瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤的概念以及抗凝策略的差别

瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤的概念以及抗凝策略的差别瓣膜性房颤无论是定义，抗凝措施上目前都强调的不够，RCT证据也较少，本文较为全面的阐述了二者概念上区别和治疗上的不同，言之有据，值得一看。目前欧美房颤指南均强调，其针对的是非瓣膜性房颤(non-valvularatrialfibrillation)的管理；众多的临床试验也将瓣膜性房颤(valvularatrialfibrillation)排除在外。那么，究竟什么是瓣膜性房颤？所有合并心脏瓣膜疾病的房颤都是瓣膜性房颤吗？下面我们先来做一道选择题。您认为，瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤的区别是什么？是否合并风湿性瓣膜疾病是否合并二尖瓣狭窄或关闭不全是否合并某部位(二尖瓣、主动脉瓣等)或某类型(瓣膜狭窄、反流等)的瓣膜损害是否合并外科手术或经皮瓣膜置换/修复术如果您觉得上述问题很简单，那么试试回答接下来的几个问题。非瓣膜性房颤与非风湿性房颤是否同义？非二尖瓣性心脏瓣膜疾病伴发的房颤是否属于瓣膜性房颤？生物主动脉瓣膜置换术后伴发的房颤是否属于瓣膜性房颤？不同程度的瓣膜狭窄或反流是否与诊断瓣膜性房颤相关?为何要区分瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤？相信不仅全科医生对上述问题一头雾水，心内科医生同样对此有很大疑惑。欧洲一项针对瓣膜性房颤的问卷调查显示，半数以上的医生认为，同时存在风湿病史及心脏瓣膜病临床症状是诊断瓣膜性房颤的前提条件；三分之一的医生认为，孤立的主动脉瓣膜疾病伴发的房颤就足以诊断为瓣膜性房颤，而合并二尖瓣反流的房颤必然属于瓣膜性房颤。长期以来，房颤的类型主要是按发作时程进行分类。当然，房颤也可以分为瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤，但至今尚未有这两种房颤类型的准确定义，其在不同的指南和研究中各不相同。指南是如何定义的？2012年ESC房颤指南指出，瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤目前尚无满意或统一的定义。指南将瓣膜性房颤定义为，风湿性心脏瓣膜疾病（二尖瓣狭窄为主）与心脏瓣膜置换术后的房颤类型。2014年AHA/ACC/HRS房颤指南对非瓣膜性房颤定义为，在不合并风湿性二尖瓣病变、机械或生物瓣膜置换术，以及二尖瓣成形术的情况下，而出现的房颤。不难看出，欧美指南在风湿性二尖瓣疾病及瓣膜置换术后的房颤定义上已达成共识，但对于非二尖瓣的风湿性瓣膜病与瓣膜成形术是否属于瓣膜性房颤的范畴，仍留有存疑。为何要区分瓣膜性与非瓣膜性房颤？之所以要区分瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤，是因为两种房颤类型的血栓栓塞风险差异巨大。不合并瓣膜疾病的房颤，卒中发生率在每年2%~10%，而合并瓣膜疾病的房颤，卒中发生率则高达17%~18%。而且，心脏瓣膜疾病常与房颤伴发，据调查，63.5%的房颤患者伴有瓣膜异常，包括轻度瓣膜异常。这也决定了针对不同类型的房颤也应采取不同的抗凝策略。目前指南推荐，非瓣膜性房颤患者根据CHA2DS2-VASc评分指导抗凝治疗；瓣膜性房颤患者血栓栓塞风险较高，推荐服华法林抗凝。因此，在房颤的新型服抗凝药（NOAC）试验中，往往将伴有高血栓栓塞风险的瓣膜性房颤作为排除标准，例如房颤伴二尖瓣狭窄、房颤伴人工机械瓣膜置换术后。研究者认为，这类与瓣膜疾病相关的房颤与其他房颤的血栓形成机制有所不同。然而，各项试验的排除标准也不尽相同。例如，RE-LY试验中，主要排除标准为有心脏瓣膜疾病史（如瓣膜置换术、与血流动力学相关的瓣膜性疾病）oROCKET-AF试验中，主要排除标准为有明显血流动力学改变的二尖瓣狭窄及瓣膜置换术。ARISTOLE与ENGAGE试验中，主要排除标准均为中重度二尖瓣狭窄。合并不同瓣膜疾病的房颤，栓塞风险是否相同？正因为不同瓣膜疾病的血栓风险各异，因此，应对合并不同瓣膜疾病的房颤与血栓风险之间的关系及抗凝策略分别进行探讨。（1）二尖瓣狭窄高达80%的二尖瓣狭窄及全身性栓塞患者同时患有房颤，房颤患者的卒中风险是普通人群的6倍，而合并有二尖瓣狭窄的房颤患者，其卒中风险则提升至15倍。合并有二尖瓣狭窄的患者，栓塞事件复发率是所有房颤中风险最高的。有研究者认为，这可能与左心房内的低血流量有关。然而，对不合并房颤的二尖瓣狭窄患者是否同样有高栓塞风险，仍有争议，甚至有些栓塞事件发生在轻度二尖瓣狭窄形成之前，故指南中将此类患者的服抗凝药治疗列为低推荐级别。对于合并二尖瓣狭窄的房颤患者，尚无随机对照研究比较不同抗凝策略之间的疗效，因此，目前尚无证据支持不同抗凝策略对此类房颤患者有差别。目前指南推荐的抗凝治疗也是基于回顾性研究的结果。综上，合并有二尖瓣狭窄（尤其是风湿性二尖瓣狭窄）的房颤患者，血栓栓塞风险极高，需积极抗凝治疗。（2）二尖瓣反流关于二尖瓣反流与血栓栓塞风险之间的研究结果各异。二尖瓣反流时常与风湿性二尖瓣狭窄相伴，若同时伴发房颤，患者血栓栓塞风险将显著升高。但是，若在非风湿性房颤（包括非风湿性瓣膜疾病、腱索或乳头肌功能障碍及瓣环扩张）中发生二尖瓣反流，情况则有所不同。一些研究表明，二尖瓣反流在房颤中实为一种保护因素，相比无反流，有二尖瓣反流可降低血栓栓塞事件风险，在合并二尖瓣狭窄患者中也是如此。轻中度反流可增加血栓栓塞事件风险，而重度反流则降低血栓栓塞风险。针对非风湿性房颤，尤其是伴有左室扩大的患者，二尖瓣反流是卒中的保护因素。综上，虽然目前尚不能肯定二尖瓣反流是血栓栓塞的保护因素，但至少目前看来，它并不增加血栓栓塞的风险。（3）二尖瓣脱垂虽然曾有研究表明，二尖瓣脱垂与卒中之间可能存在相关性，但后续研究未能进一步证实该结论。毫无疑问的是，二尖瓣脱垂使心脏的血流动力学更加复杂，它可与房颤并发，发生在二尖瓣反流所致的左心房扩张、左心室增大之后。但目前而言，合并二尖瓣脱垂的房颤与卒中之间的关系，尚未有明确结论。（4）其他瓣膜疾病主动脉瓣疾病的血栓栓塞事件发生率要低于二尖瓣疾病。主动脉瓣狭窄作为临床常见的一种瓣膜疾病，常与房颤合并存在，但目前尚未有关于这类患者血栓栓塞风险升高的报道。主动脉瓣关闭不全亦是如此。慢性心衰患者发生房颤后，可增加二尖瓣及三尖瓣的反流量，但目前无证据显示，合并三尖瓣关闭不全的房颤患者，其血栓栓塞风险有所升高。LoireValley房颤注册研究共纳入8962例房颤患者，其中10%的房颤患者符合2012年ESC房颤指南中瓣膜性房颤的定义，其余90%为非瓣膜性房颤患者。在这些非瓣膜性房颤患者中，85%不合并瓣膜性疾病，其余15%则合并有指南定义之外的瓣膜性疾病（不包括风湿性二尖瓣狭窄或瓣膜置换）。在非瓣膜性房颤患者中，伴有瓣膜性疾病的患者年龄更大、CHA2DS2-VASc评分更高，并且血栓栓塞事件风险更高。研究发现，CHA2DS2-VASc评分在两组中均有较高的血栓栓塞预测价值，而伴有瓣膜性疾病并非是栓塞事件的独立危险因素，这类患者栓塞事件风险增加的罪魁祸首是CHA2DS2-VASc评分较高。因此，合并有瓣膜性疾病的非瓣膜性房颤患者，是否需要服抗凝药治疗，也应该以CHA2DS2-VASc评分为主要参考依据。在这类患者的亚组分析中，23%的患者心超提示为重度瓣膜性疾病，但迄今为止尚未有关于其对卒中影响的数据。更重要的是，瓣膜性疾病的严重程度与卒中及全身性栓塞之间并无独立相关性。综上所述，除二尖瓣狭窄外，并无临床研究数据支持，其他瓣膜疾病可增加房颤血栓栓塞事件的风险。（5）机械瓣膜置换术机械瓣膜置换术后的患者血栓栓塞风险显著升高，应常规应用华法林抗凝，若合并有房颤，其风险则进一步上升。机械瓣膜置换术后合并房颤，血栓栓塞形成的机制主要有两种，一种是发生在瓣膜上的血栓，主要由血小板和纤维蛋白网组成。另一种是由于瓣膜置换术后血流动力学紊乱所形成的左心房内血栓（主要在左心耳），主要是纤维蛋白网混合血液成分组成。未经抗凝治疗的机械瓣膜置换术后患者，血栓栓塞风险为每年4%,其中二尖瓣置换后风险约为主动脉瓣置换术的2倍。接受华法林治疗后，全身性栓塞（以脑血管栓塞为主）风险降至每年0.7%~1.0%，接受阿司匹林治疗后，风险为每年2.2%。在有关NOACs的房颤临床试验中，机械瓣膜置换术常作为排除标准出现。仅有一项研究表明，与华法林相比，达比加群可增加机械瓣膜置换术后患者血栓栓塞及出血的风险。达比加群的劣效性结果也导致未在该人群中进行其他NOACs（Xa因子抑制剂）的临床试验。因此，对于机械瓣膜置换术后的房颤患者，目前指南只推荐使用维生素K拮抗剂（VKA）进行抗凝治疗。（6）生物瓣膜置换术不同组织来源的生物瓣膜血栓栓塞风险不尽相同，传统观点认为，生物瓣膜的血栓栓塞风险低于机械瓣膜，但后续研究证明，猪组织来源的生物瓣膜血栓栓塞风险与机械瓣膜相近，而心包组织来源的瓣膜风险则较低。瓣膜血栓形成的风险，可随着瓣膜结构的退变及心输出量的降低而增加。生物瓣膜置换术后无需长期抗凝已经达成共识，但术后3个月内（缝合环修复期）的抗栓策略选择，仍留有争议，研究结果也各异。目前ACC/AHA指南推荐，无房颤及其他危险因素的生物瓣膜置换术后患者，应使用阿司匹林3个月；若合并有慢性房颤，则需长期使用华法林抗凝治疗，但并无很确切的证据。经导管主动脉瓣置入术（TAVI）是近几年来新兴的一种瓣膜置换方法。目前，ESC指南推荐，TAVI术后早期应用低剂量阿司匹林及噻吩吡啶类药物联合治疗，之后使用上述单一药物治疗。TAVI术后的房颤患者，指南推荐可以按照房颤的抗凝方法治疗，是否需要联用抗血小板治疗尚无证据。从临床经验来说，单独的服抗凝药治疗足以预防血栓事件的发生，联合抗栓治疗需充分权衡出血风险。至今尚无此类人群使用NOACs的相关数据报道。既往研究表明，生物瓣膜置换术后的房颤患者，血栓栓塞风险约为每年5~6%，与年龄匹配的普通房颤患者的风险并无显著差异。因此，生物瓣膜是否增加房颤患者的血栓栓塞风险，目前尚无定论。（7）瓣膜成形术二尖瓣瓣膜成形术后的血栓栓塞风险较低，但术后第1年内风险最高，故目前指南推荐术后3~6个月服抗凝治疗。然而，仅有有限的数据表明，瓣膜成形术后华法林抗凝治疗有效，因此，术后短期的华法林抗凝治疗也备受争议。关于此类患者是否应纳入瓣膜性房颤人群，是否需要特殊抗凝治疗或避免NOACs治疗，目前也缺乏定论。欧美指南对其的定义也出现明显分歧。4.是否有新概念提出？瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤已不单单是房颤的病因学分类，而是具有不同血栓栓塞风险的房颤类型的定义。根据上述不同瓣膜性疾病合并房颤的血栓栓塞风险特点，有学者提出"机械瓣和风湿性二尖瓣房颤"（mechanical