋白激酶，↓细胞内Ca2+释放和外

Ca2+内流，使细胞内Ca2+↓,促使肌球蛋白轻链去磷酸化→引起血管舒张。【抗心绞痛机制】57

【Pharmacokinetics】Nitrateshaveverylowbioavailability(strongfirstpasseffect)aftergivenorally,becausethereexistorganicnitratereductaseintheliver,whichisresponsibleforinactivationofnitrates.Sublingualandotherparenteralroutefordrugadministrationarenecessary.Afterabsorbed,theunchangednitratecompoundshaveshorthalflivesabout2-8minutes.Excretionismainlyperformedbykidneysintheformofglucuronidederivatives.5-mononitrate,anactivemetaboliteofisosorbidedinitrateisavailableforclinicaluseandhasabioavailabilityof100%.【Pharmacokinetics】58

【临床应用】

各型心绞痛的治疗、预防首选；另外，也用于急性心肌梗死、心衰。释放

的NO兼有抑制血小板聚集作用。

【不良反应】

1.血管舒张反应：最常见。面红、头痛、眼内压升高，大剂量体位性低血压，反射性HR↑;【临床应用】59

2.耐受性连续用药产生，停药1-2W可恢复。可能机制：细胞内生成NO需要-SH,

硝酸酯类细胞内的-SH氧化，造成-SH耗竭。克服方法：调整给药剂量，减少给药频率；采用最小剂量及间歇给药法；用药间隔时间应超过8h;给予含巯基的药物。

3.超大剂量：高铁血红蛋白血症。2.耐受性60硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate)作用及机制与硝酸甘油相似；但作用较弱，起效较慢，作用维持时间较长；经肝代谢生成的异山梨醇-2-单硝酸酯和异山梨醇-5-单硝酸酯，它们仍具有扩张血管及抗心绞痛作用。单硝酸异山梨酯(isosorbidemononitrate)

其作用与应用和硝酸异山梨酯相似。硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate)61第三节-R阻断剂

【抗心绞痛机制】

1.降低心肌耗氧量

1-R阻断→心肌收缩力↓→

HR↓→BP↓→左心室后负荷↓→

↓心肌耗氧量。第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件62

2.改善心肌缺血区血液供应

①-R阻断→↓心肌耗氧量，通过冠脉血管的自身调节机制，非缺血区的血管阻力↑，而缺血区的血管则由于缺氧呈现代偿性扩张状态→促使血液流向已代偿扩张的缺血区→↑缺血区血流量；②1–R阻断→HR↓→心舒张期↑→

冠脉灌注时间↑→有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区→缺血区血供↑.2.改善心肌缺血区血液供应63

3.

改善心肌代谢

①阻断–R→抑制脂肪分解酶活性→↓心肌游离脂肪酸含量；

②改善心肌缺血区对glucose摄取，保护缺血区线粒体的结构和功能，维护缺血区ATP产生和能量供应；③

促进氧从组织中Hb

分离→↑组织供氧→改善心肌代谢。3.改善心肌代谢64【临床应用】

-R阻断剂适用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，使发作次数减少，对伴有心律失常及高血压者尤为适用。普萘洛尔与硝酸甘油合用多用于稳定型及不稳定型心绞痛；可降低硝酸甘油用量、减少心绞痛发作次数。

普萘洛尔亦可与硝苯地平合用。【临床应用】65【注意事项】

普萘洛尔禁用于变异型心绞痛。阻断1-R→

α-R占优势→冠状A收缩→↓心肌供血。第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件66硝酸酯类(N)及β-R阻断药(B)对缺血心脏及外周循环的作用

↑=增加，↓=降低，→=不变，↓↑=不定硝酸酯类(N)及β-R阻断药(B)对缺血心脏及外周67第四节钙通道阻滞药

代表药物为维拉帕米(verapamil;异搏定或异搏停)地尔硫卓

(diltiazem;

硫氮卓酮)氨氯地平(amlodipine;络合喜)硝苯地平(nifedipine;心痛定)哌克昔林

(perhexiline;

双环己哌啶)

普尼拉明(prenylamine;

心可定)第四节钙通道阻滞药68【药理作用】

1.

降低心肌耗氧量

阻断Ca2+

内流，舒张阻力血管

→↓后负荷，心肌收缩力↓,HR↓,心室作功↓→↓心肌耗氧量。2.

增加缺血区血流量

扩张冠状A，解除血管痉挛→↑侧支循环，↑缺血区血流量，改善供血和供氧。【药理作用】693.

保护缺血的心肌细胞心肌缺血→Ca2+在细胞内聚集→细胞内Ca2+超负荷→线粒体肿胀→氧化磷酸化功能丧失。本药阻断Ca2+内流，保护了线粒体的结构和功能，使缺血心肌得以存活→保护心肌细胞作用。第二十八章抗心绞痛药(七版2013)课件70

【临床应用】

各型心绞痛均有效，尤其适用于变异型心绞痛，因其有显著解除冠状A痉挛的作用。与-R

阻断药合用效果显著。

71硝酸酯类

-R阻断剂钙拮抗剂

室壁张力

↓

±

↓

心室容量

↓

↑

±

心室压力

↓

↓

↓

心脏体积

↓

↑

±

HR

↑

↓

±

心肌收缩力

↑

↓

±心内外膜血流比率

↑

↑

↑

侧支血流量

↑

↑

↑

BP

↓

↓

↓硝酸酯类、-R阻断剂和钙拮抗剂对心脏的影响硝酸酯类-R阻断剂钙拮抗剂室壁张力↓72地尔硫效

应维拉帕米硝苯地平地尔硫卓负性肌力作用412负性频率作用515负性传导作用504舒张血管作用453三种钙拮抗药心血管效应的比较0-5指作用强度由弱到强的程度

地尔硫效

应维拉帕米硝苯地平地尔硫卓负性肌力作用73地尔硫疾病维拉帕米硝苯地平地尔硫卓

心绞痛

稳定型+++++++++变异型+++++++++不稳定型++++