抗菌药物讲稿医教科课件

抗菌药物的合理应用

泸医附院感染科钟利主任医师医学博士抗菌药物的合理应用1抗菌药物的应用现状耐药菌及耐药机制抗菌药物的合理应用原则抗菌药物的应用现状2抗菌药物占全部药物份额

上海：超过总量的1/4，头孢菌素50%世界：抗菌药物仅占2％

销售额前10位药物

上海：有4种抗菌药物，排名1、2、4、5世界：没有抗菌药物抗菌药物占全部药物份额3中国138克/人/年

美国人的10倍

中国人买抗生素容易美国人买枪容易

中国人美国人4美国20%英国22%中国50%三级70%二级80%一级90%

美国20%5我院抗菌药物应用现状年度抽样数用药数使用率抽样数用药数使用率20066060100%605083.3%20076060100%603253.3%20086060100%604473.3%合计180180100%18012670.0%我院抗菌药物应用现状年度抽样数用药数使用率抽样数用药数使用率6感染控制2004抗菌药物临床应用指导原则2009卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知-《卫生保健机构内环境感染控制指南》

-2003美国(CDC)

中国抗生素滥用的根本原因

制度缺陷

监管不力感染控制2004抗菌药物临床应用指导原则2009卫生部7以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制

抗菌药物讲稿医教科课件8产ESBLs、Amp-C的细菌数量种类在上升VRE日益增多VRSA出现艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)发生率和死亡率日益增加革兰阳性菌：耐万古霉素肠球菌(VRE)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)耐万古霉素金葡菌（VRSA）艰难梭菌(CD)耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌(PRSP)细菌耐药—全球性难题革兰阴性菌:

超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)

I型酶(AmpC)

多重耐药的非发酵菌

肺炎克雷伯氏菌大肠埃希氏菌

阴沟肠杆菌产气肠杆菌弗劳地枸橼酸杆菌

铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌产ESBLs、Amp-CVRE日益增多艰难梭菌相关性腹泻革兰9天然耐药菌

支衣原体立克次体:作用于细胞壁药物

肺炎链球菌:氨基糖苷类肠球菌属:头孢菌素类李斯特菌:头孢菌素类沙门菌、志贺菌：氨基糖苷类、1，2代头孢嗜麦芽窄食单胞菌：碳青霉烯类天然耐药菌支衣原体立克次体:作10中国CHINET细菌耐药性监测结果（2005）分离株数：22774G+33.1%G-66.9%大肠埃希菌产ESBLs检出率为38.9％（20％～57％）肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率为39.1％（13％～70％）MRSA检出率为69％（52％～93％）MRCNS检出率为82％（74％～95％）PRSP检出率为61％－－中国感染与化疗杂志2006,6(5):289中国CHINET细菌耐药性监测结果（2005）分离株数：2211耐药机制1）灭活酶或钝化酶的产生：β-内酰胺酶2）作用靶位改变3）改变细菌细胞膜的通透性4）主动外排作用5）形成细菌生物被膜耐药机制1）灭活酶或钝化酶的产生：β-内酰胺酶12细菌耐药机制442213细胞膜通透性改变：如铜绿假单胞菌特异性孔蛋白OprD2缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药产生各种酶：如β-内酰胺酶等泵出机制：如铜绿假单胞菌的MexAB-OprM系统的主动外排作用导致铜绿假单胞菌的多重耐药性抗生素结合靶位改变:如青霉素结合蛋白(PBPs)的改变导致β—内酰胺类抗生素耐药细菌耐药机制442213细胞膜通透性改变：如铜绿假单胞菌特异13细菌耐药机制——形成生物被膜BIOFILM生物被膜是细菌在自然界存在的主要形式。美国CDC的研究表明，约65％的感染性疾病与细菌生物被膜有关。随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，由细菌生物被膜造成的难治性感染已被临床广泛关注。

细菌耐药机制——形成生物被膜生物被膜是细菌在自然界存在的主要14

1987年Pro.Costerton首先提出了生物被膜理论。

——细菌生物被膜是指附着在有生命或无生命物体表面的由细菌自身产生的胞外多聚基质包裹的菌细胞结构群体，它是细菌的一种具有自我保护性的生长模式。细菌生物被膜——细菌生物被膜是指附着在有生命或无生命物体表面的由细菌15细菌生物被膜的形成过程可逆性黏附→不可逆黏附→微菌落形成→成熟生物膜→生物膜扩散细菌生物被膜的形成过程可逆性黏附→不可逆黏附→微菌落形成→成16成熟生物被膜的特点高度有组织的结构，具有不均质性由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据。较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低10－1000倍。成熟生物被膜的特点高度有组织的结构，具有不均质性17尚无特效药物目前发现小剂量的大环内酯类抗菌药物对铜绿假单胞菌生物被膜感染有一定效果尚无特效药物18耐药性模式

★交叉耐药（CrossdrugresistanceCDR）对作用机制相同的抗菌药物同时耐药★多重耐药（Multi-drugresistance，MDR）对作用机制不同的抗菌药物同时耐药★泛耐药（PandrugresistancePDR）对临床常用药物基本耐药耐药性模式

★交叉耐药（Crossdrugresista19抗生素后时代超级耐药菌新药开发困难抗生素后时代新药开发困难20

安全有效经济合理应用

安全有效经济合理应用21耐药性

药物相关疾病医疗费用增加不合理应用耐药性药物相关医疗费用不合理应用22应用抗菌药物前思考的十个问题合理应用应用抗菌药物前思考的十个问题合理23是否具有应用或预防应用抗菌药物的指征

是细菌感染吗？治疗预防无细菌感染并发症的病毒感染不明原因的发热特殊病原体是否具有应用或预防应用抗菌药物的指征治疗预防无24抗菌药物讲稿医教科课件25内科预防用药适应症风湿热复发的预防流脑的预防疟疾的预防结核病的预防

与新发菌阳患者密切接触的儿童糖尿病等结核菌素试验强阳性者或新近阳转者结核菌素试验新近阳转的青年人卡氏肺孢子虫感染的预防

内科预防用药适应症风湿热复发的预防26新生儿眼炎实验中不慎感染：布鲁杆菌鼠疫杆菌复发性中耳炎肝硬化腹水菌尿症(孕妇、婴幼儿、老年)新生儿眼炎27外科预防用药适应症手术野有显著污染手术范围大、时间长、污染机会大异物植入手术手术涉及重要器官：眼科手术（局部用药预防）脑外科手术高龄或免疫缺陷患者外科预防用药适应症手术野有显著污染28外科预防用药的意义手术患者抗生素使用率达96-1O0%抗生素使用时间延长、联合用药种类增加，切口感染率也增高或并未减少术后用抗生素的比不用的发生感染的几率高术前用药效果好外科预防用药的意义手术患者抗生素使用率达96-1O0%29术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。保证切口周围血管和组织内有较高的药物浓度常规用法术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小30颅脑手术 第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术 第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术 第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术 第一代头孢菌素周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素腹外疝手术 第一代头孢菌素胃十二指肠手术 第一、二代头孢菌素阑尾手术 第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术 第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术 第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺) 第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术 第一、二代头孢菌素泌尿外科手术 第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术 第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术第一、二代头孢菌素，头孢曲松(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)万古霉素

妇科手术 第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产 第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）颅脑手术 第一、二代头孢菌素；头孢曲松31是否采集了标本，进行了细菌学检查诊断监测是否采集了标本，进行了细菌学检查诊断32感染部位临床资料休克等涂片结果最可能是什么细菌感染最可能是什么细菌感染33葡萄球菌属：皮肤软组织、血流感染心内膜炎、肺炎、脑膜炎、食物中毒链球菌属：蜂窝织炎、猩红热、扁桃体炎产褥热、血流感染、肺炎；脑膜炎心内膜炎；新生儿脑膜炎肠球菌属：尿路感染、腹腔感染血流感染、心内膜炎革兰氏阳性球菌葡萄球菌属：皮肤软组织、血流感染革兰氏阳性球菌34埃希菌属：尿路感染、胆道感染、血流感染腹膜炎、脑膜炎、肺炎克雷伯菌属：肺炎、血流感染、尿路感染、脑膜炎假单胞菌属：尿路感染、烧伤创面及褥疮感染、血流感染、肺部感染、脑膜炎埃希菌属：尿路感染、胆道感染、血流感染35如果有几种抗菌药物选择，何种最佳2005年目前常用的有133种如果有几种抗菌药物选择，何种最佳2005年目前常用的有36链球菌

青霉素类大环内酯类青霉素＋庆大霉素头孢唑啉＋氨基糖苷（心内膜炎）万古霉素链球菌37

新青霉素＋庆大霉素一或二代头孢菌素＋氨基糖苷类利福霉素氟喹诺酮类:莫西沙星万古霉素葡萄球菌葡萄球菌38耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)糖肽类：万古霉素、替考拉林氟喹诺酮类：联合氨基糖苷类：联合利福霉素类（rifomycin）：联合其它：链阳霉素、恶唑烷酮类

耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)糖肽类：万古霉素、替考拉林39

革兰氏阴性杆菌感染半合成青霉素三、四代头孢菌素氟喹诺酮类氨基糖苷类碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌感染半合成青霉素40铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌青霉素三代（哌酮、他啶）及四代头孢菌素碳青霉烯类carbopenems氟喹诺酮类氨基糖苷类铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌青霉素41超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）

Extended-SpectrumBeta-Lactamases肺克、肠杆菌，质粒介导对所有三代头孢菌素耐药，可被棒酸抑制治疗：泰能，喹诺酮类，氨基糖苷类（不宜单用），酶抑制剂加三代头孢菌素（或哌拉西林）超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）42氟喹诺酮类药物的特点及应用注意事项小儿及孕妇禁用既往有神经系统疾病尤其是癫痫病史患者慎用可抑制茶碱代谢而致茶碱类药物血药浓度增加而出现不良反应避免与制酸剂同时服用氟喹诺酮类药物的特点及应用注意事项小儿及孕妇禁用43应用碳青霉烯类的注意事项嗜麦芽窄食假单胞、黄杆菌属、衣原体及真菌对其天然耐药，可根据病情同时加用抗真菌药，保护肠道，注意菌群失调胆汁中浓度低，不是胆道感染及胆源性败血症的最佳用药可诱发癫痫抽搐，不用于中枢神经系统感染（美罗培南可）应用碳青霉烯类的注意事项嗜麦芽窄食假单胞、黄杆菌属、衣原体及44不宜用于耐甲氧西林的金葡菌感染耐万古霉素的肠球菌感染多数社区获得性肺炎术前预防

亚胺培南美罗培南亚胺培南45应用耐甲氧西林的金葡菌感染肠球菌感染青霉素高度耐药的链球菌艰难梭菌感染副作用耳毒性肾毒性变态反应糖肽类万古霉素替考拉林G＋球菌应用副作用糖肽类万古替考拉林G＋球菌46适应症病因未明的严重感染混合感染长期用药有产生耐药可能者减少毒性较大药物的剂量其他：脑膜炎、骨髓炎等是否需要联合应用适应症病因未明的严重感染是否需要联合应用47目前比较肯定的联合用药结核草绿色链球菌及肠球菌心内膜炎耐药铜绿假单胞菌部分MRSA布氏杆菌李斯德菌真菌外科感染：复合外伤

目前比较肯定的联合用药结核48联合用药注意事项相互拮抗毒性作用的叠加联合用药注意事项相互拮抗49患者方面的因素

体质

特殊生理病理状态

老年人

免疫缺陷患者

特殊部位感染副作用患者方面的因素体质副作用50副作用毒性反应变态反应二重感染副作用毒性反应51副作用---毒性作用肝脏毒性：四环素、红霉素酯化物、磺胺、抗结核药物、两性霉素B肾毒性：氨基糖苷类、磺胺类、两性霉素B、多粘菌素、万古霉素神经系统：氨基糖苷类、氟喹诺酮类药物副作用---毒性作用肝脏毒性：四环素、红霉素酯化物、磺胺、抗52副作用---毒性作用心脏:大环内酯类、氟喹诺酮类药物、二性霉素B、万古霉素、氨基糖苷类血液系统：氯霉素胃肠道：化学刺激及菌群失调赫氏反应及类赫氏反应：其他：牙齿副作用---毒性作用心脏:大环内酯类、氟喹诺酮类药物、二性霉53大环内酯类的心脏毒性红霉素、螺旋霉素、克拉霉素多见

表现：复极异常，QT间期延长及恶性心律失常（TDP）下述情况慎用该类药物原发性QT间期延长、心功能不全电解质紊乱、药物（ⅠA及Ⅲ类抗心律失常药、阿司咪唑、特非那定、西沙比利等）可致获得性QT间期延长的患者肝肾功能障碍处理：停药、纠正电解质紊乱及心肝肾功能、阿托品或异丙肾缩短QT间期，利多卡因治疗TDP大环内酯类的心脏毒性54副作用—变态反应过敏性休克药物热皮疹：青霉素类，磺胺常见血清病样反应：Ⅲ型变态反应，青霉素多见血管神经性水肿感光反应副作用—变态反应过敏性休克55潜伏期7-10天多伴皮疹，嗜酸性粒细胞增多应用抗菌药物后，体温下降后又上升应用抗菌药物后，体温较未用前高发热不能用原有感染解释停药后2~3天退热潜伏期7-10天56副作用—二重感染多发生在长期应用广谱抗菌药物的基础上病原菌多较耐药部分临床表现隐匿预后较差副作用—二重感染多发生在长期应用广谱抗菌药物的基础上57二重感染的治疗停用广谱抗菌药物：视具体情况定针对新病原菌治疗：尽量用窄谱抗菌药物纠正菌群失调二重感染的治疗停用广谱抗菌药物：视具体情况定58毒性作用的防治熟悉抗菌药物的毒性反应及处理方法慎用毒性较强的抗菌药物，尤其是特殊人群发生轻微毒性反应，停药，严重者应用激素治疗尽量避免腔内或鞘内用药避免有类似副作用的药物联用

毒性作用的防治熟悉抗菌药物的毒性反应及处理方法59

妊娠期抗菌药物的应用妊娠早期避免使用妊娠后期避免使用全程避免使用谨慎使用全程安全TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金刚烷胺氯霉素四环素红霉素酯化物氨基糖苷类氟喹诺酮类万古霉素磺胺氨基糖苷类异烟肼氟康唑万古霉素β内酰胺类磷霉素大环内酯类

妊娠期全程安全

β内酰胺类磷霉素大环内酯类

妊娠期抗菌药物的应用妊娠早期妊娠后期避免使用全60肝功能不全者抗菌药物的应用正常剂量使用：氨基糖苷类、糖肽类、部分青霉素及部分头孢霉素严重肝病时需减量使用：头孢哌酮、噻肟、曲松氟喹诺酮类,大环内酯类、林可霉素类避免应用：异烟肼利福平两性霉素B四环素磺胺避免应用

异烟肼利福平两性霉素B四环素磺胺肝功能不全者抗菌药物的应用正常剂量使用：氨基糖苷类、糖肽类、61肾功能不全者抗菌药物的应用

原量使用：大环内酯类、利福平、哌拉西林、头孢哌酮、噻肟、曲松，异烟肼、利福平、两性霉素B，环丙沙星、哌拉西林、苯唑西林减量使用：青霉素、头孢唑林、他啶、唑肟、吡肟、亚安培南、氧氟沙星避免应用：氨基糖苷类、糖肽类避免应用氨基糖苷类糖肽类肾功能不全者抗菌药物的应用

原量使用：大环内酯类、利福平、哌62老年人感染时抗菌药物的应用避免使用毒性大的药物宜用杀菌剂首选β内酰胺类抗生素老年人感染时抗菌药物的应用避免使用毒性大的药物63

尽早开始经验性治疗粒缺强杀菌剂同时纠正免疫缺陷免疫缺陷患者治疗应用

尽早开始经验性治疗粒缺免疫缺陷患者64口服肌注静脉滴注局部应用

给药的途径方法间隔tidq8h

途径口服给药的途径方法间隔途径65给药剂量重症感染剂量大首剂加倍给药剂量重症感染剂量大首剂66细菌培养结果回报后，是否需要调整治疗方案有效无效不调整调整细菌培养结果回报后，是否需要调整治疗方案有效无效不调整调整67疗程

体温正常或症状消失3-4天链球菌感染：7-10天败血症脑膜炎：症状消失2周感染性心内膜炎：4-6周以上骨髓炎：4周以上疗程

体温正常或症状消失3-4天68是否具有应用或预防应用抗菌药物的指征用药前是否采集了适当的标本，并进行了细菌学检查最可能是什么细菌感染如果有几种抗菌药物选择，何种最佳是否需要联合用药患者方面的因素给药的途径方法给药的剂量细菌培养结果回报后，是否需要调整治疗方案疗程应用抗菌药物前思考的十个问题是否具有应用或预防应用抗菌药物的指征应用抗菌药物前思考的十69谢谢谢谢70抗菌药物的药代动力学特点

治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）半衰期PAE抗菌药物的药代动力学特点

治疗药物监测（therapeut71抗生素后效应（postantibioticeffect）指细菌与抗生素短暂接触后，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌生长仍然受到抑制的效应决定给药的间隔抗生素后效应（postantibioticeffect）72根据PK/PD参数选择正确的给药方案分类

代表药物特点建议投药方法时间依赖性β-内酰胺类糖肽类PAE短，杀菌作用主要取决于血药浓度超过致病菌MIC的时间（T>MIC)增加给药次数延长点滴时间或持续给药浓度依赖性氨基苷类喹诺酮类PAE长，杀菌作用主要取决于血药峰浓度的高低剂量集中使用间隔时间延长抗生素根据药代动力学/药效学参数（PK/PD）大致分为时间依赖性与浓度依赖性两类根据PK/PD参数选择正确的给药方案分类代表药物特点建73抗菌药物讲稿医教科课件74

抗菌药物的药代动力学特点

药物的组织分布

骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类前列腺：氟喹诺酮类、红霉素类

抗菌药物的药代动力学特点

药物的组织分布

75抗菌药物的药代动力学特点

药物的组织分布脑脊液：氯霉素、磺胺类、甲硝唑、氟康唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氧氟沙星*脑脊液：青霉素、哌拉西林、三代头孢（除头孢哌酮）、万古霉素、阿米卡星、环丙沙星抗菌药物的药代动力学特点

药物的组织分布脑脊液：7620世纪50年代至70年代，是抗生素开发的黄金时期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年达到顶峰，5年间共有52种新抗生素问世。1996年至2000年的5年中，只开发出6种新抗生素。2003年全球仅一个新产品——达托霉素上市，而2004年竟是空白。

造成这种局面的一个原因是，现在抗生素的开发正变得越来越难。在过去的80年里，科学家已经发现了20多类抗生素，几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍。

20世纪50年代至70年代，77局部用药很少被吸收过敏反应耐药菌产生

中枢神经系统感染包裹性厚壁脓肿脓腔眼科感染的局部用药等皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染等治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部用药局部用药很少被吸收过敏反应耐药菌产生治疗全身性感染78避免将主要供全身应用的品种作局部用药

刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂

青霉素类、头孢菌素类等易产生过敏反应的药物不可局部应用

氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳

避免将主要供全身应用的品种作局部用药

刺激性小、不易吸收、不79

抗菌药物的合理应用

泸医附院感染科钟利主任医师医学博士抗菌药物的合理应用80抗菌药物的应用现状耐药菌及耐药机制抗菌药物的合理应用原则抗菌药物的应用现状81抗菌药物占全部药物份额

上海：超过总量的1/4，头孢菌素50%世界：抗菌药物仅占2％

销售额前10位药物

上海：有4种抗菌药物，排名1、2、4、5世界：没有抗菌药物抗菌药物占全部药物份额82中国138克/人/年

美国人的10倍

中国人买抗生素容易美国人买枪容易

中国人美国人83美国20%英国22%中国50%三级70%二级80%一级90%

美国20%84我院抗菌药物应用现状年度抽样数用药数使用率抽样数用药数使用率20066060100%605083.3%20076060100%603253.3%20086060100%604473.3%合计180180100%18012670.0%我院抗菌药物应用现状年度抽样数用药数使用率抽样数用药数使用率85感染控制2004抗菌药物临床应用指导原则2009卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知-《卫生保健机构内环境感染控制指南》

-2003美国(CDC)

中国抗生素滥用的根本原因

制度缺陷

监管不力感染控制2004抗菌药物临床应用指导原则2009卫生部86以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制

抗菌药物讲稿医教科课件87产ESBLs、Amp-C的细菌数量种类在上升VRE日益增多VRSA出现艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)发生率和死亡率日益增加革兰阳性菌：耐万古霉素肠球菌(VRE)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)耐万古霉素金葡菌（VRSA）艰难梭菌(CD)耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌(PRSP)细菌耐药—全球性难题革兰阴性菌:

超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)

I型酶(AmpC)

多重耐药的非发酵菌

肺炎克雷伯氏菌大肠埃希氏菌

阴沟肠杆菌产气肠杆菌弗劳地枸橼酸杆菌

铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌产ESBLs、Amp-CVRE日益增多艰难梭菌相关性腹泻革兰88天然耐药菌

支衣原体立克次体:作用于细胞壁药物

肺炎链球菌:氨基糖苷类肠球菌属:头孢菌素类李斯特菌:头孢菌素类沙门菌、志贺菌：氨基糖苷类、1，2代头孢嗜麦芽窄食单胞菌：碳青霉烯类天然耐药菌支衣原体立克次体:作89中国CHINET细菌耐药性监测结果（2005）分离株数：22774G+33.1%G-66.9%大肠埃希菌产ESBLs检出率为38.9％（20％～57％）肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率为39.1％（13％～70％）MRSA检出率为69％（52％～93％）MRCNS检出率为82％（74％～95％）PRSP检出率为61％－－中国感染与化疗杂志2006,6(5):289中国CHINET细菌耐药性监测结果（2005）分离株数：2290耐药机制1）灭活酶或钝化酶的产生：β-内酰胺酶2）作用靶位改变3）改变细菌细胞膜的通透性4）主动外排作用5）形成细菌生物被膜耐药机制1）灭活酶或钝化酶的产生：β-内酰胺酶91细菌耐药机制442213细胞膜通透性改变：如铜绿假单胞菌特异性孔蛋白OprD2缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药产生各种酶：如β-内酰胺酶等泵出机制：如铜绿假单胞菌的MexAB-OprM系统的主动外排作用导致铜绿假单胞菌的多重耐药性抗生素结合靶位改变:如青霉素结合蛋白(PBPs)的改变导致β—内酰胺类抗生素耐药细菌耐药机制442213细胞膜通透性改变：如铜绿假单胞菌特异92细菌耐药机制——形成生物被膜BIOFILM生物被膜是细菌在自然界存在的主要形式。美国CDC的研究表明，约65％的感染性疾病与细菌生物被膜有关。随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，由细菌生物被膜造成的难治性感染已被临床广泛关注。

细菌耐药机制——形成生物被膜生物被膜是细菌在自然界存在的主要93

1987年Pro.Costerton首先提出了生物被膜理论。

——细菌生物被膜是指附着在有生命或无生命物体表面的由细菌自身产生的胞外多聚基质包裹的菌细胞结构群体，它是细菌的一种具有自我保护性的生长模式。细菌生物被膜——细菌生物被膜是指附着在有生命或无生命物体表面的由细菌94细菌生物被膜的形成过程可逆性黏附→不可逆黏附→微菌落形成→成熟生物膜→生物膜扩散细菌生物被膜的形成过程可逆性黏附→不可逆黏附→微菌落形成→成95成熟生物被膜的特点高度有组织的结构，具有不均质性由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据。较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低10－1000倍。成熟生物被膜的特点高度有组织的结构，具有不均质性96尚无特效药物目前发现小剂量的大环内酯类抗菌药物对铜绿假单胞菌生物被膜感染有一定效果尚无特效药物97耐药性模式

★交叉耐药（CrossdrugresistanceCDR）对作用机制相同的抗菌药物同时耐药★多重耐药（Multi-drugresistance，MDR）对作用机制不同的抗菌药物同时耐药★泛耐药（PandrugresistancePDR）对临床常用药物基本耐药耐药性模式

★交叉耐药（Crossdrugresista98抗生素后时代超级耐药菌新药开发困难抗生素后时代新药开发困难99

安全有效经济合理应用

安全有效经济合理应用100耐药性

药物相关疾病医疗费用增加不合理应用耐药性药物相关医疗费用不合理应用101应用抗菌药物前思考的十个问题合理应用应用抗菌药物前思考的十个问题合理102是否具有应用或预防应用抗菌药物的指征

是细菌感染吗？治疗预防无细菌感染并发症的病毒感染不明原因的发热特殊病原体是否具有应用或预防应用抗菌药物的指征治疗预防无103抗菌药物讲稿医教科课件104内科预防用药适应症风湿热复发的预防流脑的预防疟疾的预防结核病的预防

与新发菌阳患者密切接触的儿童糖尿病等结核菌素试验强阳性者或新近阳转者结核菌素试验新近阳转的青年人卡氏肺孢子虫感染的预防

内科预防用药适应症风湿热复发的预防105新生儿眼炎实验中不慎感染：布鲁杆菌鼠疫杆菌复发性中耳炎肝硬化腹水菌尿症(孕妇、婴幼儿、老年)新生儿眼炎106外科预防用药适应症手术野有显著污染手术范围大、时间长、污染机会大异物植入手术手术涉及重要器官：眼科手术（局部用药预防）脑外科手术高龄或免疫缺陷患者外科预防用药适应症手术野有显著污染107外科预防用药的意义手术患者抗生素使用率达96-1O0%抗生素使用时间延长、联合用药种类增加，切口感染率也增高或并未减少术后用抗生素的比不用的发生感染的几率高术前用药效果好外科预防用药的意义手术患者抗生素使用率达96-1O0%108术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。保证切口周围血管和组织内有较高的药物浓度常规用法术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小109颅脑手术 第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术 第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术 第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术 第一代头孢菌素周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素腹外疝手术 第一代头孢菌素胃十二指肠手术 第一、二代头孢菌素阑尾手术 第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术 第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术 第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺) 第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术 第一、二代头孢菌素泌尿外科手术 第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术 第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术第一、二代头孢菌素，头孢曲松(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)万古霉素

妇科手术 第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产 第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）颅脑手术 第一、二代头孢菌素；头孢曲松110是否采集了标本，进行了细菌学检查诊断监测是否采集了标本，进行了细菌学检查诊断111感染部位临床资料休克等涂片结果最可能是什么细菌感染最可能是什么细菌感染112葡萄球菌属：皮肤软组织、血流感染心内膜炎、肺炎、脑膜炎、食物中毒链球菌属：蜂窝织炎、猩红热、扁桃体炎产褥热、血流感染、肺炎；脑膜炎心内膜炎；新生儿脑膜炎肠球菌属：尿路感染、腹腔感染血流感染、心内膜炎革兰氏阳性球菌葡萄球菌属：皮肤软组织、血流感染革兰氏阳性球菌113埃希菌属：尿路感染、胆道感染、血流感染腹膜炎、脑膜炎、肺炎克雷伯菌属：肺炎、血流感染、尿路感染、脑膜炎假单胞菌属：尿路感染、烧伤创面及褥疮感染、血流感染、肺部感染、脑膜炎埃希菌属：尿路感染、胆道感染、血流感染114如果有几种抗菌药物选择，何种最佳2005年目前常用的有133种如果有几种抗菌药物选择，何种最佳2005年目前常用的有115链球菌

青霉素类大环内酯类青霉素＋庆大霉素头孢唑啉＋氨基糖苷（心内膜炎）万古霉素链球菌116

新青霉素＋庆大霉素一或二代头孢菌素＋氨基糖苷类利福霉素氟喹诺酮类:莫西沙星万古霉素葡萄球菌葡萄球菌117耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)糖肽类：万古霉素、替考拉林氟喹诺酮类：联合氨基糖苷类：联合利福霉素类（rifomycin）：联合其它：链阳霉素、恶唑烷酮类

耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)糖肽类：万古霉素、替考拉林118

革兰氏阴性杆菌感染半合成青霉素三、四代头孢菌素氟喹诺酮类氨基糖苷类碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌感染半合成青霉素119铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌青霉素三代（哌酮、他啶）及四代头孢菌素碳青霉烯类carbopenems氟喹诺酮类氨基糖苷类铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌青霉素120超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）

Extended-SpectrumBeta-Lactamases肺克、肠杆菌，质粒介导对所有三代头孢菌素耐药，可被棒酸抑制治疗：泰能，喹诺酮类，氨基糖苷类（不宜单用），酶抑制剂加三代头孢菌素（或哌拉西林）超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）121氟喹诺酮类药物的特点及应用注意事项小儿及孕妇禁用既往有神经系统疾病尤其是癫痫病史患者慎用可抑制茶碱代谢而致茶碱类药物血药浓度增加而出现不良反应避免与制酸剂同时服用氟喹诺酮类药物的特点及应用注意事项小儿及孕妇禁用122应用碳青霉烯类的注意事项嗜麦芽窄食假单胞、黄杆菌属、衣原体及真菌对其天然耐药，可根据病情同时加用抗真菌药，保护肠道，注意菌群失调胆汁中浓度低，不是胆道感染及胆源性败血症的最佳用药可诱发癫痫抽搐，不用于中枢神经系统感染（美罗培南可）应用碳青霉烯类的注意事项嗜麦芽窄食假单胞、黄杆菌属、衣原体及123不宜用于耐甲氧西林的金葡菌感染耐万古霉素的肠球菌感染多数社区获得性肺炎术前预防

亚胺培南美罗培南亚胺培南124应用耐甲氧西林的金葡菌感染肠球菌感染青霉素高度耐药的链球菌艰难梭菌感染副作用耳毒性肾毒性变态反应糖肽类万古霉素替考拉林G＋球菌应用副作用糖肽类万古替考拉林G＋球菌125适应症病因未明的严重感染混合感染长期用药有产生耐药可能者减少毒性较大药物的剂量其他：脑膜炎、骨髓炎等是否需要联合应用适应症病因未明的严重感染是否需要联合应用126目前比较肯定的联合用药结核草绿色链球菌及肠球菌心内膜炎耐药铜绿假单胞菌部分MRSA布氏杆菌李斯德菌真菌外科感染：复合外伤

目前比较肯定的联合用药结核127联合用药注意事项相互拮抗毒性作用的叠加联合用药注意事项相互拮抗128患者方面的因素

体质

特殊生理病理状态

老年人

免疫缺陷患者

特殊部位感染副作用患者方面的因素体质副作用129副作用毒性反应变态反应二重感染副作用毒性反应130副作用---毒性作用肝脏毒性：四环素、红霉素酯化物、磺胺、抗结核药物、两性霉素B肾毒性：氨基糖苷类、磺胺类、两性霉素B、多粘菌素、万古霉素神经系统：氨基糖苷类、氟喹诺酮类药物副作用---毒性作用肝脏毒性：四环素、红霉素酯化物、磺胺、抗131副作用---毒性作用心脏:大环内酯类、氟喹诺酮类药物、二性霉素B、万古霉素、氨基糖苷类血液系统：氯霉素胃肠道：化学刺激及菌群失调赫氏反应及类赫氏反应：其他：牙齿副作用---毒性作用心脏:大环内酯类、氟喹诺酮类药物、二性霉132大环内酯类的心脏毒性红霉素、螺旋霉素、克拉霉素多见

表现：复极异常，QT间期延长及恶性心律失常（TDP）下述情况慎用该类药物原发性QT间期延长、心功能不全电解质紊乱、药物（ⅠA及Ⅲ类抗心律失常药、阿司咪唑、特非那定、西沙比利等）可致获得性QT间期延长的患者肝肾功能障碍处理：停药、纠正电解质紊乱及心肝肾功能、阿托品或异丙肾缩短QT间期，利多卡因治疗TDP大环内酯类的心脏毒性133副作用—变态反应过敏性休克药物热皮疹：青霉素类，磺胺常见血清病样反应：Ⅲ型变态反应，青霉素多见血管神经性水肿感光反应副作用—变态反应过敏性休克134潜伏期7-10天多伴皮疹，嗜酸性粒细胞增多应用抗菌药物后，体温下降后又上升应用抗菌药物后，体温较未用前高发热不能用原有感染解释停药后2~3天退热潜伏期7-10天135副作用—二重感染多发生在长期应用广谱抗菌药物的基础上病原菌多较耐药部分临床表现隐匿预后较差副作用—二重感染多发生在长期应用广谱抗菌药物的基础上136二重感染的治疗停用广谱抗菌药物：视具体情况定针对新病原菌治疗：尽量用窄谱抗菌药物纠正菌群失调二重感染的治疗停用广谱抗菌药物：视具体情况定137毒性作用的防治熟悉抗菌药物的毒性反应及处理方法慎用毒性较强的抗菌药物，尤其是特殊人群发生轻微毒性反应，停药，严重者应用激素治疗尽量避免腔内或鞘内用药避免有类似副作用的药物联用

毒性作用的防治熟悉抗菌药物的毒性反应及处理方法138

妊娠期抗菌药物的应用妊娠早期避免使用妊娠后期避免使用全程避免使用谨慎使用全程安全TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金刚烷胺氯霉素四环素红霉素酯化物氨基糖苷类氟喹诺酮类万古霉素磺胺氨基糖苷类异烟肼氟康唑万古霉素β内酰胺类磷霉素大环内酯类

妊娠期全程安全

β内酰胺类磷霉素大环内酯类

妊娠期抗菌药物的应用妊娠早期妊娠后期避免使用全139肝功能不全者抗菌药物的应用正常剂量使用：氨基糖苷类、糖肽类、部分青霉素及部分头孢霉素严重肝病时需减量使用：头孢哌酮、噻肟、曲松氟喹诺酮类,大环内酯类、林可霉素类避免应用：异烟肼利福平两性霉素B四环素磺胺避免应用

异烟肼利福平两性霉素B四环素磺胺肝功能不全者抗菌药物的应用正常剂量使用：氨基糖苷类、糖肽类、140肾功能不全者抗菌药物的应用

原量使用：大环内酯类、利福平、哌拉西林、头孢哌酮、噻肟、曲松，异烟肼、利福平、两性霉素B，环丙沙星、哌拉西林、苯唑西林减量使用：青霉素、头孢唑林、他