药化lesson 4-药物及制剂上的化学问题课件

药物及制剂上的化学问题

成盐法制备水溶性化合物通过增溶基团的共价结合制备水溶性化合物解决药物制剂的化学方法环糊精改变药物性质1.成盐法制备水溶性化合物1.1化合物的水溶性

临床使用的药物近一半是盐，药物的溶解度是研究药物吸收的重要参数。

1.1.1预测盐在水中的溶解性溶解度求算公式（GSE)：logS=0.5–0.01(Mp-25)–logKo/wS：溶质摩尔溶解度Mp：表示熔点。是唯一实验数据Ko/w：辛醇/水分配系数，可有ClogP计算出1.3酸碱成盐

临床最常用盐是钠盐

(钙，钾，镁盐）和盐酸（硫酸，磷酸，氢溴酸，马来酸，草酸）盐。

1.3.1决定选择

盐类型的因素

pKa

同离子效应体内富含氯和钠离子，提高了盐酸盐和钠盐的制备效率。但这同样也带来负面效应，其中之一就是抑制盐的溶解，尤其是对固有溶解度处于中低水平的钠盐和盐酸盐。例如：盐酸特非那定水溶液在pH值为5时的溶解度为2mg/ml,加入0.05mol/L的NaCl

后，由于同离子效应，溶解度降低到原来的1/10.

双氯芬酸钠在水中的溶解度为21.3mg/ml,而在生理盐水中。只有6.7mg/ml.通常脂肪族胺盐酸盐有很高的溶解度，而脂环族和芳杂环类含氮碱的盐酸盐溶解度较低。受同离子效应影响，甚至会出现在盐酸盐溶解度低于游离碱的情况。一旦有几种盐可供选择，实验证明溶解度高的盐

将被选中。

盐的溶解度通过改变盐的形式来改变碱性药物的性质取决于：1.药物离子间的相互作用；2.固体盐本身与其晶格内的反离子间真的作用；3.各种离子与水的作用接上表1.4制备固体盐1.4.1制备原理及技巧例如1.5选择最佳盐的标准大小增溶基团酸性可离子化基团（如羧酸）：不该变药理性质。溶血作用，矿物质超量碱性可离子化基团（取代胺）：成盐好。有可能改变药理作用。非离子化基团（多羟基化侧链）：适于注射剂的制备。成本增加，

药物结晶性降低。2.2.2通过OH-和NH-基团的烷基化引入酸性侧链2.2.3通过OH-和NH-基团的酰基化引入酸性侧链2.3碱性增溶基团2.3.1直接引入碱性官能团通过交换反应或Mannich反应，叔胺可以被直接引入碳骨架上2.3.2醇羟基与增溶基团的结合醇羟基与二烃基甘氨酸或其类似物的酯化是醇类化合物最常用的增溶方法。2.3.3酸性NH与增溶基团的结合2.3.4碱性NH2基团与增溶基团的结合碱性NH2基团与常见的氨基酸结合形成肽，是含NH2基团化合物的适当增溶方法氨基酸类似物与原药相比虽然体外活性较低，但体内却具有同等或同等以上的效果。2.4非离子化增溶基团2.4.1乙醇酸基和丙三基侧链

这种侧链常见于经典药物中2.4.2聚氧乙烯衍生物

3.解决药物制剂的化学方法Youmayreadilyinferthatsuchsubstancesasagreeablytitillatethesense(ofsmell)arecomposedofsmoothroundatoms.Thosethatseembitterandharsharemovetightlycompactedofbookedparticlesandaccordinglyteartheirwayintooursenseandrendourbodiesbytheirinroads.

Lucreius,47BC新药研发的最终阶段，即制剂的开发阶段是制剂学家的任务，但化学家也不能忽视他们自身的作用。提高化合物的稳定性药物最常见的分解途径有：水解，氧化，光化降解，外消旋化，热分解，化学相互作用和微生物降解。通常制剂工艺可以克服部分。如无水溶剂的使用；惰性气体或抗氧剂的加入等。然而要获得满意的药物制剂，有时需要采用化学衍生法。PGE2化学不稳定，易脱水生成PGA2.液体，难操作。缩酮衍生物：良好的固态稳定性，前药，可口服。

酚酯衍生物良好晶体，稳定室温可储存2年例1.改善肽及蛋白质制剂的稳定性常用方法有肽键的电子等排体，N-甲基化，使用非天然D-氨基酸等简单衍生物法N-乙酰化后，可以很好地保护脯氨酰肽键内切酶的水解代谢稳定性提高6倍。咪唑啉的形成，提高了对氨基肽酶的抵抗力液晶晶型的处理多晶现象阐明了一种固体化合物可以多种晶型存在，而不同的晶型具有不同的物理化学性质。所以生产中，必须选择最适固体形态。某些结晶状态是亚稳态（metastablestate)可以转变为具有不同物理化学性质的更稳定的状态。这种转变分为2类。1.可逆性双向转变；2.不可逆单向转变。这种转变比较常见。一种化合物的不同晶型可用熔点，溶解度，扫描量热法，热解重量法，红外光谱，X-射线粉末衍射和扫描电镜加以区别。新生霉素的酸性非晶型固体，可以转化为溶解度很小的结晶状态，

因而其混悬液投药困难。纯药物的喷雾干燥通常可得溶解度提高的非晶型产品，加入辅助成分制成均质分散的固体药物。氯喹二磷酸酯的水合结晶物，在高温条件下储存可形成无水氯喹二磷酸酯。

原料药研磨也易引起脱水。无水的氯喹二磷酸酯在相对湿度较高的条件下，可转变为其水合形式。提高熔点固体药物稳定，易生产。是目前广泛的给药途径。形成盐或复合物：抗组胺药，精神抑制药，局麻药等许多碱性药物多是油状液体形成共价衍生物：用共价键将液体活性成分与无毒性分子结合起来，形成易于结晶的物质引入对称中心：对称化合物比非对称化合物有较高熔点。对于药物制剂，可以利用制备孪药的方法得到对称性。水合氯醛是以低熔点的固体，与安替比林可形成无臭味的2:1晶体复合物。降低不良器官感觉性质气味碘仿由于其气味，在临床中几乎不被使用碘仿碘代碱式培酸铋喹碘仿斯特罗散氯化硫胺具有轻微的令人不愉快的气味，混入小儿复合维生素常引起呕吐。单磷酸酯，无任何气味，且稳定性提高。氯化硫胺水合氯醛与安替比林的2:1复合物无味，无刺激性味道对药物制剂来说，主要是掩盖某些小儿口服制剂的苦味。如含有抗生素的混悬液和糖浆剂a.形成难溶性盐或酯，或引入亲水性基团，将药物的溶解度降到味觉受体的活化阈值以下。苦味药物难溶性盐或酯b.通过非营养甜味剂，改变药物分子的形状或电势甜味剂：Suosan甜味拮抗剂能抑制对各种甜味剂的反应，对酸味和咸味无效果。能拮抗咖啡因，奎宁和柑皮苷等的苦味反应超级甜味剂140002800010000蔗糖1味觉-结构关系的定性和经验规则

4.环糊精改变药物性质4.1环糊精（Cyclodextrin,CyDs)结构环状寡糖结构，具有不同内径的空腔通过与客体分子形成包合物，改善客体药物分子的理化性质和生物学特性。4.2适合于药物制剂的环糊精衍生物亲水性环糊精:可代替表面活性剂对水溶性小的药物增溶疏水性环糊精:用作水溶性药物和肽类药物的缓释制剂的载体离子化环糊精:可根据溶液的pH的不同而改善药物的释放速率，及药物与细胞膜的结合.这种结合可改变生物屏障的功能4.3改善药物性质4.3.1增溶作用和溶液中的稳定作用环糊精的增溶效果与形成包合物的能力有关，同时与环糊精主体分子在水中固有溶解度有关。DM-β-CyD对水难溶性药物增溶作用最大。可能由于其空腔延长所致。HP-β-CyD被推荐作为非肠道给药载体是由于其具有低毒，高耐受性和良好增溶能力。亲水性环糊精能通过快速，可逆的形成包合物，增加生物膜上的某些特定脂质的溶解性，从而提高膜的通透性。实例前列腺素类化学不稳定性和低水溶性，限制了其剂型设计。天然环糊精被成功应用在PGEs,形成稳定的，可溶性包合物首次以PGE2-β-CyD片剂和PGE1-α-CyD注射剂形式在日本上市。地高辛在酸性溶液中易水解代谢。β-CyD几乎可完全抑制这种水解。

地高辛-β-CyD包合物片剂的舌下给药，药物血药浓度比地高辛单独给药显著提高。4.3.2固体药物性质的调节改变硝苯地平的晶态4.6减少副作用减轻局部刺激全身解毒在渗析液中加入β-环糊精，可通过腹膜渗析促进苯巴比妥的清除。HP-β-CyD可以减少家族性维生素A过多病人肝中的视黄酯；降低大鼠，兔血中胆固醇的含量。