大型研究解读系列四inculsive

厄贝沙坦/氢氯噻嗪在不同患者群中的降压治疗研究（INCLUSIVE）解读TheIrbesartaN/hydroChlorothiazide(HCTZ)bLoodpressUrereductionSindIVErsepatientpopulationsINCLUSIVE高血压，静息的杀手，全球健康的瘟神据2008年统计，全球25岁以上人口约有40%患有高血压，也就是说，高血压已经影响到世界10亿人口

心血管疾病每年死亡1700万人，其中，超过50%（940万）是死于高血压导致的心血管疾病2013全球高血压报告1,000,000,000WHO.AglobalbriefonHypertension.WorldHealthDay2013.中国高血压患者达3.3亿，超美国总人口

据CDC最新统计报告，2010年中国成年人中高血压患病率高达33.5%，估计患病人数达3.3亿，45万人死于高血压1我国高血压治疗率和控制率分别低于40%和10%2有调查显示，初诊高血压患者治疗1年的依从性仅为30%21.中华预防医学杂志2012;46(5):409-413;2.中国高血压患者教育指南2013高血压是可以控制的而且，防治高血压远比治疗高血压并发症（诸如心脏支架或搭桥术，或者透析），更加有效、经济、安全1然而，事实是——临床研究中，大部分患者可以血压达标；实际临床工作中，只有很少的一部分患者可以血压达标2！WHO主席1.WHO.AglobalbriefonHypertension.WorldHealthDay2013;2.JClinHypertens.2005;7:578-58610年前（2003年）启动的INCLUSIVE研究，就是为了探讨如何提高各类高血压患者的血压达标率而设计的！10年后，我们再次回顾INCLUSIVE研究，看INCLUSIVE研究能给我们今天的临床工作能带来怎样的启示！JClinHypertens.2005;7:578-586INCLUSIVE研究的病例纳入和排除标准纳入标准：年龄18岁以上服用单药治疗4周以上，收缩压仍控制不佳的患者（140-159mmHg,合并2型糖尿病130-159mmHg），包括两种利尿剂联合的复方制剂也可看作单药治疗。排除标准：SBP≥180mmHg,DBP≥110mmHg或继发性高血压一年内发生过高血压性脑病、中风、TIA者心肌梗塞或6个月内发生过冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路搭桥术、不稳定性心绞痛症状性静息心动过缓其他重大的心、肝、肾及胃肠疾病系统性红斑狼疮或5年内恶性肿瘤（局部皮肤癌除外）厄贝沙坦、ARB类降压药、氢氯噻嗪或其他噻嗪类利尿剂过敏史单臂围＞17英寸及孕妇、哺乳期及潜在妊娠可能的妇女应用胰岛素或其他可能影响评估的药物JClinHypertens.2005;7:578-586研究设计：多中心、前瞻性、开放标签、单支研究单药治疗4周，血压控制不佳，N=1005血压达标或其他原因退出研究N=161血压达标或其他原因退出研究N=62血压达标或其他原因退出研究N=89血压达标或其他原因退出研究N=79Week-5，-4Week0（基线）Week2Week10Week18停用降压药，服用安慰剂4-5周血压140-179/70-109mmHg（T2DM

130-179mmHg）N=782血压120-179/70-109mmHgN=693完成研究N=614HCTZ12.5mgQd2周Irb150/HCTZ12.5mgQd8周（复方单片制剂1片）Irb300/HCTZ25mgQd8周（复方单片制剂2片）血压140-179/70-109mmHg（T2DM

130-179mmHg）N=844主要终点：研究结束时（第18周）较基线SBP的平均改变值次要终点：研究结束时（第18周）较基线DBP的平均改变值；第2,10周的SBP、DBP平均改变值；第2，10，18周的血压达标率JClinHypertens.2005;7:578-586安全性评价人群ITT（意向治疗）人群研究设计中的两大亮点INCLUSIVE研究包含了临床大部分常见的高血压患者，对于特殊人群，尤其血压难控制的人群，INCLUSIVE研究也做了纳入最少病例数的规定，以获得有效的数据。这些人群包括老年人（≥65岁），美国的少数民族（非裔黑种人，西班牙裔/拉丁裔），2型糖尿病患者，合并代谢综合征的患者

虽然INCLUSIVE研究纳入标准是单药治疗4周以上血压控制不佳的高血压患者，但也可以看到研究中包含了一部分患者，这部分患者接受多种药物治疗，血压仍未能控制；研究评价了Irb/HCTZ复方制剂对这类患者，尤其是心血管高危患者的治疗疗效亮点一：研究包括了临床常见的各类高血压患者JClinHypertens.2005;7:578-586ITT（意向治疗）人群基线特征基线特征总人数N=844平均年龄（SD）57.3±11.2年龄区间24~90年龄段分布<65岁(%)632(75)≥65岁(%)212(25)女性数量(%)436(52)种族/民族白种人(%)515(61)非裔黑种人191(23)西班牙裔/拉丁裔119(14)其他种族21(2)既往高血压单药治疗史（%）β-阻滞剂97(11)α-阻滞剂11(1)钙通道阻滞剂168(20)ARB166(20)ACEI283(34)利尿剂114(14)基线特征总人数N=844疾病史(%）血脂异常406(48)冠心病63

(7)心肌梗死后期20(2)其他心脏疾病147(17)血管性疾病14(2)2型糖尿病(%)254(30)代谢综合征(%)386(46)SBP(mmHg)平均值（SD）154.0±10.3最小值/最大值130/179DBP(mmHg)平均值（SD）91.3±8.8最小值/最大值63/109JClinHypertens.2005;7:578-586亮点二：研究严格遵循指南和药物说明书，

对临床实践具有很强的指导意义均依据研究设计时的指南（如JNC7，ADA2005，ESH-ESC2003）进行研究设计，包括用药选择与降压目标值的设定研究设计与安博诺®（厄贝沙坦/氢氯噻嗪）产品说明书一致JClinHypertens.2005;7:578-586目录INCLUSIVE研究其他有趣的发现Irb/HCTZ单片复方制剂的服药依从性Irb/HCTZ单片复方制剂的耐受性Irb/HCTZ强效降压的原因分析Irb/HCTZ单片复方制剂的降压疗效Irb/HCTZ是对各类高血压人群都有效吗?单药治疗4周以上血压未达标患者服用

Irb300

/HCTZ25mg显著降低SBP达21.5mmHgJClinHypertens.2005;7:578-586******Week2Week10Week18*

P<0.001vs.基线血压下降值vs.基线（mmHg）ITT人群*血压下降情况N=736*至少服药Irb/HCTZ一次，至少有一次有效的测量血压称为ITT人群（意向治疗人群）HCTZ12.5mg治疗2周后Irb150/HCTZ12.5mg治疗8周后Irb300/HCTZ25mg治疗8周后单药治疗未达标的患者，使用Irb/HCTZ

单片复方制剂，血压达标率显著提高SBP和DBPHCTZ12.5mg治疗2周后Irb150/HCTZ12.5mg治疗8周后Irb300/HCTZ25mg治疗8周后Week2Week10Week18血压达标率ITT人群*血压达标情况N=736*至少服药Irb/HCTZ一次，至少有一次有效的测量血压称为ITT人群（意向治疗人群）

Irb/HCTZ单片复方制剂对于老年人

降压效果又如何呢？据CDC最新统计报告，2010年中国65-74岁人群高血压患病率高达68.6%，75岁以上则达到72.8%中华预防医学杂志2012;46(5):409-413;老年高血压患者，服用Irb/HCTZ血压显著降低<65years≥65yearsHCTZ12.5mg治疗2周后Irb150/HCTZ12.5mg治疗8周后Irb300/HCTZ25mg治疗8周后Week2Week10Week18HCTZ12.5mg治疗2周后Irb150/HCTZ12.5mg治疗8周后Irb300/HCTZ25mg治疗8周后Week2Week10Week18<65years≥65years血压较基线下降（mmHg）血压较基线下降（mmHg）≥65岁vs.<65岁服用厄贝沙坦/HCTZSBP下降程度相当≥65岁vs.<65岁服用厄贝沙坦/HCTZDBP下降程度相当AmJGeriatrCardiol2008;17:27-36Irb

300/HCTZ25mg治疗老年高血压，

DBP达标率高达96%≥65岁vs.<65岁服用厄贝沙坦/HCTZSBP达标率相当≥65岁vs.<65岁服用厄贝沙坦/HCTZDBP达标率显著更高Irb150/HCTZ12.5mg治疗8周后Irb300/HCTZ25mg治疗8周后Week10Week18Irb150/HCTZ12.5mg治疗8周后Irb300/HCTZ25mg治疗8周后Week10Week18P>0.05P>0.05P<0.05P<0.001达标率<65岁≥65岁AmJGeriatrCardiol2008;17:27-36ISH是50岁以上人群难控制高血压最常见的类型60岁以上人群ISH占到高血压总人群的66%，75岁以上占到75%据研究统计——ISH：单纯收缩期高血压ＪNatlMedAssoc.2009;101:300-307老年ISH患者，服用Irb/HCTZ，血压显著下降JNatlMedAssoc2009;101:300-307血压较基线平均下降值（mmHg）<65岁≧65岁*********P<0.001vs.基线**ISH患者：Irb/HCTZ治疗后（第18周）vs.基线血压

N=471所有ISH**

P<0.0001vs.基线在高血压患者中，有一部分患者称为复杂性高血压患者，特指合并CVD或靶器官损害或有CVD高危因素，比如合并糖尿病或代谢综合征（MS）的患者。据统计，糖尿病患者75%的CVD事件和肾脏终点事件的发生与其高血压密不可分的。Irb/HCTZ对于此类复杂高血压（合并糖尿病和MS）患者的降压疗效又如何呢?JClinHypertens2006;8:470-480单药治疗4周以上血压未达标的2型糖尿病患者

服用Irb/HCTZ，血压水平显著降低2型糖尿病人群*血压下降情况N=227*******Week2Week10Week18*

P<0.001vs.基线血压下降值vs.基线（mmHg）HCTZ12.5mg治疗2周后Irb150/HCTZ12.5mg治疗8周后Irb300/HCTZ25mg治疗8周后JClinHypertens2006;8:470-480**

P=0.015vs.基线并且，对于2型糖尿病合并高血压不同体重人群，Irb/HCTZ均显著降压2型糖尿病人群*血压下降情况N=227*****

P<0.001vs.基线血压下降值vs.基线（mmHg）正常体重N=14超重N=65肥胖N=148注：正常体重组因为病例数过少，而未能达到统计学要求ClinicalTherapeutics2008;30(12):2354-2365单药治疗4周以上血压未达标的2型糖尿病患者

服用Irb/HCTZ，达标率显著提高SBP和DBPHCTZ12.5mg治疗2周后Irb150/HCTZ12.5mg治疗8周后Irb300/HCTZ25mg治疗8周后Week2Week10Week18血压达标率2型糖尿病人群血压达标率情况1N=227在该研究中，糖尿病患者的血压达标值为<130/80mmHg，如果按照最新的JNC8指南中的达标血压值<140/90mmHg2，达标率会更高1.JClinHypertens2006;8:470-4802.JAMAdoi:10.1001/jama2013.284427PublishedonlineDecember18.2013单药治疗4周以上血压未达标的MS患者

服用Irb/HCTZ血压水平也显著降低MS人群血压下降情况******Week2Week10Week18*

P<0.001vs.基线血压下降值vs.基线（mmHg）HCTZ12.5mg治疗2周后Irb150/HCTZ12.5mg治疗8周后Irb300/HCTZ25mg治疗8周后JClinHypertens2006;8:470-480单药治疗4周以上血压未达标的MS患者服用Irb/HCTZ，女性达标率显著高于男性血压达标率MS人群的血压达标率1（第18周）1.JClinHypertens2006;8:470-480.2.JAMAdoi:10.1001/jama2013.284427PublishedonlineDecember18.2013P=0.02P=0.003P=0.001在该研究中，包括MS中一部分的糖尿病患者的血压达标值为<130/80mmHg，如果按照最新的JNC8指南中的达标血压值<140/90mmHg2，达标率会更高后注：血压达标值指南的变迁高血压患者JNC71JNC82中低危<140/90mmHg<140/90mmHg合并糖尿病<130/80mmHg<140/90mmHg合并CKD<130/80mmHg<140/90mmHg老年无特别说明<150/90mmHgJNC7指南为INCLUSIVE研究设立血压达标值的参照1.JAMA2008;26:1642.JAMAdoi:10.1001/jama2013.284427PublishedonlineDecember18.2由上可以看出，Irb/HCTZ对于各类人群均显著降压；那是否存在Irb/HCTZ降压的优势人群呢？INCLUSIVE研究为此专门做了次级分析，以确定Irb/HCTZ治疗的优势人群JClinHypertens(Greenwich)2008;10:27-33次级分析：Irb/HCTZ降压的优势人群女性是Irb/HCTZ降压的优势人群，比男性SBP平均多下降3.0±0.9mmHg（P=0.002)糖尿病患者比非糖尿病患者SBP多下降5.0±1.2mmHg（P<0.0001）使用他汀类药物比未服用者，SBP多下降2.1±1.0mmHg（P=0.03)女性糖尿病患者服用他汀类药物JClinHypertens(Greenwich)2008;10:27-33此外，患者基线水平越高，用药时间越长，

Irb/HCTZ降压效果越显著基线SBP每增加1mmHg,SBP下降幅度增加

0.9±0.1mmHg（P<0.0001）治疗时间每增加10天，血压下降增加0.6±0.1mmHg（P<0.0001）基线血压越高，用药时间越长，

降压效果越显著JClinHypertens(Greenwich)2008;10:27-33Irb/HCTZ对各类高血压人群均有良好的降压作用，Irb/HCTZ为什么有如此强效降压作用的呢？Irb/HCTZ双重排钠扩血管，强效降压中华高血压杂志2012;20(4):325-330然而——

无论ARB或是HCTZ，在单药使用时，最大剂量的降压作用都受到限制。如何最大限度的发挥ARB和HCTZ的降压作用？厄贝沙坦增强了HCTZ的降压作用单纯HCTZ高剂量的降压作用可能被升高的血管紧张素Ⅱ的水平所限制，ARB厄贝沙坦因为阻断血管紧张素Ⅱ，因而增强了利尿剂的降压作用。JClinHypertens.2005;7:578-586单纯ARB剂量增加，也并不能显著增强降压效果2013年30项研究最新荟萃分析：不同剂量ARB的降压效果平均动脉压下降（mmHg）****P<0.05vs.25%最大剂量25%最大剂量50%最大剂量最大剂量ARB的50%最大剂量较25%最大剂量SBP显著下降，但DBP无显著变化ARB最大剂量较50%最大剂量SBP、DBP均无显著下降；虽然，ARB最大剂量较25%最大剂量血压有显著下降，但剂量的四倍增换来的仅是SBP1.6/DBP2.7mmHg这样微小的血压下降EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht333服用Irb/HCTZ低剂量未能达标患者，

剂量加倍后血压进一步得到控制JClinHypertens.2005;7:578-586在Irb150/HCTZ12.5mg治疗8周的基础上，剂量加倍治疗8周的血压下降率和达标率的变化剂量加倍后，SBP多下降6.4mmHg，DBP多下降3.2mmHg剂量加倍后，SBP达标率增加21%，DBP达标率增加13%，SBP和DBP同时达标率增加21%注：Irb150/HCTZ12.5mg治疗8周后，血压120-179/70-109mmHg才接受Irb300/HCTZ25mg治疗。血压下降幅度与达标率均是统计ITT人群的（至少服药Irb/HCTZ1次，至少有1次有效的测量血压的人群）。

Irb/HCTZ联合，改善了单药剂量增加，降压疗效却增加不显著的缺点；随着药物剂量的增加，该组联合用药的降压疗效也在不断提高，我们不禁要想——

Irb/HCTZ联合用药降压疗效增加的同时，是否会增加不良反应的发生率呢？Irb/HCTZ无论高低剂量，均具有良好的耐受性安慰剂HCTZ12.5mgIrb150/HCTZ12.5mgIrb300/HCTZ25mg总计患者数量10058447826931005总不良反应240(24%)144(17%)212(27%)178(26%)551(55%)不良反应头痛54(5%)6(<1%)12(2%)11(2%)76(8%)眩晕10(1%)9

(1%)16(2%)18(3%)50(5%)上呼吸道感染20(2%)3(<1%)14(2%)7(1%)43(4%)鼻咽炎18(2%)8(<1%)6(<1%)10(1%)39(4%)鼻窦炎17(2%)6(<1%)9(1%)7(1%)37(4%)流感5(<1%)4(<1%)9(1%)3(<1%)22(2%)关节痛3(<1%)4(<1%)3(<1%)9(1%)20(2%)疲劳2(<1%)5(<1%)3(<1%)8(1%)18(2%)低血压001(<1%)8(1%)10(1%)补充高血钾*01(<1%)1(<1%)1(<1%)3(<1%)低血钾*002(<1%)2(<1%)4(<1%)*：发生高血钾或低血钾的患者均未退出研究1.JClinHypertens.2005;7:578-5862.JournalofTheNationalMedicalAssociation2006;98(4):618-626Irb/HCTZ联合用药组的不良反应发生率高于HCTZ组，可能与HCTZ组用药时间较短有关2Irb/HCTZ高剂量阶段的不良反应发生率并未增加，与安慰剂阶段相当2Irb/HCTZ的血钾升高率不足1%，对血钾影响极小12型糖尿病患者和MS患者服用Irb/HCTZ耐受性良好安慰剂HCTZ12.5mgIrb150/HCTZ12.5mgIrb300/HCTZ25mg2型糖尿病患者患者数量295254243215总不良反应24%18%28%27%眩晕1%2%2%3%鼻咽炎2%2%1%2%上呼吸道感染3%02%0流感1%03%0支气管炎01%02%MS患者患者数量388386366329总不良反应27%18%29%26%眩晕1%1%3%2%Irb/HCTZ联合用药组的不良反应发生率高于HCTZ组，可能与HCTZ组用药时间较短有关2Irb/HCTZ高剂量阶段的不良反应发生率并未增加，与低剂量阶段和安慰剂阶段相当2整个研究过程，只有Irb/HCTZ300/25mg中1例患者发生高血钾；Irb/HCTZ150/12.5mg中1例患者发生低血压11.TheJournalofClinicalHypertension2006;8(7):470-4802.JournalofTheNationalMedicalAssociation2006;98(4):618-626MS:代谢综合征不仅2型糖尿病和MS患者服用Irb/HCTZ有着良好的耐受性，各类人群均有着良好的耐受性——各年龄患者服用Irb/HCTZ，耐受性均良好1不同体重的患者服用Irb/HCTZ，耐受性均良好2女性患者服用Irb/HCTZ，耐受性也良好3ISH患者服用Irb/HCTZ，耐受性也良好41.AmJGeriatrCardiol2008;17:27-36;2.ClinTher.2008;30:2354-2365;3.JournalofWomen’sHealth2008;17:931-938;4.JNatlMedAssoc2009;101:300-307INCLUSIVE研究中，Irb/HCTZ联合用药，强效降压且具有良好的耐受性，在临床实践中，是否对改善血压控制率有很大的帮助呢？ESH/ESC高血压指南2013中指出——在临床实践中，血压控制率低主要源于：1）医生的思维惯性（诸如患者血压控制不佳时缺少有效的干预等）2）患者的依从性差3）慢性病的医疗管理系统存在缺陷而患者的依从性差是血压控制率低更为重要的原因！JournalofHypertension2013;31:1281-1357INCLUSIVE研究证实：单片Irb/HCTZ

复方制剂从多方面提高了患者依从性固定剂量的复方制剂，一天一次服药，减少了患者服药的片数，更加简便，增强了患者，尤其老年患者的服药依从性1固定剂量的复方制剂，使患者通过1-2次的用药调整，血压就可达标，也增强了患者的服药依从性1,2固定剂量的复方制剂，并未增加不良反应，患者的耐受性更好，也增强了患者服药的依从性3固定剂量的复方制剂减少了患者因为调整血压的门诊次数，降低了治疗不良反应和实验室检查，节约了治疗费用21.AmJGeriatrCardiol2008;17:27-362.JournalofTheNationalMedicalAssociation2006;98(4):618-6263.JNatlMedAssoc2009;101:300-307因此——

使用单片复方制剂Irb/HCTZ可显著改善患者服药依从性，提高血压控制率！单片复方制剂同样获得了指南的推荐：ESH/ESC2013高血压指南单片复方制剂减少了患者服药的数量，提高了患者的依从性，从而提高了血压控制率。JournalofHypertension2013;31:1281-1357目录INCLUSIVE研究其他有趣的发现Irb/HCTZ单片复方制剂的服药依从性Irb/HCTZ单