CLSI三代头孢菌素折点改变及其临床意义

主要内容CLSI的简单介绍CLSI2010M100-20的重要改变CLSI对头孢菌素类折点改变的临床意义CLSI的简单介绍CLSI:TheClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,简称CLSI，其前身是NCCLSCLSI是一个国际性的、跨学科的、非盈利性的、致力于发展操作标准的教育组织宗旨：是为实现临床微生物实验室标准化，改善医疗保健部门医疗质量起一个引导作用一个经企业、政府和医疗保健专家三者达成共识，为临床微生物实验室操作制定最好的操作指南，并促进世界各地均使用该指南而努力工作的机构CLSI和FDA的标准细菌抗菌药S、I、R标准(mg/L)CLSIFDA肠杆菌科细菌多立培南缺≤0.5、-、-铜绿假单胞菌黏菌素≤2、4、≥8缺金葡菌左氧氟沙星≤1、2、≥4≤2、4、≥8万古霉素≤2、4-8、≥16≤4、8-16、≥32MIC最低抑菌浓度纸片扩散法TheTables表格内容涉及药敏测定的方法学与方法学相关的药敏结果判断标准（折点）专家系统QC系统目前我国的临床微生物实验室均以CLSI文件作为药敏试验指导文件进行操作和报告CLSI2010M100-20的重要改变肠杆菌科头孢噻吩从A组移到U组部分头孢菌素的新折点和报告的原则葡萄球菌MRSA的定义的修正建议金葡和路登葡萄球菌的苯唑西林药敏结果报告的原则金葡菌送参考实验室的万古霉素MIC标准利奈唑胺的耐药标准表1“DrugstoTest/Report”EnterobacteriaceaeRevised…locationofcephalothinCLSIM100-S19.2009GroupA（A组）CLSIM100-S20.2010GroupU（U组）Cephalothin头孢噻吩

部分头孢菌素的新折点和报告的原则2009年前的折点是在25年前建立的（那时还没有ESBLs）细菌对新旧β-内酰胺类抗生素的耐药性和耐药机制在变迁和发展中，人类对其的认识逐渐深刻临床药理学科的发展，PK/PD对治疗效果决定作用临床医生需要“最佳治疗方案”

为了在目前的用药方式和用药剂量的情况下，能更好地预示抗菌药物在对抗感染治疗中所起的作用现在我们对检测ESBLs理解ESBL表型试验不是最佳的在确证试验中，多重耐药机制的存在可能会掩饰ESBLESBL+AmpCESBL+孔蛋白突变除大肠杆菌，克雷伯菌和奇异变形杆菌外，肠杆菌科其它细菌中也存在ESBLs，这使确证实验更加不可靠在有些实验室不能实施MIC与“预后”的相关性优于“耐药”机制头孢菌素单药治疗42例产ESBLs大肠埃希菌、肺克菌血症的临床预后(μg/ml)Patersonetal.JClinMicro,2001,39:2206;Kimetal.AAC,2002,46:1481;Wong-Beringeretal.ClinInfectDis,2002,34:135;Kangetal.2004,AAC,48:4574;Bhavanietal,44thICAAC,K-1588,2004MIC<=1μg/mlMIC2μg/mlMIC4μg/mlMIC8μg/ml成功13(81%)4(67%)3(27%)1(11%)失败3(19%)2(33%)8(73%)8(89%)抗生素M100-S19M100-S20敏感中介耐药敏感中介耐药头孢唑啉≤816≥32≤12≥4头孢噻肟≤816-32≥64≤12≥4头孢唑肟≤816-32≥64≤12≥4头孢曲松≤816-32≥64≤12≥4头孢他啶≤816≥32≤48≥16氨曲南≤816≥32≤48≥16New!肠杆菌科修订…折点（MICµg/ml）对肠杆菌科细菌的头孢菌素MIC的折点降低了

抗生素M100-S19M100-S20耐药中介敏感耐药中介敏感头孢唑啉≤1415-17

≥18没有没有没有头孢噻肟≤1415-22≥23≤2223-25≥26头孢唑肟≤1415-19≥20≤2122-24≥25头孢曲松≤1314-20≥21≤1920-22≥23头孢他啶≤1415-17≥18≤1718-20≥21氨曲南≤1516-21≥22≤1718-20≥21New!肠杆菌科修订…折点（MICµg/ml）对肠杆菌科细菌的头孢菌素抑菌圈直径的折点升高了肠杆菌科评估但未修订折点

(MICµg/ml)

抗生素CLSIM100-S20敏感中介耐药头孢呋辛≤816≥32头孢吡肟≤816≥32头孢替坦≤1632≥64头孢西丁≤816≥32头孢吡肟日剂量至少1gq8h或2gq12h头孢呋辛1.5gq8h头孢替坦没有足够的数据来支持修改折点头孢西丁在给定的剂量下药物的浓度是在目标范围之内的未被重新评估的折点在美国未上市如果检测这些药物，对大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌，奇异变形杆菌必须还要做ESBL的筛选和确证实验如果ESBL阳性，则需要把头孢菌素，青霉素，氨曲南的“S”结果改为“R”Cefamandole头孢孟多

Cefonicid头孢尼西

Cefoperazone头孢哌酮

Moxalactam拉氧头孢CLSI对肠杆菌科细菌的ESBL

检测和报告的建议目的如果使用

旧折点新折点病人管理进行ESBL筛选和确证实验是否把头孢菌素，青霉素，氨曲南“S”结果改成“R”是否感染控制进行ESBL筛选和确证实验是（如果有要求）是（如果有要求）把头孢菌素，青霉素，氨曲南“S”结果改成“R”是否铜绿假单胞菌属的头孢菌素的折点改变？

除肠杆菌科细菌之外的其他细菌均未进行头孢菌素的折点改变！MRSA指表达mecA或其他甲氧西林耐药机制（如青霉素结合蛋白对苯唑西林亲和力改变的金葡菌，MOD-SA）的金黄色葡萄球菌MRSA=携带有mecA基因和/或具有苯唑西林的MIC＞2μg/ml的金葡菌New!增加…

MRSA定义金葡菌和路登葡萄球菌OXAFOX耐药机制解释报告SS没有常见SRRmecA常见RSRmecA(低水平表达)不常见R*RSPBPs改变或β-内酰胺酶大量产生罕见R*New!*对金葡菌和路登葡萄球菌同时进行FOX和OXA药敏时，两者只要有一个结果显示耐药就应该报告苯唑西林耐药葡萄球菌属

MRS菌种的结果报告原则：除了有抗MRSA活性的新型头孢菌素外，其他β内酰胺类药物的结果均需报告为耐药或不报告mecA阴性的MRSA该怎么办呢？按上述MRS菌种的结果报告原则New!葡萄球菌属增加…-利奈唑胺

“R”折点CLSIM100-S19(2009)CLSIM100-S20(2010)敏感中介耐药敏感中介耐药MIC(µg/ml)≤4--≤4-≥8抑菌环直径(mm)≥21--≥21-≤20利耐唑胺不敏感的金黄色葡萄球菌比较罕见0.05%(7/15,280) CLSIagendabookJune2009.耐药机制已经被鉴定rRNA突变以及cfr-介导耐药(这些可被质粒介导)

Mendesetal.2008.AntimicrobAgentsChemother.52:2244.BreakpointInterpretiveStandardCLSI对头孢菌素类折点改变的临床意义什么是“折点”？“Breakpoint”或称“cut-off”抗菌药物对细菌MIC值的分布（S、I、R）3种“折点

”微生物（野生型折点wild-typeBreakpoint）在EUCAST中也称“Microbiologicalcut-off”，临床治疗有效标准（折点）与对引起感染病原体采用抗菌药物治疗成功/失败可能性相关的MIC在EUCAST也称“epidemiologiccut-offECOFF”）来自于前瞻性临床研究:比较疗效和MIC之间相关性药代(PK/PD)根据抗菌药物PK和PD及其预示体内疗效的程度来源于动物模型，并用数学模型或统计学方法推论到人类ClinicalBreakpoint（折点）的制定取决于对上述3个“折点”的评价后才得出的建立折点所需要的数据野生株的MIC分布体外耐药标志：表型和基因型动物和人类PK/PD研究数据临床研究结果和病原体MIC相关性PredictorsofBacterialEradication:Pharmacokinetic/PharmacodynamicprofilesPenicillinsCephalosporinsCarbapenemsQuinolonesAminoglycosidesMacrolidesTelithromycinDoxycyclineTime>MICMIC40-50%AUC24/MICMIC25-125头孢菌素2010年前表2A按通常PK_PD剂量的折点按MIC值中菌群分布调节后的PK-PD折点2010年表2A折点用的

通常剂量头孢唑啉8/16/321/2/4----1/2/41gQ8H头孢呋辛8/16/324/8/16*8/--/168/16/321.5gQ8H头孢吡肟8/16/328/16/32----8/16/321gQ8H8/16/32----2gQ12H头孢噻肟8/16-32/641/2/4----1/2/41gQ8H头孢曲松8/16-32/641/2/4----1/2/41gQ24H头孢他啶8/16/324/8/16----4/8/161gQ8H8/16/32----2gQ8H安曲南8/16/324/8/16----4/8/161gQ8H*头孢呋辛0.75gQ8HThefollowingdosagecommentswereadded:Thefollowingdosagecommentswereadded:DrugDosageCommentCefazolinBreakpointsarebasedonadosageregimenofatleast1gevery8h.CefepimeBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery8hor2gevery12hCefotaximeorceftriaxoneBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery24hfor

ceftriaxoneand1gevery8hforcefotaximeCefuroxime(parental)Breakpointsarebasedonadosageregimenof1.5gq8h.CeftazidimeBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery8h.CeftizoximeBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery12h.AztreonamBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery8h.2010年CLSINEW！DrugcharacteristicsAdministrationforms,doseanddoserange,pharmacologicalandtoxicologicalproperties.PharmokineticpropertiesPatientcharacteristicsAge,sex,bodymass,pharmacokinetics,immunestatus,underlyingdiseaseInfectioncharacteristicsTypeofinfection,siteofinfection,thestageofheinfection,presenceofforeignmaterial,vascularisation,oxygenation..BugcharacteristicsSpecies,pharmacodynamics,microbiologicalsusceptibility,presenceofandtypeofresistancemechanisms......Likelihoodofclinicalsuccessandfailureisrelatedtomanyvariables折点是可以根据目标细菌、疾病、给药方案以及

细菌的耐药机制变化.青霉素VS肺炎链球菌(0.06/2mg/L)和青霉素VSβ-溶血链球菌(0.12/-mg/L)、α-溶血链球菌(0.12/4mg/L)的折点是不一样的(目标细菌)青霉素VS非脑膜炎肺炎链球菌(2/8mg/L)和青霉素VS脑膜炎肺炎链球菌(0.06/0.12mg/L)的折点是不一样的(疾病)青霉素的折点可以给药方案的变化，折点是可以变化的(给药方案)肠杆菌科细菌的头孢菌素折点应该考虑细菌产ESBL的特性

(耐药机制)金葡菌的β-内酰胺类折点要考虑mecA基因”(耐药机制).EUCASTbreakpointDosageinpneumoniaS≤0.5mg/L1.2gx4ormoreS≤1mg/L2.4gx4or1.2gx6ormoreS≤2.0mg/L2.4gx6ormoreEUCAST为什么没有头孢唑啉纸片扩散法的折点对修订的MIC折点和抑菌环直径的相关性还未确定需要更多研究可能需要改变纸片的药物含量13296株肠杆菌科细菌头孢噻肟纸片法药敏抑菌圈直径的分布2008年中国CHINET资料使用新折点使肠杆菌科细菌对头孢噻肟的耐药率提高了CLSI2009CLSI2010S=45.7%I=10.6%R=43.7%R=54.3%I=4.3%S=41.1%6678株大肠埃希菌头孢噻肟纸片法药敏

抑菌圈直径的分布52.6%9.7%37.7%62.3%2.2%35.5%CLSI2009CLSI20102008年中国CHINET资料使用新折点使大肠埃希菌对头孢噻肟的耐药率提高了2009‘CLSI2010‘CLSI

3752株产ESBL大肠埃希菌头孢噻肟纸片法药敏抑菌圈直径的分布S=0.8%S=1.4%I=0.5%R=98.6%I=11.4%R=87.3%2008年中国CHINET资料使用新折点使产ESBLs大肠埃希菌对头孢噻肟的耐药率提高了使用新折点的报告原则：没有必要进行ESBL初筛和确证试验来报告结果以指导病人治疗采用纸片扩散法的临床实验室即可采用新的折点向临床报告药敏结果在商品化药敏系统中目前受到限制，需要修改软件系统中的折点，并需进行实验室内验证新的折点适用于美国FDA批准的给药方案，各医疗机构的药物剂量和药物调整政策需要重新评估，以保证与CLSI推荐折点相一致。要让感染科的医师、药师、医院感染控制委员会的医师临床微生物实验室的技术人员了解和学习新折点，并通过他们教育其他医务人员New!新折点和ESBLs的关系不是所有的产ESBLs酶的菌株使用新折点时均被检测为耐药关注的是抗菌药物的MIC和药代动力学，而不是耐药机制抗菌药物的MIC是产酶菌株感染治疗预后的最佳指标采用新折点时，假如一株产ESBLs的菌株对头孢他啶或头孢噻肟或头孢曲松敏感，则不需要将“敏感”

修改为“耐药”新折点和AmpC的关系不是所有的产AmpC酶的菌株使用新修订的折点时均被检测为耐药大多肠杆菌科细菌均低水平产染色体介导的AmpC酶，头孢菌素对其的MIC较低，并处于敏感范围(新折点)AmpC酶介导的耐药是因为产高水平AmpC酶的突变株(去阻遏突变体),可灭活头孢菌素继而导致细菌耐药头孢吡肟是不容易被AmpC酶灭活药敏报告应与药敏结果一致，不需要修改CLSI不推荐AmpC酶的检测试验以进行治疗决策应结合药物对微生物、临床疗效和PK/PD三者标准下制定的应考虑感染的细菌、感染的部位、感染的种类应包括具有获得性耐药细菌(包括正在出现的耐药菌)药物对细菌的MIC标准和纸片法标准测定获得的结果应该是一致的使用体外药敏试验获得的细